专利名称：注射用丹参酮iia磺酸钠制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及丹参酮IIA磺酸钠的一种剂型以及这种剂型的制备方法。
背景技术：
目前国内已有丹参酮IIA磺酸钠注射液的生产，其国家标准已公布，标准号为WS-10001-(HD-1014)-2002，规格为2ml∶10mg，本品能增加冠脉流量，改善缺血区心肌的侧枝循环及局部供血。改善缺氧心肌的代谢紊乱，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，缩小实验动物缺血心肌梗死面积，在一定剂量下能增强心肌收缩力。可用于冠心病、心绞痛、胸闷。
丹参酮IIA磺酸钠注射液上市用的药品标准为地方药品标准上升的国家药品标准，虽然药品标准整体水平大副提高了。但在制剂稳定性的研究上没有充分展开，由于丹参酮II A磺酸钠固体相对稳定，水溶液长时间受光照、震摇的影响容易脱磺酸基而分解成丹参酮IIA，丹参酮IIA为脂溶性成分，故而使丹参酮IIA磺酸钠水溶液稳定性差，易变浑浊。采用丹参酮IIA磺酸钠制成的注射液剂，和参酮IIA磺酸钠水溶液一样稳定性差，制剂长时间放置易出现浑浊，导致制剂无法在临床正常施用，给生产上造成极大的损失，如果一时的疏忽在临床使用了这种将含有固体颗粒的水针，将给病患造成无法估量的损失。而且，由于丹参酮IIA磺酸钠所治疗的病症涉及心脑血管疾病，其重要性不言而喻，再者注射液制剂在运输途中破损率高，无形中增加了成本。
发明内容
本发明的目的就在于克服上述缺陷，提供一种注射用丹参酮IIA磺酸钠制剂。
本发明的另一目的是提供注射用丹参酮IIA磺酸钠制剂的制备方法。
本发明所述的注射用丹参酮IIA磺酸钠制剂由丹参酮IIA磺酸钠与骨架材料组成。
上述的丹参酮IIA磺酸钠与骨架材料的重量百分比范围为丹参酮IIA磺酸钠10-70％，骨架材料30-90％。
上述的骨架材料为甘露醇、氯化钠、葡萄糖、乳糖、山梨醇、右旋糖肝中的一种或两种的组合。
本发明所述的注射用丹参酮IIA磺酸钠制剂的制备方法由以下步骤组成一、按比例分别取丹参酮IIA磺酸钠和骨架材料，在丹参酮IIA磺酸钠中加入30-60倍量水，搅拌，使丹参酮IIA磺酸钠溶解，加入骨架材料，搅拌，使之溶解；二、加入丹参酮IIA磺酸钠3-8％的针用碳，加热至75-95℃，并保温30-60分钟，冷至常温时过滤脱碳；三、加注射用水至全量，测定丹参酮IIA磺酸钠的含量；四、微孔滤膜精滤，灌装于西林瓶中，塞孔；五、放入冻干机中按冻干曲线冷冻干燥，取出产品，包装。
采用注射用丹参酮IIA磺酸钠制剂对家兔的试验，结果显示，对家兔耳缘静脉未产生明显刺激性，通过给豚鼠腹腔注射，结果显示豚鼠未引起全身过敏性反应；按常规溶血试验方法观察2mg/ml注射，结果显示在4小时内对家兔红细胞无明显溶血作用，也未见红细胞凝集现象。
在本发明所述配方中，由于只含有丹参酮IIA磺酸钠一种药用活性成分，其加入的比例并不十分重要，但由于单纯的丹参酮IIA磺酸钠溶液冻干后不能形成坚实的骨架，稍加震动后样品即成粉末状，且影响其复溶，故需对其与甘露醇、氯化钠、葡萄糖、乳糖、山梨醇、右旋糖肝等以不同的比例进行骨架筛选，本发明所述主药与骨架材料之间的比例能保证本制剂骨架疏松，粒子均匀、细腻，震、摇不易碎且加入注射用水后能迅速溶解，pH值在3.5-5.5之间，不会产生效价的降低。本发明所述的注射用丹参酮IIA磺酸钠制剂，剂量准确、稳定性极好，能保证使用过程中有效地对病人进行治疗和抢救，使药效能得到充分的发挥，品质得到最好的保障。
本发明所述注射用丹参酮IIA磺酸钠制剂与现有产品丹参酮IIA磺酸钠注射液相比，对比数据见表1、2。从表1、2中可看出现有产品的含量减低和其他有关物质的增加量幅度较大，而本申请确具有更好的稳定性，能够准确地为病人提供治疗和抢救。
具体实施例方式
