专利名称：一种治疗痹证型颈椎病的中药复方制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及中药制剂及制备方法，具体涉及一种治疗痹证型颈椎病的中药复方制剂及制备方法。
背景技术：
颈椎病归属于祖国医学的“痹证”范畴。颈椎病是因颈椎间盘退行性改变导致椎间盘突出，从而刺激或压迫颈部脊髓、神经根等组织而出现的一系列临床症状和体征的综合征。颈椎病长期折磨着患者，也给家庭、社会带来沉重的负担。据1997年临床流行病学调查，目前颈椎病的患病率已达到11.37％。一旦患有该病，往往缠绵难愈，症状呈多元化，影响颈部神经根、血管、脊髓，出现头晕、头痛、颈肩背酸痛、上肢麻木、放射痛、下肢疲软无力等症状，特别是脊髓型颈椎病患者，轻则四肢痿废，重则发生瘫痪，是影响人们享有健康的重要障碍之一。该病已成为与现代社会相伴随的一种常见病和多发病，在整个脊柱病的发病谱中，颈椎病已上升为主要位置。但目前治疗痹证型颈椎病尚无疗效显著的药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是根据《素问·痹论篇》日“风寒湿三气杂至，合而为痹也”以及《伤寒杂病论》第三十一条曰“太阳病，项背强几几，无汗恶风者，葛根汤主之”等中医药理论，提供一种质量稳定、疗效确切、安全、价廉的新型治疗痹证型颈椎病的中药复方制剂。
本发明提供了一种治疗痹证型颈椎病的中药复方制剂包括由重量百分比为25％～35％葛根、10％～20％麻黄、10％～20％桂枝、10％～20％芍药、10％～20％炙甘草的提取物与药用辅料组成。
本发明所要解决的另一技术问题是提供上述治疗痹证型颈椎病的中药复方制剂的制备方法。
本发明的中药复方制剂的制备方法包括下列步骤取配方量的葛根、麻黄、桂枝、芍药、炙甘草加水煎煮两次，合并滤液，静置，滤过，滤液用氢氧化钠调PH10～12，乙醚萃取，水层用水饱和正丁醇萃取，所得萃取液上大孔吸附树脂，乙醇洗脱，收集洗脱液，分别将洗脱液与乙醚萃取液在70℃条件下减压浓缩至相对密度1.24～1.26，真空干燥，粉碎成细粉，混合，按常规制剂方法制成各种丸剂、片剂、异型片剂、颗粒剂、汤剂、胶囊剂及外用涂膜、乳剂、巴布剂制剂。
本发明所要解决的又一个技术问题是提供本发明中药制剂在制备治疗痹证型颈椎病药物中的应用。(用法与用量丸剂、片剂(异型片剂)、颗粒剂、汤剂、胶囊剂均口服，一次相当于16.7g生药的各种剂型的量，丸剂12粒、片剂(异型片剂)3片、颗粒剂1袋、汤剂250ml、胶囊剂3粒，一日三次，1月为1个疗程)。
本发明治疗痹证型颈椎病的中药制剂是根据《伤寒杂病论》第三十一条“太阳病，项背强几几，无汗恶风者，葛根汤主之”的理论，结合1000余篇相关临床和实验研究文献资料，以及本项目研究组10多年治疗一万余例颈椎病患者临床实践和10多次实验研究基础上研制的。
本发明借鉴内经痹证理论，灵活运用仲景经验，结合多年临床实践，认为风寒湿型颈椎病为本虚标实之证。起病多因体虚感受风寒湿邪，客于经络，气血失和，筋脉不遂而为病。从气血辨证的角度来说，初病在气，久病在血。“病在气，调之卫”，“病在血，调之络”，临床上应用葛根汤加减治疗风寒湿痹证型颈椎病，获得了较好的疗效。
