调节胆固醇和甘油三脂的药物和方法

专利名称：调节胆固醇和甘油三脂的药物和方法
技术领域：
本发明涉及调节胆固醇和甘油三脂的药物和方法，与预防和治疗动脉粥样硬化及心肌梗死有关，以及与相关的疾病诸如外周血管病和缺血性中风有关，特别是与可引起高密度脂蛋白(HDL)水平升高的药物有关。属于生物化学和医药技术领域。
背景技术：
低HDL胆固醇(HDLC)、或低α-脂蛋白血症，是一种血液脂质异常，它与心血管疾病(CVD)发病率增高有关，尤其是与冠状动脉疾病(CAD)有关，并且亦与脑血管疾病，冠状动脉再狭窄及外周血管疾病有关。HDLC的水平受到环境因素和遗传因素两者的影响。
流行病学研究明显表明，血浆HDLC浓度与CAD的发病率成反比例。HDLC水平是心血管疾病一个明确的独立危险因子。高HDLC水平具有的保护性作用，可持续到80岁的年龄。低HDLC会使CAD危险性增加，即使血浆总胆固醇水平正常(<5.2mmol/l>亦然如此。HDLC水平每降低1mg/dL(0.026mmol/l)，冠状动脉疾病的危险性在男性会升高2％，女性升高3％；在极大部分的研究中这一相互关系具有统计上的显著性，即使在调整了其他的脂质和非脂质的危险因子后亦是如此。在患早发性CAD病人中，最常见的脂蛋白异常是HDLC水平降低。在早发性CAD的患者中，4％病人可有孤立型HDLC水平降低，同时未见任何其他的脂蛋白异常，而25％病人则有低HDLC水平并伴有高甘油三酯血。
这些发现促使对HDLC的水平予以重视并作为治疗的重点，从而推出一项国家胆固醇教育计划，提出建议若HDLC水平低于0.9mmol/l则无论男女都有很大的危险性。
为了提供升高HDLC水平的手段从而有助于防治动脉粥样硬化，心肌梗死和诸如外周血管疾病及缺血性中风等有关疾病，我们致力于尿素衍生物的研究，该研究构成了本发明的一个方面。
发明小结一般情况下，本发明是针对以式(1)为代表的化合物及其可药用酯、醚和/或其盐 式中R1是 或 若化合价许可，R1上可被下列基团/原子单取代、双取代、或三取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫；R2，R3和R4分别选自由氢，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基或氨羰基组成的基团组中的任一个；A是芳香基-O-，芳香基-S-或芳香基-N，若化合价许可，A上可被下列基团/原子单取代、双取代、或多取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫。
优选的情况下，本发明是针对以式(1)为代表的化合物及其可药用酯、醚和/或其盐式中R1是 若化合价许可，R1上可被下列基团/原子单取代、双取代、或三取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫；R2，R3和R4分别选自由氢，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基或氨羰基组成的基团组中的任一个；同时
A是芳香基-O-，芳香基-S-或芳香基-N，若化合价许可，A上可被下列基团/原子单取代、双取代、或多取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫。
另一优选的情况下，本发明是针对以式(1)为代表的化合物及其可药用酯、醚和/或其盐式中R1是 若化合价许可，R1上可被下列基团/原子单取代、双取代、或三取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫；R2，R3和R4分别为氢或烷基；同时A是芳香基-O-，芳香基-S-或芳香基-N，若化合价许可，A上可被下列基团/原子单取代、双取代、或多取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫。
另一优选的情况下，本发明是针对以式(1)为代表的化合物及其可药用酯、醚和/或其盐式中R1是 若化合价许可，R1上可被下列基团/原子单取代、双取代、或三取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫；R2，R3和R4分别为氢或烷基；同时A是芳香基-O-，若化合价许可，A上可被下列基团/原子单取代、双取代、或多取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫。
进一步优选的情况下，本发明是针对以式(1)为代表的化合物及其可药用酯、醚和/或其盐式中R1是 若化合价许可，R1上可被下列基团/原子单取代、双取代、或三取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫；R2，R3和R4分别为氢或烷基；同时A是 若化合价许可，A上可被下列基团/原子单取代、双取代、或多取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫。
另一方面，本发明是针对需作治疗的病人，给此类病人服用以式(1)为代表的化合物或其中的药用成分，以提高其HDL胆固醇水平的方法。这里的“治疗”一词包括医治与预防二种作用。
另一方面，这一发明是针对治疗低α-脂蛋白血症，动脉粥样硬化，心肌梗死，血管疾病和缺血性中风的疗法，给需作此种治疗的病人服用以式(1)为代表的化合物或其中的药用成分。这里的“治疗”一词包括医治与预防二种作用。
本发明的详细描述本发明涉及以式(1)为代表的、提高病人体内HDLC水平的化合物。进一步地，本发明涉及包括上述化合物的药用成分，其作为药剂的应用，特别在治疗心血管疾病方面的应用。
尤为突出的是，本发明的化合物适用于治疗低α-脂蛋白血症，动脉粥样硬化，心肌梗死，血管疾病和缺血性中风。
以式(1)为代表的化合物可与已知的降胆固醇药物配伍使用，或者当某种配伍处方不适用时，与已知的降胆固醇药物配伍使用。降胆固醇药物包括(但不限于)艾多伐他汀(atorvastatin)，西利伐他汀(cerivastatin)，氟伐他汀(fluvastatin)，洛伐他汀(lovastatin)，呱伐他汀(pravastatin)，罗苏伐他汀(rosuvastatin)，西伐他汀(simvastatin)，消胆胺，降胆宁，科雷西弗兰(colesevelam)，烟酸，氯贝丁酯(clofibrate)，降脂异丙酯(fenofibrate)和二甲苯氧庚酸(gemfibrozil)。
医学定义为了方便起见，用于说明书、实施例和所附权利要求中的一些术语汇集于下有必要指出，本发明不仅仅局限于这里所描述的特殊的方法学，药物配制，细胞系，动物品种或种类，概念和试剂；因为这些都是会发生变化的。亦有必要指出，这里所用的方法其目的只是为了描述特定的具体例子，并非限制本发明的应用范围，后者仅由所附权利要求所限制。
低α-脂蛋白血症这一术语是指脂蛋白紊乱，其特征是HDL颗粒的合成降低。HDL是“逆向胆固醇输送”途径的一部分，对胆固醇和其他脂类从身体周围向肝脏的运送十分重要。
动脉粥样硬化是心血管疾病最重要的原因。动脉粥样硬化是由于各种斑块(胆固醇，脂肪，钙，细胞碎片)堆积，从而使动脉内径变小。动脉内径狭窄易形成血块，其结果是血液和氧的流动被完全阻断，导致心脏，脑，腹部器官和上下肢供血不足。当通向脑部的动脉受阻时便发生中风，通向心脏的动脉受阻则引起心脏病发作。动脉粥样硬化是一种所谓的“无症状疾病”，因为一个人在一生中虽然沉积物在不断地堆积，但通常却没有任何细小症状引起人们的猜疑。
