专利名称：含环状取代基的(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含环状取代基的(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物及其制备方法和药物用途。
在EP-A2 181，568中描述了间取代的3-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸和2-[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]丙酸及其酯。已知取代的(喹啉-2-基-甲氧基)苯基衍生物具有抗炎和抗变应作用(参见EP-A3 110，405)。
本发明提供了新的通式(Ⅰ)含环状取代基的(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物及其盐，式(Ⅰ)为
式中A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，代表含多至10个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基可任意被羟基或卤素取代，代表含多至10个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基，或代表含6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意被卤素、硝基、氰基或含多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，R1和R2共同形成4至8元饱和或不饱和碳环，该碳环可任意被多至3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自含多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、卤素、羟基和含6至10个碳原子的芳基，或R1和R2及与它们相连的碳原子共同代表下式的基团
式中m和n可相同或不同，并代表数字0，1，2，3或4，R4和R5一起形成含6至10个碳原子的芳基或含多至3个杂原子的5元至7元饱和或不饱和杂环基，所述杂原子选自氮、硫或氧，所述芳基和杂环基可任意被多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、卤素、或含6至10个碳原子的芳基取代，和R3代表氢，含多至8个碳原子的直链或支链烷基或苯基。
本发明范围中，优选的是生理上可接受的盐。含环状取代基的(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物的生理上可接受的盐可以是本发明化合物与矿酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐是与下述酸形成的盐例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。
此外，本发明范围的盐还包括单价金属盐(如碱金属盐)和铵盐。优选的是钠、钾和铵盐。
通式(Ⅰ)的优选化合物是下述化合物和其盐
式中A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，氟，氯，三氟甲氧基或羧基，代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被羟基、氟、氯或溴取代，代表含多至8个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基，或代表苯基，该苯基可任意被氟、氯、溴、硝基、氰基或含多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，R1和R2共同代表环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，所述基团可任意被多至2个相同或不同的基团取代，所述取代基选自含多至6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，或R1和R2及与它们相连的碳原子一起代表下式的基团
式中m和n可相同或不同，并代表数字0，1，2，或3，R4和R5共同代表苯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基或吡咯基，所述基团可任意被含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、氟、氯、溴或苯基取代，和R3代表氢，含多至8个碳原子的直链或支链烷基或苯基。
通式(Ⅰ)的特别优选的化合物是下述化合物及其盐式中A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，氟，氯，或含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，R1和R2共同代表环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基或环庚烯基，所述基团可任意被含多至4个碳原子的直链或支链烷基和/苯基取代，或R1和R2及与它们相连的碳原子一起代表下式的基团
式中m和n可相同或不同，并代表数字1或2，R4和R5一起代表苯基，噻吩基，吡啶基或吡咯基，所述基团可任意被含有多至4个碳原子的直链或支链烷基或苯基取代，和R3代表氢，含多至6个碳原子的直链或支链烷基。
通式(Ⅰ)的最优选化合物是下述化合物，即式中，苯基上的喹啉基甲氧基相对于含有环状取代基的乙酸基团处于4-位。
本发明还提供了制备通式(Ⅰ)化合物的方法，通式(Ⅰ)为
式中A，B，D，E，G，K，M，R1，R2，和R3的定义同前，
该方法的特征在于在惰性溶剂中，必要时可在碱存在下，将通式(Ⅱ)的酸性CH化合物与通式(Ⅲ)的二卤代化合物反应，当要制备酸时，可将得到的酯再水解，式(Ⅱ)为
式中A，B，D，E，G，K和M的定义同前，和R6的定义同上述的R3，但不代表氢，式(Ⅲ)为