(配方特点葛根、麻黄、桂枝、芍药、炙甘草组成，具有祛风除湿散寒、温经通络、调和营卫之功效，仲景用治风寒表实兼太阳经脉失于濡养之“项背强几几”证及表邪不解证，主治风寒湿痹证型颈椎病。葛根汤是在桂枝汤的基础上减桂枝、芍药量，重用葛根、麻黄而成。方中葛根甘寒生津，起阴气，鼓舞阳明津液上升布达，缓解经脉之拘挛，引药直达颈项，是方中的主药；麻黄开腠发汗，但这里的麻黄是先煎，发汗之力减弱，而取其通阳散邪之功，助葛根通脉升津散邪为辅；桂枝汤调和营卫气血，寓祛邪于调理之中，使邪祛而正不伤；桂枝汤中甘草，兼可调理诸药。诸药合用，则可收通经散邪，升阳舒脉，调和营卫，疏通气血之功。甘草与芍药配伍为芍药甘草汤，酸甘化阴，解痉止痛，现代医学也证实其具有解除痉挛的作用。由此可见，葛根汤的方药组成与配伍，与风寒湿痹证型颈椎病营卫不和、复感外邪的病理机制相吻合。它既通过调和营卫、使气血畅通以扶了正，又于扶正之中开腠理以散邪、导气血以润筋，确为治疗颈椎病之良方，临床常将葛根汤用于颈椎病的治疗是有其理论基础的。
现代药理研究，葛根含有多种黄酮类成分，主要有大豆甙(Daidzin)、大豆甙元(Daidzein)、葛根素(Puerarin)等。Nakahata等研究了葛根汤对C6家兔神经胶质瘤细胞释放前列腺素E2的影响，认为葛根汤对神经胶质细胞的花生四烯酸代谢具有明显抑制作用。该方的一些单味生药对C6家兔神经胶质瘤细胞PGE2的释放也有抑制作用。如甘草可明显抑制PGE2的释放，葛根、桂枝和赤芍中度抑制PGE2的释放。Kurokawa等研究了葛根汤抑制IFN诱导的小鼠IL-1α升高与减轻流感病毒感染，认为葛根汤治疗后不影响IFN的活性，但抑制IFN诱导的IL-1α的生成，从而抑制了细胞浸润，使肺炎减轻。研究还发现，葛根汤的治疗虽然抑制了IL-1α的生成，但并不破坏机体的防御系统，而只是抑制了流感病毒感染情况下防御系统的过强反应。
颈椎间盘是一个渐进性退变的过程，本发明通过轻、中、重度风寒湿刺激，发现痹证型颈椎病的各种变化过程，进一步验证了“动力失衡为先，静力失衡为主”的颈椎病病机学说，说明风寒湿刺激可以导致颈部肌肉动力平衡失调，进而导致静力平衡失调，从而使痹证型颈椎病的发生与发展。实验证明动物退变椎间盘中炎症介质水平明显升高，产生自身免疫反应，胶原酶活性增强，细胞外基质降解。本发明通过增加椎间盘营养供应、抑制椎间盘内化学性炎症和局部免疫反应达到治疗颈椎病的目的。该学说为椎间盘的实验研究奠定了基础，也为非手术疗法治疗颈椎病提供了理论依据。
从自然致病因素的病因学角度，将中医痹证理论引入颈椎病的实验研究中，首次建立轻、中、重度风寒湿痹证型颈椎病动物模型，在痹证型颈椎病中寻找不同程度椎间盘退变的变化过程，从而进一步揭示了痹证型颈椎病的功能学实质，使得该型颈椎病的病理基础更加规范化、标准化。通过“方-证-效”的研究，进一步揭示“痹证”在颈椎病中相关证候的本质和葛根汤、桂枝汤的作用机理，丰富和发展中医“痹证”理论。