实施例1称取丹参酮IIA磺酸钠40g，加注射用水1600ml，搅拌使丹参酮IIA磺酸钠溶解；加入甘露醇40g，搅拌至溶解；加入2g针用碳，加热至80℃并保温30分钟，冷至45℃时脱炭；加注射用水至全量，测定中间体含量；用0.22μ微孔滤膜精滤，灌装于7ml西林瓶中，每瓶约2ml，盖上丁基橡胶塞，保留出气孔，放入冻干机中按照设计的冻干曲线进行冷冻干燥；当干燥箱内的真空度与泵口真空度接近并制品温度与板温重合时，关闭冷冻系统和真空系统，压紧瓶塞，放气，取出样品，铝盖压口即得丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针剂。
设计的冻干曲线分为预冻阶段经试验本品的共晶点为-18- -25℃，冻干过程一般将样品温度降至共晶点以下10-20℃，保持1-5小时，开始升华；预冻温度越低，在升温、升华过程中样品不易飞扬，冻干品粒子均匀细腻，溶解速度快。因此，选择样品温度达-30℃或更低时开始升温、升华较佳。
升华阶段从共晶点温度下10-20℃，以每小时1-6℃的速度升温升华，至温度达20-35℃，保持1-5小时。为使水气升华完全，冻干品的残留水分低，升温及保温时间可适当延长。
真空度在开冷凝器1小时后开真空泵保持箱内压力为10-2×1.33kPa，并开始升温、升华；干燥箱内的真空度与泵真空度接近并制品温度与板温度重合时，表明即达冻干的终点。
实施例2骨架材料选用氯化钠，按丹参酮IIA磺酸钠150g与骨架材料225g，余皆同实施例3骨架材料选用葡萄糖，比例和量皆同实施例1。
实施例4骨架材料选用乳糖，比例和量皆同实施例1。
实施例5骨架材料选用山梨醇，比例和量皆同实施例1。
实施例6骨架材料选用右旋糖肝，比例和量皆同实施例1。
表1光照试验结果(条件4500LX光强度照射10天)
表2高温试验结果(条件60℃恒温箱中放置10天)
权利要求
1.一种注射用丹参酮IIA磺酸钠制剂，其特征在于由丹参酮IIA磺酸钠与骨架材料组成。
2.按照权利要求1所述的注射用丹参酮IIA磺酸钠制剂，其特征在于所述的丹参酮IIA磺酸钠与骨架材料的重量百分比范围为丹参酮IIA磺酸钠10-70％，骨架材料30-90％。
3.按照权利要求1所述的注射用丹参酮IIA磺酸钠制剂，其特征在于所述的骨架材料为甘露醇、氯化钠、葡萄糖、乳糖、山梨醇、右旋糖肝中的一种或两种的组合。
4.按照权利要求1所述的注射用丹参酮IIA磺酸钠制剂的制备方法，其特征在于由以下步骤组成(一)、按比例分别取丹参酮IIA磺酸钠和骨架材料，在丹参酮IIA磺酸钠中加入30-60倍量水，搅拌，使丹参酮IIA磺酸钠溶解，加入骨架材料，搅拌，使之溶解；(二)、加入丹参酮IIA磺酸钠3-8％的针用碳，加热至75-95℃，并保温30-60分钟，冷至常温时过滤脱碳；(三)、加注射用水至全量，测定丹参酮IIA磺酸钠的含量；(四)、微孔滤膜精滤，灌装于西林瓶中，塞孔；(五)、放入冻干机中按冻干曲线冷冻干燥，取出产品，包装。
5.按照权利要求4所述的注射用丹参酮IIA磺酸钠制剂的制备方法，其特征在于所述的冻干曲线为预冻阶段共晶点为-18--25℃，将样品温度降至共晶点以下10-20℃，保持1-5小时；升华阶段从共晶点温度下10-20℃，以每小时1-6℃的速度升温升华，至温度达20-35℃，保持1-5小时。
全文摘要
本发明涉及丹参酮IIA磺酸钠的一种剂型以及这种剂型的制备方法。本发明所述的注射用丹参酮IIA磺酸钠制剂由丹参酮IIA磺酸钠与骨架材料组成。上述的丹参酮IIA磺酸钠与骨架材料的重量百分比范围为丹参酮IIA磺酸钠10－70％，骨架材料30－90％。本发明所述的注射用丹参酮IIA磺酸钠制剂，剂量准确、稳定性极好，能保证使用过程中有效地对病人进行治疗和抢救，使药效能得到充分的发挥，品质得到最好的保障。
文档编号A61P9/10GK1634024SQ200310125178
公开日2005年7月6日 申请日期2003年12月25日 优先权日2003年12月25日
发明者秦引林, 颜培玲, 何龙其 申请人:昆明希捷医药研发有限公司