式中R1′和R2′的定义同前述的R1和R2，但是开链的，和X代表卤素。
该方法可用下述反应式解释
对于本发明方法，适宜的溶剂是反应条件下不发生变化的常规有机溶剂，它们包括优选的是醚类(如乙醚，二噁烷，四氢呋喃或乙二醇二甲醚)，烃基(如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或石油馏分)，卤代烃(如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烯，三氯乙烯或氯苯)，乙酸乙酯，三乙胺，吡啶，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酸三酰胺，乙腈，丙酮或硝基甲烷。也可用上述溶剂的混合物。最好是二甲基甲酰胺。
适宜的碱是碱金属，碱金属氢化物，碱金属酰胺，碱金属醇盐或有机锂化合物;优选的是碱金属氢化物(如氢化钠或氢化钾)。
本发明方法通常在-10℃至+80℃，最好在室温下进行反应。
本发明方法一般在常压下实施，然而，也可在加压或减压(例如0.5-5巴)下实施。
通常每摩尔通式(Ⅱ)的酸性CH化合物采用2至3摩尔，最好是2摩尔碱。
通式(Ⅲ)的二卤代化合物是已知化合物，或可按已知方法制备[参见Beilstein 1，120;1(32)，740;5(3)，981]。
可提及的实例包括顺式-1，4-二氯-2-丁烯，1，2-双(氯甲基)-4，5-二甲基苯，3，4-双(氯甲基)-2，5-二甲基噻吩，1，4-二溴丁烷，1，5-二溴丁烷，1，5-二溴-3-甲基-3-苯基戊烷，1，5-二溴-3-甲基戊烷。
已证明最好在惰性气体中实施上述方法。
按常规方法进行羧酸酯的水解在惰性溶剂中用常用的碱处理酯。可用酸处理将生成的盐转化成游离羧酸。
水解反应的适宜的碱是惯用无机碱。它们包括优选的是碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物(例如，氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化钡)，碱金属碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾，碳酸氢钠)。最好采用氢氧化钠或氢氧化钾。
水解反应的适宜溶剂是水或常用于水解的有机溶剂。它们包括最好是醇类(如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇或丁醇)，醚类(如四氢呋喃或二噁烷)，二甲基甲酰胺或二甲亚砜。最好采用醇类(如甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇)。也可采用上述溶剂的混合物。
水解反应通常在0℃至+100℃，最好在+20℃至+80℃下实施。
水解一般在常压下进行，然而，也可在减压或加压(例如0.5-5巴)下进行。
在水解反应中，每摩尔酯一般采用1-3摩尔，优选为1-1.5摩尔碱。最好采用反应物的摩尔量。
反应中，第一步，先形成中间产物一本发明化合物的盐，该盐可分离出来。用常用的无机酸处理该盐，可得本发明的羧酸。无机酸包括优选的是矿酸(如盐酸，氢溴酸，硫酸或磷酸)。已证明在本发明羧酸的制备中，最好将水解的碱性反应混合物于第二步直接酸化，而不要将该盐分离出来。然后用常规方法分离本发明的羧酸(参见GB 2，202，223 Al;US 4，769，461 A和EP 181，568 A2)。
部分通式(Ⅱ)的酸性CH化合物是已知物，并可按下法制备例如，用常规方法除去保护基Y之后，在惰性溶剂中，必要时可在碱的存在下，用式(Ⅴ)的卤代甲基喹啉醚化通式(Ⅳ)化合物，式(Ⅳ)为
式中M和R6的定义同前，和Y代表典型的羟基保护基，如苄基或叔丁基，式(Ⅴ)如下
式中A，B，D，E，G和K的定义同前，和Z代表卤素。
通过常规方法从相应的醚分子中除去保护基，例如，在上述的惰性溶剂中，在催化剂的存在下，用氢气氢解苄基醚(参见Th.Greene“Protective Groups in Organic Synthesis”，J.Wiley and Sons，1981，New York)。
醚化反应可在惰性有机溶剂中，必要时在碱的存在下实施。
醚化反应的溶剂可以是在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂，它们包括优选的是醚类(如二噁烷，四氢呋喃或乙醚)，卤代烃类(如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯)，烃类(如苯，二甲苯，甲苯，己烷，环己烷或石油馏分)，硝基甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈，丙酮或六甲基磷酸三酰胺。也可用上述溶剂的混合物。
可用于醚化的碱是无机或有机碱。它们包括优选的是碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾)，碱土金属氢氧化物(如氢氧化钡)，碱金属碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾)，碱土金属碳酸盐(如碳酸钙)，有机胺类[三烷基(C1-6)胺](如三乙胺)或杂环化合物(如吡啶，甲基哌啶，哌啶或吗啉)。
也可采用碱金属(如钠)和其氢化物(如氢化钠)作为碱。
醚化反应通常在0℃至+150℃，最好在+10℃至+100℃下进行。
通常，醚化反应在常压下进行，然而，也可在减压或加压(如0.5-5巴)下进行。
每摩尔反应物一般采用0.5-5摩尔，最好是1-2摩尔卤化物。碱的用量按卤化物计，一般用0.5-5摩尔，最好用1-3摩尔。
通式(Ⅳ)和(Ⅴ)的化合物是已知化合物，可按常规方法制备可参见下述文献compare Beilstein 10，191;C.Ferri，Reaktionen der organischen Synthese [Reactions of Organic Synthesis]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1978;and Chem.Ber.120，649，1987.