用本发明的治疗颈椎病的中药制剂进行有关药理、临床研究，结果如下1.葛根汤延缓椎间盘退变的研究建立风寒湿刺激型颈椎病动物模型。葛根汤治疗可以不同程度降低椎间盘Miyamoto退变分值，可以增加血管平均面积，与风寒湿组比较没有统计学差异(P＞0.05)；葛根汤降低MMP-1、MMP-3活性，与风寒湿刺激组比较没有显著性差异(P＞0.05)；葛根汤降低退变椎间盘中PGE2、6-K-PGF1α、TXB2含量，下调MMP-1mRNA表达，下调IL-1mRNA、iNOSmRNA表达，与风寒湿刺激组比较有显著性差异(P＜0.01)。葛根汤上调TIMP-1mRNA表达，上调TGFβmRNA表达，下调TNFαmRNA表达，与风寒湿组比较有非常显著性差异(P＜0.01)，葛根汤降低Fas表达，上调Bcl-2表达，与风寒湿刺激组比较没有显著性差异(P＞0.05)，达到延缓椎间盘退变的目的。
2.葛根汤活血化瘀作用的研究采用旋转法，肝素抗凝血5ml在旋转式全自动粘度计(LBY-N6型)测定。可以降低血浆粘度比率，红细胞压积纤维蛋白含量(P＜0.05)；明显降低血浆粘度比率、红细胞压积(P＜0.01)，明显降低纤维蛋白含量(P＜0.01)，说明葛根汤不仅有效纠正模型大鼠的血液流变学异常，而且有一定的降纤作用。
3.葛根汤抗炎消肿作用的研究能明显抑制致炎液所致小鼠耳廓肿胀，优于颈复康组和芬必得组(P＜0.01)；对甲醛所致大鼠足跖浮肿均有显著的抑制作用，致炎后0.5、2、4、6、8、24h均有明显的抗炎消肿作用(P＜0.01)。
4.葛根汤止痛作用的研究小鼠热板试验显示葛根汤在30分钟开始发挥止痛作用(P＜0.05)，60分钟达到峰值(P＜0.01)，120分钟仍有很好的止痛作用(P＜0.01)；大鼠甩尾试验显示葛根汤有止痛作用，在3h后止痛较明显(P＜0.01)。
5.初步临床研究近10年临床上用葛根汤为主方治疗一万余例痹证型颈椎病患者，收到较好疗效，降低了手术率。
采用随机双盲对照，1∶1分组原则治疗120例颈椎病患者。两组在治疗8周和12周后，分别统计颈肩部疼痛、上肢麻木、挤压试验、臂丛牵拉试验等各项疗效指标，进行统计学比较，葛根汤治疗组优于同期颈痛灵对照组。葛根汤治疗组治疗8周后总效率86.7％，治疗12周后总效率93.3％，都优于同期颈痛灵对照组。
表1 葛根汤组与颈痛灵组的临床症状体征比较葛根汤组(n＝60) 颈痛灵组(n＝60)P治愈 显效 有效 无效 治愈 显效 有效/％ 无效颈肩疼痛 142414 8 42016 20 ＜0.05治 上肢麻木 122020 8 41816 22 ＜0.05疗 颈突压痛 121410 2481210 30 ＜0.058 挤压试验 141010 2641410 32 ＜0.05周 臂丛牵拉试验 14146 2661212 30 ＜0.05腱反射 8 264 2210 16628 ＞0.05颈肩疼痛 182612 4 82418 10 ＞0.05治 上肢麻木 182612 4 12 2216 10 ＞0.05疗 颈突压痛 161810 1614 16822 ＞0.0512 挤压试验 161212 2016 1212 20 ＞0.05周 臂丛牵拉试验 16188 1814 1416 16 ＞0.05腱反射 8 1814 2012 1612 20 ＞0.05表1显示1.治疗8周后，葛根汤组与颈痛灵组相比，在颈肩部疼痛、上肢麻木、挤压试验、臂丛牵拉试验等方面亦有显著的差异(P＜0.05)。在腱反射改善方面无显著的差异(P＞0.05)。说明葛根汤组在治疗8周后的症状体征改善方面明显优于颈痛灵组。