“心肌梗化“是指滋养心肌某些区域的冠状动脉血液供应全部或大部分受阻，引起细胞不可逆的损伤和坏死，也可能是因需氧量增加(例如发生在某种紧张状态之下)但冠状动脉的血流增加不足而造成心肌梗死。大部分的心脏病发作是由于血块阻塞了某一冠状动脉(即将血液和氧气输送给心肌的血管)所致。因动脉粥样硬化而造成狭窄的冠状动脉常会形成血块。在动脉壁上的粥样硬化斑块有时会脱落，这就促发形成血栓(即血块)。冠状动脉内的血块会阻断血液和氧气流向心肌，导致该部位的心脏细胞死亡。受损的心肌永久失去收缩的能力，于是其余的心肌需要负起代偿的义务。
这里所用的“心肌梗死”这一术语是包括Q波和非Q波二者的心肌梗死。
缺血性中风是由于通向脑部的动脉内脂肪堆积所致的斑块引起的。斑块使动脉内壁变粗糙，动脉开始变狭窄，于是氧和营养物质向脑部的供应变得不正常。在血栓性中风(缺血性中风中最常见的一种形式)病例中，是在已因斑块而变狭窄的动脉内产生血块(血栓)。这种血块连同动脉的狭窄阻断了血液流向脑部。如果这样的阻断发生于身体的某个部位(最可能发生于心脏动脉和颈动脉)，则这种中风便叫做为栓塞性中风。在栓塞性中风期间，血栓会流向通往脑部的动脉并停留在那儿从而阻断了血流。
血管疾病就是血管患病。心血管疾病是包括高血压、冠心病、中风和风湿性心脏病等几种血管疾病中最常见的一种。外周血管疾病是指心脏以外的任何血管犯病，较常见的是通向上下肢肌肉的血管变狭窄。
“有效治疗量”这一术语是指在给动物治病服药时足以产生治疗效果的数量。
有关治疗方法的“有效量”(例如升高HDLC药物的有效量)是指某种制剂中的有效成分作为治疗药剂剂量的一部分时能够获得相应效果(例如HDLC水平的升高)时的数量。
用有关方法治疗的“病人”或受试者可为人或动物。
化学定义本文中的术语“脂肪族基团”是指直链、支链和环脂烃基团，包括饱和和不饱和的脂肪族基，如烷基，链烯基和炔基。
术语“烷基“是指饱和脂肪族基团的根，包括直链烷基，支链烷基，环烷(脂环)基，烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。优选的情况下，烷基主链上的直链烷基或支链烷基有30个或不到30个碳原子(例如直链为C1-C30，支链为C3-C30)；进一步优选为，可有20个或不到20个的碳原子。同样，优选的环烷基在其环结构上有3-10个碳原子，进一步优选为，环烷基在其环结构上有5，6或7个碳原子。
此外，在全部说明书、实施例和所附权利要求中所用的术语“烷基”(或“低级烷基”)，亦是包括“未取代烷基”和“取代烷基”两者，后者指有取代基取代的烷基部分替代了碳氢化合物主链上一个或多个碳原子上的氢。例如，这样的取代基可以包括卤素，羟基，羰基(包括作为羰基的烷氧羰基，甲醛基或酰基)，硫代羰基(例如硫酯，硫代乙酸酯，硫代甲酸)，烷氧基，磷酰基，膦酸，亚膦酸盐，氨基，酰氨基，脒，亚胺，氰基，硝基，迭氮基，巯基，烷基硫，硫酸盐，磺酸盐，氨磺酰，亚磺酰氨基，磺酰基，杂环基，芳烷基，或芳族基或杂芳族基部分。专业人员会知道，如果合适的话，在烃链上取代的部分其自身也是可以被取代的。例如，取代的烷基上的取代基可以包括被取代形式的和未被取代形式的氨，迭氮基，亚氨基，酰氨基，磷酰基(包括膦酸，亚膦酸盐)，磺酰基(包括硫酸盐，亚磺酰氨基，氨磺酰和磺酸盐)和甲硅烷基，也包括醚，烷基硫，羰基(包括酮，醛，羧酸盐和酯)，-CF3，-CN等等。代表性的被取代的烷基将在下面描述。环烷基可以进一步被烷基，链烯基，烷氧基，烷基硫，氨烷基，羰基取代的烷基，-CF3和-CN等所取代。
本文中所用的术语“芳烷基”指的是被芳香基(例如芳族基或杂芳族基)所取代的烷基。
术语“链烯基”和“炔基”是指长度相同的不饱和脂族基的同系物，可以取代上述的烷基，但链烯基和炔基至少分别含一个双链或三键。
如果碳的数量不另作说明，则本文中所用的“低级烷基“是指如上所述的烷基的主链结构上具有1-10个碳原子，优选具有1-6个碳原子。同样，“低级链烯基”和“低级炔基”有着相似的链长度。本申请中优选的烷基是低级烷基，优选的情况下，此处所述的烷基取代基是指低级烷基。
此处所用的术语“芳香基”包括5-，6-和7-原子数单环芳族基，可以包含O-4个杂原子；例如苯，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，恶唑，噻唑，三唑，吡唑，吡啶，吡嗪，哒嗪，和嘧啶等等。在那些环状结构上有杂原子的芳香基也可以被看作为是“芳香杂环”或“杂芳族化合物”。芳族环的一个或多个位置可被上述取代基(例如卤素，迭氮基，烷基，芳烷基，链烯基，炔基，环烷基，羟基，烷氧基，氨，硝基，巯基，亚胺，酰氨基，膦酸，亚膦酸盐，羰基，羧基，甲硅烷基，醚，烷基硫，磺酰基，亚磺酰氨基，酮，醛，酯，杂环基，芳族或杂芳族部分，-CF3和-CN等)取代。术语“芳香基”也包括具有二个或二个以上环的多环系统，其中二个或二个以上个碳原子为邻接环(这种环是“稠环”)所共有；二个邻接环中至少有一个是芳族环，另一个环可以是环烷基，环链烯基，环炔基，芳香基和/或杂环基。
缩写Me，Et，Ph，Tf，Nf，Ts和Ms分别代表甲基，乙基，苯基，三氟甲磺酰基(trifluoromethanesulfonyl)，壬丁基氟磺酰基(nonafluorobutanesulfonyl)，P-甲苯磺酰基和甲磺酰基。有机化学领域内具有普通技能的工作者使用的更全面的缩写术语表可见于“有机化学杂志”每卷的第一期，这种缩写表通常是用名为“缩写标准一览表”的表格列出。上述缩写表中所列的缩写术语以及有机化学领域内具有普通技能的工作者所应用的全部缩写均已被收录为参考文献。
本文中所用的“杂原子”是指碳和氢以外的任何一种元素的原子。优选的杂原子是硼，氮，氧，磷，硫和硒。
术语“杂环”或“杂环基”是指有3-10个原子数的环状结构，优选有3-7个原子数的环，其环状结构包含1-4个杂原子。杂环也可以是多环。例如杂环基包括噻吩，噻蒽，呋喃，吡喃，异苯并呋喃，色烯，占吨(xanthene)，氧硫杂蒽(phenoxathiin)，吡咯，咪唑，吡唑，异噻唑，异恶唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，中氮茚，异吲哚，吲哚，吲唑，嘌呤，喹嗪，异喹啉，喹啉，2，3-二氮杂荼，1，5-二氮杂荼，喹喔啉，喹唑啉，肉啉，蝶啶，卡巴腙，咔啉，菲啶，丫啶，嘧啶，菲咯啉，吩嗪，吩吡嗪，吩噻丫，呋咱，吩恶嗪，吡咯烷，oxolane，thiolane，恶唑，哌啶，哌嗪，吗啉，内脂，内酰胺(例如azetidinones和pyrrolidinones)，磺内酰胺和磺酸内脂等。杂环在一个或多个位置可被上述的取代基(例如卤素，烷基，芳烷基，链烯基，炔基，环烷基，羟基，氨，硝基，巯基，亚胺，酰氨基，膦酸，亚膦酸盐，羰基，羧基，甲硅烷基，醚，烷基硫，磺酰基，酮，醛，酯，杂环基，芳族或杂芳族部分，-CF3和-CN等)取代。
术语“多环”或“多环基”指的是二个或二个以上的环(例如环烷基，环链烯基，环炔基，芳香基和/或杂环)，其中有二个或二个以上个碳原子为邻接环所共有(例如这些环是“稠环”)。通过非相邻原子连接的环叫做为“桥”环。多环中的每一个环能被上述的取代基(例如卤素，烷基，芳烷基，链烯基，炔基，环烷基，羟基，氨，硝基，巯基，亚氨，酰氨基，膦酸，亚膦酸盐，羰基，羧基，甲硅烷基，醚，烷基硫，磺酰基，酮，醛，酯，杂环基，芳族或杂芳族部分，-CF3和-CN等)取代。