使人惊奇的是本发明的通式(Ⅰ)化合物作为白三烯(Leucotriene)合成抑制剂具有很高的体外活性，口服后具有很强的体内作用。
本发明的含环状取代基的(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物可用作药物的活性成分。这些物质在花生四烯酸的代谢中，特别是在酯氧合酶中充当酶反应的抑制剂。
因此，它们特别适用于下述疾病的治疗和预防呼吸道疾病(如变应性/气喘，支气管炎，肺气肿，肺休克，肺动脉高血压)，炎症/急性风湿病和水肿，血栓形成和血栓栓塞，局部缺血(外周，心脏和脑循环失调)，心和脑梗塞，心律失调，胸绞痛和动脉硬化，皮肤移植，皮肤病(如牛皮癣)，皮炎(如湿疹)，皮肤真菌感染，由细菌和转移引起的皮肤感染和用于胃肠道细胞保护。
本发明的含环状取代基的(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物可用作人药和兽药。
按下法测定本发明化合物的药理作用数据
按P.Borgeat等人的方法[参见Proc.Nat.Acad.Sci.76，2148-2152(1979)]，用反相HPLC测定在给药和Ca离子载体后，具有多形核白细胞大鼠之白细胞(PMN)的白三烯B4(LTB4)的释放，以此作为对体外5-脂氧合酶抑制作用的测量。按J.M.Young等人的方法[参见J.of Investigative Dermatology 82，367-371，(1984)]，用小鼠耳炎模型来显示本发明化合物的体内活性。
按公知的方法，采用惰性无毒的制药上适宜的赋形剂或溶剂，可将本发明的新的活性化合物转变成常用制剂例如，片剂，胶囊，包衣片剂，丸剂，粒剂，气雾剂，糖浆，乳化液，混悬液和溶液。在每种剂型中，治疗活性化合物存在的浓度为约0.5-90%(重量)，最好是10-70%(重量)，也就是说存在的量应足以达到所述的剂量范围。
制剂按下法制备例如，用溶剂和/或赋形剂扩散活性化合物，必要时可采用乳化剂和/或分散剂;当用水作为稀释剂时，必要时也可用有机溶剂作为辅助溶剂。
可提及的辅剂实例包括水，无毒有机溶剂，如烃类(例如石油馏分)，植物油(如花生/芝麻油)，醇类(如乙醇或丙三醇)和二醇类(如丙二醇和聚乙二醇)，固体赋形剂，例如天然岩石粉(如高岭土、矾土、滑石粉或白垩)，合成岩石粉(如高分散硅酸和硅酸盐)，糖(如蔗糖，乳糖和葡萄糖)，乳化剂(如聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，烷基磺酸盐和芳基磺酸盐)，分散剂(例如木素，亚硫酸废液，甲基纤维素，淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(如硬脂酸镁，滑石粉，硬脂酸和十二烷基硫酸钠)。
按常规方式给药，优选的方式是口服或非肠道给药，更优选的是舌下或静脉给药。口服给药时，除了上述的赋形剂外，片剂当然还可含有添加剂(如柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸二钙)及各种其它物质(如淀粉，最好是土豆淀粉，明胶等)。润滑剂(如硬脂酸镁，十二烷基磺酸钠和滑石粉)也可复合用于制片。在用于口服的水混悬液和/或酏剂中，除了上述的辅剂外，还可加入各种矫味剂或着色剂于活性化合物中。
当非肠道给药时，可采用适宜的液体赋形剂将活性化合物制备成溶液使用。
静脉给药时，已证明优选的给药量为约0.01-10mg/kg体重，最好为约0.01-5mg/kg体重，以达到药效。口服给药的剂量通常是约0.1-200mg/kg体重，最好是1-100mg/kg体重。
然而，有时也可偏离上述的剂量范围，这要取决于体重，给药途径，个体对药物的反应，药物剂型，服药次数和间隔时间等因素。因而，有时给药量小于上述的最小剂量足够，而在另一些情况下必须超过上述剂量的最高限量。当相当大量给药时，最好在一天中分成数次给药。
起始化合物实施例Ⅰ4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸甲酯
将200g(1.2mol)4-羟基苯乙酸甲酯和166g(1.2mol)碳酸钾于2L二甲基甲酰胺中在25℃搅拌1小时。加入214g(1.2mol)2-氯甲基喹啉后，于50℃加热15小时，减压浓缩，残余物于水和乙酸乙酯中分配，用硫酸镁干燥有机相，浓缩，残留物于甲醇中重结晶得产物。
产率293g(79%理论值)m.p.71-73℃制备实施例(式Ⅰ)实施例11-[4-喹啉-2-基-甲氧基)苯基]环戊烷羧酸甲酯