2.治疗12周后，葛根汤组与颈痛灵组相比，在头晕、耳鸣改善方面，有非常显著的差异(P＜0.01)。其它症候总有效率，葛根汤组均高于颈痛灵组。
3.同组在治疗12周后，与治疗8周时相比较，葛根汤组在腱反射改善方面，有显著的差异(P＜0.05)。提示腱反射的恢复可能需要更长的时间。颈痛灵组中，部分症状体征亦有显著的改善(P＜0.05)。
4.颈痛灵组在治疗12周后，其症状体征才有明显的改善(P＜0.05＝，提示其疗程以12周或更长为宜。
表2治疗8周后两组疗效评价组别例数 临床治愈(％) 显效(％) 有效(％) 无效(％) 总有效率(％)葛根汤组 60 10(16.7)20(33.3) 22(36.7) 8(13.3) 86.7颈痛灵组 60 8(13.3) 16(26.7) 18(30.0) 18(30.0) 70.0葛根汤组与颈痛灵组比较P＜0.05表3 治疗12周后两组疗效评价组别例数 临床治愈(％) 显效(％) 有效(％) 无效(％) 总有效率(％)葛根汤组 6014(23.3) 22(36.7) 20(33.3) 4(6.7) 93.3颈痛灵组 608(13.3) 16(26.7) 24(40.0) 12(20.0) 80.0葛根汤组与颈痛灵组比较P＜0.05表2、3显示1.葛根汤组在治疗8周后，与颈痛灵组相比，其有效率已有非常明显差异(P＜0.01)。表明中药治疗以8周为一疗程是适宜的。
2.葛根汤组与颈痛灵组在继续治疗至12周后，其有效率相比，葛根汤组仍高于颈痛灵组。小结1.中药组和颈痛灵组均有改善各症状体征和有一定有效率。中药组疗效以8周为宜，颈痛灵组疗效以12周或更长为宜。
2.中药组在8周和12周后的疗效评定中均显著高于颈痛灵组(P＜0.05＝，说明中药组不仅疗效佳，而且疗程也相应短。
3.葛根汤组患者中，有2人出现胃部不适，嘱饭后服用后即消除，颈痛灵组患者中，有6人出现胃部不适，嘱饭后服用后仍有3人胃部症状不能消除，另有4人服药后出现头晕症状加重，可能由于含有扩血管的药物。
4.X线变化情况葛根汤组在治疗8周及12周后，仅生理弧度有改善者分别为4人和2人；颈痛灵组分别为2人和3人，其它X线征象治疗前后无明显变化。
随着现代社会生活节奏加快，低头工作方式人群增多，电脑、空调、冰箱、汽车的广泛使用，人们遭受风寒湿邪侵袭、屈颈的可能性都大幅度增加，造成颈椎病的患病率不断上升。本发明治疗颈椎病的中药复方制剂，通过发汗解表、生津液、濡经脉之功效，明显减轻或消除痹证型颈椎病患者颈手臂疼痛、放射痛、麻木、功能障碍等症状，特别适用于各型颈椎病、肩周炎、腰椎间盘突出症、坐骨神经痛等疾病的治疗，提高治愈率。本发明治疗颈椎病的中药复方制剂疗效显著、安全无毒、服用方便，对颈椎病的治疗具有很好的社会效益和经济效益。
具体实施例方式
实施例1药物制备取10Kg葛根、6Kg麻黄、8Kg桂枝、8Kg芍药、8Kg炙甘草加200L水煎煮两次，合并滤液，静置，滤过，滤液用氢氧化钠调PH11，乙醚萃取，水层用水饱和正丁醇萃取，所得萃取液上大孔吸附树脂，乙醇洗脱，收集洗脱液，分别将洗脱液与乙醚萃取液减压浓缩至相对密度1.24～1.26(70℃)，真空干燥，粉碎成细粉，加入辅料，混匀，制成水丸(规格0.15克/丸)。