本文中所用的术语“碳环”是指芳族环或非芳族环，其中环的每一个原子都是碳原子。
本文中所用的术语“硝基”是指-NO2；术语“卤素”是指-F，-Cl，-Br或-I；术语“巯基”是指-SH；术语“羟基”是指-OH；术语“磺酰基”是指-SO2-。
术语“胺”和“氨基”为业内熟知，包括未取代的和被取代的胺，例如，可用以下通式表示的部分 或 式中R100，R101和R102每一个都是独立代表氢，烷基，链烯基，-(CH2)m-R110或R100；连接在N原子上的R101与N原子组成一个杂环，其环上有4-8个原子；R110代表芳香基，环烷基，环链烯基，杂环或多环；m是零或一个1-8的整数。优选的情况下，R100或R101中只有一个可以是羰基，例如R100，R101和氮一起不形成酰亚胺。进一步优选的情况下，R100和R101(也可以是R102)每一个都独立代表氢，烷基，链烯基或-(CH2)m-R110。因此，本文中所用的术语“烷基胺”是表示上面所述的胺基，在其上面带有被取代的或未取代的烷基，也就是R100和R101中至少有一个是烷基。
术语“酰氨基(acylamino)”为业内熟知，指的是可用以下通式表示的部分 式中R100如上所述，R103代表氢，烷基，链烯基或-(CH2)m-R110，这里的m和R110如上所述。
术语“酰氨基(amido)”为业内熟知，作为是氨基取代的羰基，包括可以用以下通式表示的部分
式中R100和R101如上所述。优选的情况下，酰胺不包括可能是不稳定的酰亚胺。
术语“烷基硫”指的是一个如上所述的烷基，带有连接在它上面的硫基。优选的情况下，“烷基硫”部分可用-S-烷基，-S-链烯基，-S-炔基和-S-(CH2)m-R110中的一个来代表，其中m和R110的定义如上所述。有代表性的烷基硫基包括甲基硫和乙基硫等。
术语“羰基”为业内熟知，包括可以用以下通式来表示的部分 式中X是一种键或代表氧或硫，R104代表氢，烷基，链烯基，-(CH2)m-R110或可药用的盐；R103代表氢，烷基，链烯基或-(CH2)m-R110，其中m和R110的定义如上所述。
若X是氧，而R104或R103不是氢，则这个公式表示“酯”。
若X是氧，R104的定义如上所述，则这一部分被看作是羧基；特别当R104是氢时公式所代表的是“羧酸”。
若X是氧，R103是氢，则公式代表“甲酸”。
一般来讲，若上述公式中的氧原子被硫原子取代，该公式就表示“硫代羧基”。
若X是硫，而R104或R103不是氢，则这个公式表示“硫酯”。
若X是硫，R104是氢，则该公式表示“硫代羰酸”。
若X是硫，R104是氢，该公式表示“硫羟甲酸”。
另一方面，若X是一种键，R104不是氢，则上述公式表示“酮”基。
若X是一种键，R104是氢，上述公式表示“醛”基。
本文中所用的术语“烷氧基”指的是上述烷基，连接有氧基。有代表性的烷氧基包括甲基氧，乙基氧，丙基氧，叔丁基氧等。“醚”是由一个氧以共价键连接了二个碳氢化合物。相应地，醚连接的烷基上的取代基是一种烷氧基，或者是类似于一种烷氧基，这种烷氧基可以用-O-烷基，-O-链烯基，-O-炔基和-O-(CH2)m-R110中的某一个表示，其中m和R110的定义如上所述。
术语“磺酸盐”为业内熟知，包括可用以下通式表示的部分 式中R105是电子对，氢，烷基，环烷基或芳香基。
术语triflyl，tosyl，mesyl和nonaflyl为业内熟知，分别指的是三氟甲磺酰基，P-甲苯磺酰基，甲磺酰基和壬丁基氟磺酰基。
术语triflate，tosylate，mesylate和nonaflate为业内熟知，分别指的是三氟甲烷磺酸酯，P-甲苯磺酸酯，甲磺酸酯和壬丁基氟磺酸酯诸官能团以及含有上述官能团的分子。
术语“硫酸盐”为业内熟知，包括可用以下通式表示的部分 式中R105的定义如上所述。
术语“亚磺酰氨基”已为化学界认可，包括可用以下通式表示的部分 式中R100和R103的定义如上所述。
术语“氨磺酰”为业内熟知，包括可用以下通式表示的部分
式中R100和R101的定义如上所述。
本文中所用的术语“亚硫酰基”指的是可用以下通式表示的部分 式中R106选自由氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳烷基或芳香基组成的基团组。
“磷酰基”一般可用下面公式表示 式中R107表示S或O，R108表示氢，低级烷基或芳香基。当被用作取代基，例如取代烷基时，磷酰烷基中的磷酰基可用以下通式表示 式中R107表示S或O，每一R108独立表示氢，低级烷基或芳香基，R109表示O、S或N。当R107是S时，磷酰基部分是“硫代磷酸盐”(phosphorothioate)。
“硒烷基”是指带有取代在其上的硒基的烷基。典型的“硒醚”可以是由下列基团之一在烷基上取代而得O-Se-烷基，-Se-链烯基，-Se-炔基和-Se-(CH2)m-R110，m和R110的定义如上所述。
对于链烯基和炔基可以作类似的取代，以获得氨链烯基、氨炔基、酰氨链烯基、酰氨炔基、亚氨链烯基、亚氨炔基、硫链烯基、硫炔基、羰基取代的链烯基或炔基。
关于本文中所用的每一术语或字母(例如烷基，m，n等)的定义当该术语或字母在任何结构式中出现一次以上时，即使是在同一结构式中，其定义也可以是分别独立的。
本发明中的某些化合物可能以特定的几何形式或立体异构形式存在。“立体异构体”是一种具有相同顺序共价键的化合物，但其原子的相对空间排列不同。立体异构分为二大类旋光异构体和几何异构体。本发明涉及所有的这些化合物，包括顺式异构体，反式异构体，R-对映体，S-对映体，非对映体，(D)-异构体，(L)-异构体，它们的外消旋混合物以及其他混合物，均在本发明范围内。
额外的不对称碳原子可能存在于某种取代基，例如烷基中。所有这些异构体及其混合物都被包含在本发明之中。
例如，如果欲得到本发明中某一化合物的特定对映体，可用不对称合成法来制备，或采取利用手性助剂的衍生法来制备。对所获得的非对映体混合物进行分离，断开辅助基以提供所需的纯对映体。另一种方法是，若该分子含有碱性官能团(例如氨基)或酸性官能团(例如羧基)，可与适当的旋光酸或碱形成非对映体盐，然后用业内熟知的分级结晶法或层析法对所形成的非对映体进行拆分，然后回收纯的对映体。
在与上面所描述的化合物相当的有希望的化合物中有的并不是对应的，有的则具有完全相同的一般特性(例如能选择性地诱导某些癌细胞系的自然凋亡)，其中可使取代基发生一个或几个的简单变化，但对化合物的有效性并不产生不利影响。总的讲来，本发明中的化合物可以通过下面描述的普通反应方法来制备，也可用容易得到的原材料、试剂和常用合成手段改进这些普通反应方法。在这些反应中也有可能用一些自己了解的但在这里没有提及的不同的方法。
应该指出，“取代”或“被取代”包括一些固有的限制性条件，即这种取代要符合被取代原子和取代基所许可的化合价，这种取代能产生稳定的化合物，例如它不会自行发生诸如重排、结晶、消除等变化。
本文中所用的“被取代”这一术语包括有机化合物允许的全部取代基。从广义上讲，允许的取代基包括非环的和环状的，分支的和不分支的，碳环的和杂环的，芳香的和非芳香的有机化合物取代基。例举的取代基也包括上面所描述的在内。对适当的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个，可以是完全相同的，也可以是不同的。对本发明而言，杂原子(例如氮)可以有氢取代基和/或本文中描述的有机化合物中任何允许的取代基(能符合杂原子的化合价)。本发明无论如何不受有机化合物允许取代的限制。