将在惰性气体中将10g(32.5mmol)实施例Ⅰ制备的化合物和3.88ml(32.5mmol)1，4-二溴丁烷溶于100ml二甲基甲酰胺中，分数次加入1.95g(65mmol)氢化钠(80%浓度)，于室温下搅拌15小时，倒入200ml冰水中，抽滤出产物，粗产物于硅胶60上层析，用二氯甲烷/甲醇(100∶2)洗脱。
产率5.47g(46.6%理论值)m.p.136℃(甲醇)。
按类似于实施例1的方法制备了表1所列化合物
实施例91-[4-喹啉-2-基-甲氧基)苯基]环戊烷羧酸
将5g(13.8mmol)实施例1制备的化合物于50ml二噁烷和15ml 2N氢氧化钠溶液中加热回流15小时，冷却，用盐酸中和，用旋转蒸发器蒸发反应混合物，将产物于水中搅拌，并抽滤出产物，干燥，于甲醇中重结晶。
产率4.38g(91.5%理论值)m.p.195℃(甲醇)。
按类似于实施例9的方法制得了表2所列化合物
权利要求
1.通式(Ⅰ)的含环状取代基的(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物及其盐，式(Ⅰ)为
式中A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，代表含多至10个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基可任意被羟基或卤素取代，代表含多至10个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基，或代表含6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意被卤素、硝基、氰基或含多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，R1和R2共同形成4至8元饱和或不饱和碳环，该碳环可任意被多至3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自含多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、卤素、羟基和含6至10个碳原子的芳基，或R1和R2及与它们相连的碳原子共同代表下式的基团
式中m和n可相同或不同，并代表数字0，1，2，3或4，R4和R5一起形成含6至10个碳原子的芳基或含多至3个杂原子的5元至7元饱和或不饱和杂环基，所述杂原子选自氮、硫或氧，所述芳基和杂环基可任意被多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、卤素、或含6至10个碳原子的芳基取代，和R3代表氢，含多至8个碳原子的直链或支链烷基或苯基。
2.按权利要求1的式(Ⅰ)的含环状取代基(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物及其盐，其中A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，氟，氯，三氟甲氧基或羧基，代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被羟基、氟、氯或溴取代，代表含多至8个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基，或代表苯基，该苯基可任意被氟、氯、溴、硝基、氰基或含多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，R1和R2共同代表环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，所述基团可任意被多至2个相同或不同的基团取代，所述取代基选自含多至6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，或R1和R2及与它们相连的碳原子一起代表下式的基团
式中m和n可相同或不同，并代表数字0，1，2，或3，R4和R5共同代表苯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基或吡咯基，所述基团可任意被含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、氟、氯、溴或苯基取代，和R3代表氢，含多至8个碳原子的直链或支链烷基或苯基。