实施例2药物制备取12Kg葛根、8Kg麻黄、6Kg桂枝、6Kg芍药、8Kg炙甘草加200L水煎煮两次，合并滤液，静置，滤过，滤液用氢氧化钠调PH11，乙醚萃取，水层用水饱和正丁醇萃取，所得萃取液上大孔吸附树脂，乙醇洗脱，收集洗脱液，分别将洗脱液与乙醚萃取液减压浓缩至相对密度1.24～1.26(70℃)，真空干燥，粉碎成细粉，加入辅料，混匀，压片，包衣，制成片剂(规格0.12克/片)。
实施例3药物制备取10Kg葛根、8Kg麻黄、6Kg桂枝、8Kg芍药、8Kg炙甘草加200L水煎煮两次，合并滤液，静置，滤过(规格250ml/瓶)。
实施例4药物制备取14Kg葛根、8Kg麻黄、6Kg桂枝、6Kg芍药、6Kg炙甘草加水煎煮两次，合并滤液，静置，滤过，滤液用氢氧化钠调PH12，乙醚萃取，水层用水饱和正丁醇萃取，所得萃取液上大孔吸附树脂，乙醇洗脱，收集洗脱液，分别将洗脱液与乙醚萃取液减压浓缩至相对密度1.24～1.26(70℃)，真空干燥，粉碎成细粉，加入辅料，混匀，制颗粒(规格5克/袋)。
实施例5药物制备取14Kg葛根、4kg麻黄、8Kg桂枝、6Kg芍药、8Kg炙甘草加200L水煎煮两次，合并滤液，静置，滤过，滤液用氢氧化钠调PH12，乙醚萃取，水层用水饱和正丁醇萃取，所得萃取液上大孔吸附树脂，乙醇洗脱，收集洗脱液，分别将洗脱液与乙醚萃取液减压浓缩至相对密度1.24～1.26(70℃)，真空干燥，粉碎成细粉，加入辅料，混匀，装胶囊(规格250mg/粒)。
实施例6
张××，女，50岁。颈项疼痛板滞，手臂麻木二年余。二年前始发颈项疼痛板滞不舒，并逐渐加重，现疼痛难忍，夜间尤甚，痛致难以入睡。并有手臂麻木，头晕畏寒，二便尚可，胃脘不适。检查颈活动受限(+)，颈椎压痛(+++)，Hoffman’s(±)，苔白腻质紫，脉弦细。服用葛根丸每次12粒，每天3次，共14日。复诊时，疼痛已缓，但手麻尚有，苔薄脉细。原法出入，继续服用葛根丸每次12粒，每天3次，共14日，再诊时，症状已缓。
实施例7王××，男，47岁。主诉颈肩疼痛5年，伴右半身麻木，右手无力，持物不稳，行走困难，受寒加重。检查颈后疼痛，颈椎压痛(+)，颈活动受限(±)，Hoffman’s(±)，右手握力3级，行走困难，便溏溲多，夜寐失宁。MRI摄片检查示C5/6椎间盘膨出，神经根受压明显。苔薄腻，脉沉细。辩证神经根型颈椎病。治则祛风除湿散寒、温经通络、调和营卫。服用葛根片3片，一日3次，共14日后，体松肢轻，右手麻木减少。复检右手肌力正常，Hoffman’s氏征(-)，颈椎压痛(+)。再服葛根片3片，一日3次，共14日后，诸症状均见缓解。
实施例8洪××，女，31岁。首诊日期1999年7月8日。主诉颈项强痛，牵掣右肩一年。现病史一年来，患者颈项强痛、牵掣右肩，时有发作。开始时，仅以“落枕”而治，而发作次数频度越来越高，每每于感受风寒后诱发。颈项及右肩肌肉板滞，发僵，转颈也困难。右肩有牵掣作麻感。检查颈椎两侧肌肉紧张，僵硬，C5～6、C6～7棘突间压痛(+)；Hoffman征(-)。X线示颈椎生理弧度变直。苔薄，脉细紧。辨证风寒痹阻，营卫失和。治则疏风通络，和营解肌。处方葛根汤加减。二诊99年8月6日。药后诸恙已瘥，颈压痛(-)，颈部肌肉已无板滞僵硬感。前方7剂巩固疗效。