术语“氨基酸”包括D或L形式的天然氨基酸残基(例如Ala，Arg，Asn，Asp，Cys，Glu，Gln，Gly，His，Hyl，Hyp，Ile，Leu，Lys，Met，Phe，Pro，Ser，Thr，Trp，Tyr和Val)以及非天然氨基酸(例如磷酸丝氨酸，磷酸苏氨酸，磷酸酪氨酸，羟脯氨酸，γ-羟基谷氨酸，马尿酸，八氢吲哚-2-羧酸，statin，1，2，3，4，-四氢异喹啉-3-羧酸，青霉胺，omithine，瓜氨酸，α-甲基-丙氨酸，对苯甲酰苯丙氨酸，苯基甘氨酸，炔丙基甘氨酸，肌氨酸和叔-丁基甘氨酸)。这一术语也包括天然的和非天然的、含有常用的氨基保护基(例如乙酰基或苄氧基羰基)的氨基酸，以及天然的和非天然的、在羧基末端受保护的(例如C1-C6的烷基，苯基，苄酯或酰氨，或a-甲基苄酰胺)的氨基酸。以及其他业内熟知的合适的氨基和羧基保护基(参阅T.W.Greene著的《有机合成中的保护基》；Wiley纽约，1981，以及该书所列参考文献)。氨基酸可以通过羧基末端，氨基末端，或通过任何其他方便的附着点(例如通过半胱氨酸中的硫)与公式(1)中化合物的其余部分相连接。
术语“肽”是指2-25个氨基酸的序列(其定义如上面所述)或肽基残基。这种序列可以是线状的或环状的。例如，环状肽可以被制备，或者可以通过半胱氨酸的二个残基序列间形成二硫化物桥而生成。肽可以通过羧基末端，氨基末端，或通过任何其他方便的附着点(例如通过半胱氨酸中的硫)与化合物的其余部分相结合。优选地，肽具有3-25或5-21个氨基酸。肽的衍生物可以按照美国专利No4,612,302；4,853,371和4,684,620中所述的方法制备。本文描述的肽序列在书写时，氨基末端位于左边，羧基末端位于右边。
对本发明而言，化学元素是根据“元素周期表”(化学文摘社版，“化学和物理手册”67版，1986-87，内封面)确定。同样是对本发明而言，术语“碳氢化合物”是包括所有至少具有一个氢原子和一个碳原子的允许的化合物。从广义上讲，这些允许的碳氢化合物包括无环的和有环的，分支的和不分支的，碳环的和杂环的，芳族的和非芳族的有机化合物(可以是被取代的或未被取代的)。
本文中所用的“保护基”这一术语是指临时取代基，以保护潜在的反应官能团不发生不希望的化学变化。这些保护基包括羧酸酯，醇的硅醚以及醛和酮的缩醛和缩酮。保护基化学这一领域已作了回顾性研究(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.“有机合成的保护基”，2.增刊，第二版；wiley纽约，1991)。
术语“药物前体”包括那些在生理条件下可转变为本发明中的有疗效药物的化合物。制备药物前体的一种常用方法是选择那些在生理条件下可被水解的化合物以提供预期的药物前体。在其他情况下，可用宿主动物的酶活性来转换药物前体。
业内具有普通技能的有机化学工作者使用的大多数缩写的一览表可在“有机化学杂志”每一卷的第一期上找到，这种一览表通常是题为“缩写标准一览表”的表格。该一览表中所列的缩写以及业内具有普通技能的有机化学工作者所应用的全部缩写均收入作为参考。
术语“半数有效量”(ED50)是指产生50％最大反应或效果的药物剂量。另一种说法是指产生试验对象或制剂的50％预定反应的剂量。
术语“半数致死量”(LD50)是指药物引起50％受试对象死亡的剂量。
术语“治疗指数”是指定义为LD50/ED50的一种药物的治疗指数。
药物组分本发明中的某些化合物可以是单独服用，然而较为理想的是该化合物是作为药物处方(组分)服用。按照本发明的方案，HDLC升高剂可以配制成用任何方便的形式用作人药或动物药。
因此，本发明的另一方面是提供可药用的组分，该组分具有上述一个或多个化合物的有效治疗量，并可与一种或几种可药用的载体(添加剂)和/或稀释剂配制在一起。下面将要详细阐述的是，本发明的药物组分可以专门配制成固体或液体的服用剂型，包括通过下述途径接受的剂型(1)口服，例如灌药(水溶液或非水溶液，或悬浮液)，片剂，丸剂，粉剂，冲剂，用于舌头的糊剂；(2)不经肠胃的途径例如皮下，肌肉，静脉注射，例如无菌溶液或悬浮液；(3)表面应用，例如用于皮肤的乳膏，油膏或喷雾剂；(4)阴道或直肠途径，例如栓剂，乳膏或泡沫剂。但是在某些情况下所用的化合物简单地溶解或悬浮于无菌水中即可。
本文中所用的“有效治疗量”这一术语是指本发明中一种化合物、物质、或药物组分(该组分包含本发明中、在用于任何种治疗的合理的利/弊比率情况下，能产生某种预期的、提高HDL-C水平的治疗效果的化合物)的数量。
本文中所用的“可药用”这一术语是指下述的化合物，物质，组分和/或剂型它们可以在合理的医疗范围内作调节，使用于接触人体或动物的组织而不引起过多的毒性、刺激和过敏反应，或其他问题或并发症，并具有合理的利/弊比率。
本文中所用的“可药用载体”这一术语是指可用于药理上可接受的材料、组分、赋形剂(例如液体或固体的填料，稀释剂，赋形剂，溶剂或胶囊材料)以及将主要药物从身体某一器官或部分运送到身体另一器官或部分的运载工具。每一载体必须是与组分中的其他成分相容的，对病人无伤害的。兹将可药用的载体举例如下(1)糖，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和土豆淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)白明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；(9)油，例如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和豆油；(10)甘醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油，山梨糖醇，甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和十二烷酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)去热原水；(17)等渗盐水；(18)Ringer氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸缓冲溶液；(21)其他用于药物组分中无毒性的相容物质。
正如上面所述，某些现用的抗肿瘤剂成分中可能含有碱性官能团(例如氨基或烷氨基)，因此能与可药用酸一起形成可药用盐。就这方面使用的术语“可药用盐”是指本发明中化合物与相对无毒的无机和有机酸的加成盐。这些盐能在本发明中的化合物最后分离和纯化期间现场制备，或通过将本发明中已纯化的化合物以其游离碱的形式分别与合适的有机酸或无机酸进行反应，并分离所形成的盐。具有代表性的盐包括溴氢酸盐，盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，硝酸盐，乙酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，荼酸盐，甲磺酰盐，葡庚糖酸盐，乳糖盐和十二磺酸盐等等。(请参阅Berge等著(1977)的“可药用盐”，制药学杂志，661-19)。