3.按权利要求1的式(Ⅰ)的含环状取代基(喹啉-2-基-甲氧基)苯基乙酸衍生物及其盐，其中A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，氟，氯，或含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，R1和R2共同代表环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基或环庚烯基，所述基团可任意含多至4个碳原子的直链或支链烷基和/苯基取代，或R1和R2及与它们相连的碳原子一起代表下式的基团
式中m和n可相同或不同，并代表数字1或2，R4和R5一起代表苯基，噻吩基，吡啶基或吡咯基，所述基团可任意被含有多至4个碳原子的直链或支链烷基或苯基取代，和R3代表氢，含多至6个碳原子的直链或支链烷基。
4.将权利要求1的含环状取代基的(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物用于治疗疾病。
5.制备通式(Ⅰ)的含环状取代基的(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物及其盐的方法，式(Ⅰ)如下
式中A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，代表含多至10个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基可任意被羟基或卤素取代，代表含多至10个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基，或代表含6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意被卤素、硝基、氰基或含多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，R1和R2共同形成4至8元饱和或不饱和碳环，该碳环可任意被多至3个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自含多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、卤素、羟基和含6至10个碳原子的芳基，或R1和R2及与它们相连的碳原子共同代表下式的基团
式中m和n可相同或不同，并代表数字0，1，2，3或4，R4和R5一起形成含6至10个碳原子的芳基或含多至3个杂原子的5元至7元饱和或不饱和杂环基，所述杂原子选自氮、硫或氧，所述芳基和杂环基可任意被含6至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、卤素、或含6至10个碳原子的芳基取代，和R3代表氢，含多至8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，该方法的特征在于在惰性溶剂中，必要时可在碱存在下，将通式(Ⅱ)的酸性CH化合物与通式(Ⅲ)的二卤代化合物反应，当要制备酸时，可将得到的酯再水解，式(Ⅱ)为
式中A，B，D，E，G，K和M的定义同前，和R6的定义同上述的R3，但不代表氢，式(Ⅲ)为
式中R1′和R2′的定义同前述的R1和R2，但是开链的，和X代表卤素。
6.含有权利要求1的环状取代基(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物的药物。
7.制备权利要求6的药物的方法，其特征在于将权利要求1的环状取代基(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物制备成适宜的给药形式，必要时可借助常规的赋形剂和辅剂。
8.权利要求1的环状取代基(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物用于制备药物。
9.权利要求1的环状取代基(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物用于制备脂氧合酶抑制剂。
10.权利要求1的环状取代基(喹啉-2-基甲氧基)苯乙酸衍生物用于治疗疾病。
全文摘要
将相应的酸性CH化合物与开链的二卤代化合物反应可制备含环状取代基的(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物。所述衍生物可用作药物的活性化合物。
文档编号A61P29/00GK1049658SQ9010730
公开日1991年3月6日 申请日期1990年8月24日 优先权日1989年8月24日
发明者克劳斯·莫尔斯, 西格弗里德·拉达茨, 罗曼尼斯·弗鲁特曼, 克里斯蒂安·科尔斯多弗, 赖纳·梅勒-佩丁豪斯, 皮亚·泰森-波普 申请人:拜尔公司