实施例9宫××，男，45岁。颈项疼痛板滞，手臂麻木5年余。始发颈项疼痛板滞不舒，并逐渐加重，疼痛难忍，难以入睡，伴有手臂麻木，畏寒，胃脘不适。检查颈活动受限(+)颈椎压痛(+)，咽部充血(++)，Hoffman’s(+)，苔白腻，脉弦。服用葛根颗粒1袋，每日3次，共14日。复诊时，疼痛已缓，继续服用葛根颗粒1袋，每日3次，共14日。再诊时，症状已缓。
实施例10黄×，男，47岁。首诊日期1999年4月19日。主诉颈项疼痛，咽喉疼痛二周。无外伤史。现病史患者两周来，颈项牵掣疼痛，涉及左肘酸楚，转颈困难。自觉在过久低头操作电脑后引致。遇寒痛甚，得热则痛减轻。二便尚可，夜寐欠安，胃纳尚好。检查颈部肌肉紧张度略高，颈椎旁压痛(+)，并较广泛，C2～3横突压痛(+)，Hoffman’s征(-)。X线示颈椎生理弧度变直，C2～7颈椎骨质增生，C3～4、C4～5、C5～6、C6～7椎间隙均有不同程度狭窄。苔薄黄腻，质紫，脉细弦。服用葛根胶囊3粒，一日3次，共14日后，颈痛胸闷缓解，体松肢轻，二便正常。复检肌力正常，Hoffman’s氏征(-)，颈椎压痛(+)。再服葛根胶囊3粒，一日3次，共14日后，诸症状均见缓解。
权利要求
1.一种治疗痹证型颈椎病的中药复方制剂，其特征在于该中药复方制剂包括由重量百分比为25％～35％葛根、10％～20％麻黄、10％～20％桂枝、10％～20％芍药、10％～20％炙甘草的提取物与药用辅料组成。
2.一种如权利要求1所述的一种治疗痹证型颈椎病的中药复方制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤取配方量的葛根、麻黄、桂枝、芍药、炙甘草加水煎煮两次，合并滤液，静置，滤过，滤液用氢氧化钠调PH10～12，乙醚萃取，水层用水饱和正丁醇萃取，所得萃取液上大孔吸附树脂，乙醇洗脱，收集洗脱液，分别将洗脱液与乙醚萃取液在70℃条件下减压浓缩至相对密度1.24～1.26，真空干燥，粉碎成细粉，混合，按常规制剂方法制成各种丸剂、片剂、异型片剂、颗粒剂、汤剂、胶囊剂及外用涂膜、乳剂、巴布剂制剂。
3.一种包括由重量百分比为25％～35％葛根、10％～20％麻黄、10％～20％桂枝、10％～20％芍药、10％～20％炙甘草的提取物在制备治疗痹证型颈椎病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及中药制剂技术领域。本发明公开了一种治疗痹证颈椎病的中药复方制剂。本发明的制剂包括由重量百分比为25％～35％葛根、10％～20％麻黄、10％～20％桂枝、10％～20％芍药、10％～20％炙甘草的提取物与药用辅料组成的。本发明的制剂经临床证实对风寒湿痹证型颈椎病的治疗有较好的效果，并能用于风寒湿刺激导致的肩周炎、腰椎间盘突出症、坐骨神经痛等疾病。本发明提供了制备方法。
文档编号A61K9/20GK1544019SQ20031010896
公开日2004年11月10日 申请日期2003年11月28日 优先权日2003年11月28日
发明者施杞, 王拥军, 刘梅, 施 杞 申请人:上海中医药大学