受试化合物中可药用盐包括化合物中常用的无毒性盐或季铵盐(例如由无毒性有机酸或无机酸制成)。例如，此类常用的无毒盐包括衍生自无机酸(例如盐酸，溴氢酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸等)的盐，以及包括用有机酸(例如乙酸，丙酸，琥珀酸，羟基乙酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，棕榈酸，马来酸，羟基马来酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水杨酸，磺胺酸，2-乙酸基苯甲酸，富马酸，甲苯磺酸，甲基磺酸，乙烷二磺酸，草酸和异硫羰酸等)制备成的盐。
其他情况下，本发明中的化合物可以含有一个或几个酸性官能团，因此能够与可药用的碱一起形成可药用盐。这种情况下的“可药用盐”这一术语是指本发明中化合物中相对无毒性的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可在化合物最后分离和纯化期间现场制备，或者将已纯化的化合物以游离酸形式分别与合适的碱(例如可药用的金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢酸)、氨或可药用的有机伯胺，仲胺或叔胺进行反应而形成盐。具有代表性的碱金属或碱土金属盐包括锂盐，钠盐，钾盐，钙盐，镁盐和铝盐等。能形成碱性加成盐的具有代表性的有机胺包括乙胺、二乙胺、1，2-乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和呱嗪等(请参阅Berge等上述文章)。
在组分中也可以有湿润剂，乳化剂和润滑剂(例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂，分散剂，包衣剂，去臭剂，调味剂，香味剂，防腐剂和抗氧化剂。
可药用的抗氧化剂包括(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸，半胱氨酸盐酸盐，硫酸氢钠，焦亚硫酸钠和亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如维生素C棕榈酸酯，丁基羟基苯甲醚(BHA)，丁基羟基甲苯(BHT)，卵磷脂，倍酸丙酯，α-生育酚等；(3)金属螯合剂，例如柠檬酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，山梨醇，酒石酸和磷酸等。
本发明中的组分包括适用于口服，鼻腔，表面(包括面颊的和舌下的)，直肠，阴道和/或不经肠胃道应用的制剂。组分可以用较方便的单位剂量形式表示，--也可以用制药业人员所熟悉的各种方法来制备。活性成分(可以与载体材料结合在一起成为单一剂型)的数量会有变动，这取决于接受治疗的病人和服用药物的特殊方式。可以与载体材料结合在一起成为单一剂型的活性成分的数量通常即是该化合物能产生治疗效果的数量。一般来讲，从100％的范围中，有效成分这一数量可以是从1％左右到99％左右，优选的约为5％-70％，进一步优选的约为10％-30％。
制备这些处方或组分的方法中包括将本发明中某一化合物与载体以及可能是一个或几个辅助成分相混合的这一步骤。一般讲来，组分的制备是通过均匀地和紧密地将本发明中的某一化合物与液体载体、或与充分分散的固体载体、或同时与二者混合在一起而完成的；然后，如果需要的话就使产品成形。
本发明中适宜口服的组分可以是如下的形式胶囊，扁形胶囊，丸剂，片剂，糖锭剂(使用矫味基质，通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)，粉剂，冲剂，或者是溶液，或者是在水液体或非水液体中的悬浮液，或者是水包油型乳液，或者是油包水型乳液，或者是酏剂，或糖浆，或锭剂(使用惰性基质，例如白明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶)和/或含漱剂等，每一种形式中都含有本发明中某一化合物的预定数量作为活性成分。本发明中的化合物也可制成大丸剂，干药糖或糊剂。
在本发明的口服固体剂型(胶囊，片剂，丸剂，糖衣丸，粉剂和冲剂等)中，活性成分是与一种或几种可药用的载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或下面的任何一种物质混合在一起的(1)填料或补充剂，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和/或水杨酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素，藻酸盐，白明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯树胶；(3)湿润剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或树薯粉；藻酸，硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如季胺化合物；(7)浸润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润粘土(9)润滑剂，例如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠，及其混合物；(10)着色剂。对于胶囊、片剂和丸剂，药物组分也可含有缓冲剂。类似剂型中的固体组分亦可用作软和硬填充的白明胶胶囊中的填料，以乳糖和高分子量聚乙二醇等作为赋形剂。
片剂可以压制或模制，可以带有一种或几种辅助成分。压制的片剂可以用粘合剂(例如白明胶或羟丙基甲基纤维素)，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)，表面活性剂或分散剂。模制的片剂是将粉状化合物用惰性液体稀释剂湿润后的混合物放到适当的机器中模压制成。
本发明中的片剂和其他固体剂型的药物组分(例如糖衣丸，胶囊，丸剂和冲剂)可以有选择地用包衣和外壳(例如肠包衣和药物制剂人员所熟知的其他包衣)包裹。片剂也可配制成使所用的活性成分能缓慢释放或受控释放的组分，例如用不同比例的羟丙基甲基纤维素，和其他聚合物基质、脂质体和/或微球体可以提供所需的释放模式。这些成分可以通过滤菌器灭菌，或者将灭菌剂以无菌的固体成分形式(能在无菌水中溶解)加入使之灭菌，或者用其他无菌的可注射的介质，在应用这些成分之前先行灭菌。这些成分也可以选择性地含有各种造影剂，成为一种仅释放活性成分、最好是以延缓的方式有选择地在肠道的某个部位释放的片剂。对于可供使用的包埋材料包括多聚物和涂蜡。活性成分可以是微型胶囊形式，如果合适的话，也可以带有一个或几个上述的赋形剂。
本发明中化合物的口服液体剂型包括可药用的乳剂，微乳液，溶液，悬浮液，糖浆和酏剂。除了活性成分外，液体剂型可以含有制药业常用的惰性稀释剂(例如水或其他溶剂)，增溶剂和乳化剂(例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇)，油(特别是棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇，脱水山梨醇脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀释剂外，口服剂型中也可含有辅佐剂，例如润滑剂，乳化剂，悬浮剂，去臭剂，调味剂，着色剂，香味剂和防腐剂。
除了活性成分外，悬浮液也可以含有悬浮剂，例如乙氧化异十八烷醇，聚氧乙烯山梨糖，脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂和黄蓍胶，及其混合物。
众所周知，甾醇类(例如胆固醇)会与环糊精形成络合物。因此，优选的情况下，若抑制剂是甾族生物碱，则它可与环糊精(例如α-，β-和γ-环糊精，二甲-环糊精和2-羟丙基环糊精)配伍在一起。
本发明中的药物组分配制的直肠或阴道给药可以是栓剂形式，是将本发明中的一个或几个化合物与一种或几种适当的无刺激性赋形剂或载体(例如可可油，聚乙二醇，栓剂石蜡或水杨酸盐)混合在一起而制成的；它在室温下为固态，而在体温下为液态，因此会在直肠或阴道熔化、释放出活性成分。
本发明中适用于阴道给药的组分也包括阴道栓剂、阴道塞剂、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂(含有业内认为适当的载体)。
本发明中的化合物用于表面或经皮肤吸收的剂型包括粉剂、喷雾剂、油膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、膏药和吸入剂。其活性化合物应在无菌条件下与可药用载体进行混和，也可根据需要与各种防腐剂、缓冲剂或促进剂进行混合。
除含有本发明中的活性成分外，油膏、糊剂、乳膏和凝胶还可含有赋形剂(例如动物或植物脂肪，油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石、氧化锌，或它们的混合物)。
除含有本发明中的化合物外，粉剂和喷雾剂还可含有赋形剂(例如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉，或这些物质的混合物。)喷雾剂还可含有常用的推进剂(例如氯氟烃)和挥发性未取代的碳氢化合物(例如丁烷和丙烷)。
经皮肤吸收的膏药有一个好处，就是可以将本发明中的化合物有控制地输送到体内。这种剂型是通过将活性成分溶解或分散到合适的介质中而制成的。也可以用吸收增强剂来加强活性成分透过皮肤的渗入。该渗入率的控制可以通过膜的可控渗入率进行，也可以通过化合物在多聚物基质或凝胶内的弥散率进行。
眼科药组分(眼用油膏、粉剂、溶液等)也纳入本发明的范围。
本发明中适用于不经肠胃道给药的药物组分是本发明中的一个或几个化合物与一种或几种可药用的无菌等渗水溶液或非水溶液、分散剂、悬浮液或乳剂，或无菌粉剂(它可以在应用之前被配制成无菌的注射液或分散剂)组合在一起；该药物组分可含有抗氧化剂、缓冲剂液、抑菌剂、溶质(可使组分中药物变得与服药者的血液等渗)、悬浮剂和增稠剂。
适用于本发明药物组分的水性载体和非水性载体包括水、乙醇、多羟基化合物(例如甘油、丙二醇和聚乙二醇等)和它们适当的混合物，植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。可以保持恰当的流动性，例如通过应用涂层材料(例如卵磷酯)，通过保持分散剂中所需的颗粒大小，或应用表面活性剂。
这些药物组分也可以含有辅佐剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。加入各种抗菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯，氢代丁醇和苯酚山梨酸等)可以防止微生物起作用。也可以在药物组分中加入等渗剂(例如糖和氯化钠等)以起到防止微生物起作用。此外，通过加入可延迟吸收的介质(例如单硬脂酸铝和白明胶)能延长注射剂的吸收作用。
在某些场合，为了延长药物的作用，较好的方法是延缓皮下或肌肉注射剂中的药物的吸收作用。使用水溶性低、结晶的或非晶形物质的液体悬浮剂能达到上述目的。然而药物的吸收率取决于药物的溶解率，而后者又取决于结晶物的大小和结晶的形式。另一种情况是，可以通过将药物溶解或悬浮在油性载体中来延迟非肠道途径药物的吸收作用。
可注射的储存形式剂型是将所用的化合物置于可生物降解的聚合物(例如聚交酯-聚乙交酯)内形成微囊基质而成。利用药物与聚合物的比率以及所用特殊聚合物的特性，可以控制药物的释放速率。其他的可生物降解聚合物包括聚原酸酮和聚酐，可注射的储存剂型也可以通过将药物置于与人体组织相容的脂质体或微滴乳状液内的这种方法来制备。
当本发明中的化合物被用作人体和动物用药时，此化合物可能本身即作为药物，或作为药物组分的活性成分，其含量为0.1～99.5％(优选0.5～90％)，与可药用的载体结合在一起。
可以将本发明中的活性化合物加入到动物饲料中，优选的做法是先准备好混有一定有效量活性化合物的适量饲料，然后将此预混的混合物混入饲料的其余部分中。
另一种方法是将中等浓度的活性成分、或含有活性成分的饲料添加剂与饲料混合在一起。配制和喂饲这种预混饲料和完全饲料的方法在参考书中都有描述(例如“动物的应用营养”，W.H.Freedman公司，旧金山，美国，1969；“牲畜的饲料和饲养”，科瓦利斯，俄勒冈州，美国，1997”)。
服法本文中所用的术语“不经肠胃道服用”和“非肠胃道给药，”是指非经肠道或表面给药的一种给药方式；通常是注射，可以是静脉、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、蛛网膜内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内等注射和灌输。
本文中所用的术语“系统给药”和“系统性给药”、“外周给药”和“外周性给药”，是指化合物、药物或其他物质不是直接进入中枢神经系统，而是进入病人的其他系统，因此要经过代谢及其他处理，例如皮下注射。
这些化合物在用于人体和动物治疗时可用任何适当的给药途径，包括口服、鼻腔(例如喷雾剂)、直肠、阴道、不经肠胃道、脑池内、表面(例如粉剂、油膏或滴剂)包括面颊和舌下。
不管选择的是何种给药途径，本发明中的化合物(可采用合适的水合物形式)和/或药物组分都可以配制成如下面所描述的可药用的剂型，也可以用其它制药业所熟知的常用方法配制。
本发明中药物组分的活性成分的实际剂量可以有变化，其目的是为了使所用的活性部分的数量能够产生效果，使该病人、药物组成和给药方式获得预期的治疗作用，而对病人无毒性反应。
药物剂量的选择取决于各种因素，包括本发明中所用某一化合物、酯、盐或酰胺的活性；投药途径，服药时间，所用化合物的排泄率，治疗的持续时间，与HDLC升高剂结合使用的其他药物、化合物和/或物质；年龄，性别，体重，症状，所治疗的病人的健康状况、既往病史，以及医学中所熟知的其他因素。
一般医生或兽医都不难作出诊断并开出所需药物组分的有效剂量。例如，医生或兽医对于本发明中用于药物组分的化合物，其开始开出的剂量是低于欲获得预期治疗效果所需的剂量，然后逐渐增加剂量直至取得预期治疗效果为止。
总的来说，本发明中某一化合物的合适的每日剂量应该是能够取得治疗效果的最低剂量，这种有效剂量一般取决上述诸因素。一般的情况是，本发明中的化合物用于病人的剂量约是0.01-100mg/kg(体重)/日。
如果需要，活性化合物的有效每日剂量可以分成2，3，4，5，6或更多的份数在一天内分几次服用，最好是采用单位剂量的剂型。
术语“治疗”一词是指预防，治疗和治愈。
接受这一治疗的病人可以是有此需要的任何动物，包括灵长目动物(特别是人)和其他哺乳动物(例如马，牛，猪和羊)，家禽及一般的宠畜。
本发明中的化合物可以单独服用或与可药用载体混合服用，或与抗微生物剂(例如青霉素，头孢霉素，氨基糖甙类和糖肽)联合应用。联合疗法包括连续的，同时的，或分开的服用活性化合物，其方法是当第一次服用的药物的治疗效果尚未完全消失时即服用第二次的药物。
合成路线本发明中的化合物可以通过用于合成尿素，芳基化合物和杂芳基化合物的标准有机转化法来制备。例如以式(1)为代表的化合物的合成可用下述方法来完成 例如，式(4)中的化合物可以通过下述方法来制备将经适当保护的式(5)中的化合物(如有必要可作选择性取代，此化合物一般可在市场上购得)与式(6)中的化合物在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中、在合适的碱(例如碳酸钾)存在下并加入(或不加入)铜、于25-175℃温度下反应。如有必要，可用各种胺保护基(例如硝基)对式(6)化合物中的胺部分加以保护，并可在与各种合适的介质(例如乙酸/乙醇/水或乙酸/水中的TiCl3，或H2)、在有合适的催化剂(例如Pd/c)存在下发生偶合后除去保护。如果式(5)中的化合物不能从市场上购得，则可以制备，例如根据下列文章所载各种方法制备Drummond等，J.Med.Chem。，1989，32，2116；Momose等，Chem.Phorm.Bull。，1978，26，2224；Huddreston等，Synn.Comm。，1979，9，731(已收录在本书参考文献中)。
式(4)中的化合物可与各种酰化剂(例如式(3)中的)缩合以得到尿素中间产品(2)，或者直接得到式(1)中的化合物，或者，如果需要的话，可在未被取代的氮上用碱(例如NaH)和烷基化剂(例如烷基卤化物，如R4-4)使烷基化，以得到式(1)中的化合物。
显然，由于有上述的种种情况，本发明可有很多改进和变化。因此必须指出，在后面所附的权利要求范围内，本发明的实施可不同于本文所描述的那样。
实施例实施例11-甲基-3-苯基-1-[4-(1H-吡咯-3-yloxy)-苯基]-尿素1-甲基-3-苯基-1-[4-(1H-吡咯-3-yloxy)-苯基]-尿素的正确性得到核磁共振(NMR)和质谱法(MS)的证实。高分辨的MS[m/z 307.1332(M)+]证实了分子式是C18H17N3O2。13C NMR确定了有18个碳原子存在。1H NMR(300MHz CDCl3)δ7.64(2H)，7.47(2H)，7.24(2H)，7.00(1H)，6.71(2H)，6.60(2H)，6.1(1H)，6.0(1H)，5.0(1H)，2.78(3H)。
实施例21，3-二甲基-1-[4-(1H-吡咯-3-yloxy)-苯基]-尿素1，3-二甲基-1-[4-(1H-吡咯-3-yloxy)-苯基]-尿素的正确性得到了NMR和MS的证实。高分辨MS[m/z 245.1164(M)+]证实了分子式是C13H15N3O2。13C NMR确定了有13个碳原子。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(2H)，6.71(2H)，6.60(2H)，6.1(1H)，6.0(1H)，5.0(1H)，2.78(3H)2.70(3H)。
实施例31-乙基-3-甲基-1-[4-(1H-吡咯-3-yloxy)-苯基]-尿素乙基-3-甲基-1-[4-(1H-吡咯-3-yloxy)-苯基]-尿素的正确性得到了NMR和MS的证实。高分辨MS[m/z259.1319(M)+]证实了分子式是C17H17N3O2。13C NMR确定了有17个碳原子。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(2H)，6.71(2H)，6.60(2H)，6.1(1H)，6.0(1H)，5.0(1H)，3.20(3H)，2.70(3H)，1.13(3H)。
实施例41，3-二甲基-1-[4-(1H-吡咯-2-yloxy)-苯基]-尿素1，3-二甲基-1-[4-(1H-吡咯-2-yloxy)-苯基]-尿素的正确性得到了NMR和MS的证实。高分辨MS[m/z 245.1172(m)+]证实了分子式是C13H15N3O2。13C NMR确定了有13个碳原子。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(2H)，6.71(2H)，6.58(2H)，6.13(2H)，5.0(1H)，5.0(1H)，2.78(3H)，2.68(3H)。
实施例51-[4-(异恶唑-3-yloxy)-苯基]-1，3-二甲基-尿素1-[4-(异恶唑-3-yloxy)-苯基]-1，3-二甲基-尿素的正确性得到了NMR和MS的证实。高分辨MS[m/z 247.0965(M)+]证实了分子式是C12H13N3O2。13C NMR确定了有12个碳原子。1H NMR确定了有13个氢原子。1H NMR(300MHz CDCl3)δ7.47(2H)，6.97(2H)，6.76(2H)，6.56(1H)，6.05(1H)，2.82(3H)，2.66(3H)。
实施例6式(1)中化合物的HDL升高活性给大田鼠服用例1-5中的化合物，口服剂量为10mg/kg(体重)，一日二次，共7天。然后收集血液和测定血清HDL胆固醇。与对照组(管饲法，只服用载体)比较，这些化合物可以提升HDL胆固醇的水平15-45％(P＜0.01)。
权利要求
1.以式(1)为代表的化合物或可药用的酯、醚和/或其盐 式中R1是 或 若化合价许可，R1上可被下列基团/原子单取代、双取代、或三取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫；R2，R3和R4分别选自由氢，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基或氨羰基组成的基团组中的任一个；A是芳香基-O-，芳香基-S-或芳香基-N，若化合价许可，A上可被下列基团/原子单取代、双取代、或多取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫。
2.根据权利要求1以式(1)为代表的化合物或可药用的酯、醚和/或其盐，其特征在于式中的R1是 若化合价许可，R1上可被下列基团/原子单取代、双取代、或三取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫；R2，R3和R4分别选自由氢，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基或氨羰基组成的基团组中的任一个；同时A是芳香基-O-，芳香基-S-或芳香基-N，若化合价许可，A上可被下列基团/原子单取代、双取代、或多取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫。
3.根据权利要求2以式(1)为代表的化合物或可药用的酯、醚和/或其盐，其特征在于式中R1是 若化合价许可，R1上可被下列基团/原子单取代、双取代、或三取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫；R2，R3和R4分别为氢或烷基；同时A是芳香基-O-，芳香基-S-或芳香基-N，若化合价许可，A上可被下列基团/原子单取代、双取代、或多取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫。
4.根据权利要求3以式(1)为代表的化合物或可药用的酯、醚和/或其盐，其特征在于式中R1是 若化合价许可，R1上可被下列基团/原子单取代、双取代、或三取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫；R2，R3和R4分别为氢或烷基；同时A是芳香基-O-，若化合价许可，A上可被下列基团/原子单取代、双取代、或多取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫。
5.根据权利要求4以式(1)为代表的化合物或可药用的酯、醚和/或其盐，其特征在于式中R1是 若化合价许可，R1上可被下列基团/原子单取代、双取代、或三取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫；R2，R3和R4分别为氢或烷基；同时A是 若化合价许可，A上可被下列基团/原子单取代、双取代、或多取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫。
6.根据权利要求5以式(1)为代表的化合物或可药用的酯、醚和/或其盐，其特征在于式中R1是 若化合价许可，R1上可被下列基团/原子单取代、双取代、或三取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫；R2，R3和R4分别为氢或烷基；同时A是 若化合价许可，A上可被下列基团/原子单取代、双取代、或多取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫。
7.根据权利要求1以式(1)为代表的化合物或可药用的酯、醚和/或其盐，其特征在于式中R1是 若化合价许可，R1上可被下列基团/原子单取代、双取代、或三取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫；R2，R3和R4分别为氢或烷基；同时A是 若化合价许可，A上可被下列基团/原子单取代、双取代、或多取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫。
8.含有可药用载体和以式(1)为代表的化合物为活性成分的药物组分，式中R1是 或 若化合价许可，R1上可被下列基团/原子单取代、双取代、或三取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫；R2，R3和R4分别选自由氢，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基或氨羰基组成的基团组中的任一个；A是芳香基-O-，芳香基-S-或芳香基-N，若化合价许可，A上可被下列基团/原子单取代、双取代、或多取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫。
9.根据权利要求8的药物组分，其特征在于式中R1是 若化合价许可，R1上可被下列基团/原子单取代、双取代、或三取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫；R2，R3和R4分别选自由氢，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基或氨羰基组成的基团组中的任一个；同时A是芳香基-O-，芳香基-S-或芳香基-N，若化合价许可，A上可被下列基团/原子单取代、双取代、或多取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫。
10.根据权利要求8的药物组分，其特征在于式中R1是 若化合价许可，R1上可被下列基团/原子单取代、双取代、或三取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫；R2，R3和R4分别为氢或烷基；同时A是芳香基-O-，芳香基-S-或芳香基-N，若化合价许可，A上可被下列基团/原子单取代、双取代、或多取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫。
11.根据权利要求8的药物组分，其特征在于式中R1是 若化合价许可，R1上可被下列基团/原子单取代、双取代、或三取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫；R2，R3和R4分别为氢或烷基；同时A是芳香基-O-，若化合价许可，A上可被下列基团/原子单取代、双取代、或多取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫。
12.根据权利要求8的药物组分，其特征在于式中R1是 若化合价许可，R1上可被下列基团/原子单取代、双取代、或三取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫；R2，R3和R4分别为氢或烷基；同时A是 若化合价许可，A上可被下列基团/原子单取代、双取代、或多取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫。
13.根据权利要求8的药物组分，其特征在于式中R1是 若化合价许可，R1上可被下列基团/原子单取代、双取代、或三取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫；R2，R3和R4分别为氢或烷基；同时A是 若化合价许可，A上可被下列基团/原子单取代、双取代、或多取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫。
14.根据权利要求8的药物组分，其特征在于式中R1是 若化合价许可，R1上可被下列基团/原子单取代、双取代、或三取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫；R2，R3和R4分别为氢或烷基；同时A是 若化合价许可，A上可被下列基团/原子单取代、双取代、或多取代卤原子，烷基，链烯基，炔基，芳香基，杂环基，烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，氨羰基，烷羰基氧，芳羰基氧，氨羰基氧或烷基硫。
15.提高病人HDL胆固醇水平的方法，包括给病人给药治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
16.提高病人HDL胆固醇水平的方法，包括给病人给药治疗有效量的权利要求8所述的药物组分。
17.治疗病人血管疾病的方法，包括给病人给药治疗有效量的权利要求8所述的药物组分。
18.根据权利要求17所述的治疗病人血管疾病的方法，其特征在于所述的血管疾病是动脉粥样硬化。
19.治疗缺血性中风病人的方法，包括给病人给药治疗有效量的权利要求8所述的药物组分。
20.治疗低α-脂蛋白血症的方法，包括给病人给药治疗有效量的权利要求8所述的药物组分。
全文摘要
以式(1)为代表的化合物或可药用的酯、醚和/或其盐(见右式)。本文中所述的尿素化合物能升高HDL－C水平，可用于预防和治疗动脉粥样硬化，心肌梗死及有关的疾病，例如周围心管疾病，缺血性中风和低α－脂蛋白血症。
文档编号A61P3/06GK1621404SQ200310108949
公开日2005年6月1日 申请日期2003年11月28日 优先权日2003年11月28日
发明者张泓 申请人:郑琳