专利名称：芬太尼经皮外用贴剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种贴剂，该贴剂可以将芬太尼进行2天以上的长期给药，并以获得稳定性、皮肤透过性和降低制造成本为目的。具体地是，涉及一种经皮外用贴剂，其特征在于，作为粘合剂，其含有聚异丁烯、矿物油、肉豆蔻酸异丙酯和芬太尼。
背景技术：
参照特开昭61-37725号公报(第1～10页)公开了作为现有的芬太尼贴剂存在有储藏型芬太尼贴剂)。但是，储藏型贴剂是将溶液或半固体的药物形式封入药物贮藏层中，所以为了使内容物不产生挥发和泄漏，就需要高精度的制造工序等；以及由于将药物释放速度控制膜作为必须结构，构成制剂的要素数变多，由此具有制造方法变复杂的缺点。
另外，作为使用含有药物盐和有机酸盐的离子偶的芬太尼贴剂，例如参照特开平10-45570号公报(第1～10页)和特开2000-44476号公报(第1～8页)还分别公开了含有SIS和PIB的混合粘合基剂。但是，对于电子偶型贴剂，需要添加大量的有机酸盐以形成稳定的离子对，所以对制造工序(粉碎、混合、成膜、干燥)的条件的限制较多，制造方法复杂，以及药物释放性和吸收性较高，所以在使用药物时，药物很快就耗尽，具有药效不能超过1天的长期持续使用等缺点。
此外，例如特开昭61-37725号公报(第1～10页)还公开了含有聚异丁烯、矿物油作为粘合剂的单片型芬太尼贴剂，但是该聚异丁烯粘合剂层在粘合剂层中含有10～30％的芬太尼，在这种情况下，随着时间的变化的同时，制剂中有可能会出现芬太尼的结晶化，主要从粘合物性和药物释放性的观点出发，难以实现。
另一方面，已知以聚异丁烯为粘合剂的贴剂，例如，在特表平5-507682号公报(第1～6页)中，该聚异丁烯聚合物是用于经皮给药油性且非极性的液体活性物质的粘合剂，并未公开本发明的芬太尼这样的在常温下为固体的活性物质的经皮外用贴剂，而且也未含有矿物油(例如，参照Samir D.Roy et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，(美国)，1996年5月，第5号第85卷，第491页)，在粘合性等上具有问题。
发明内容
因此，本发明的课题在于提供为了实现制造方法简单的目的来降低制造成本，且与现有的产品相比，制剂的附着性和随动性有所改善，制剂的稳定性也更高，此外对皮肤的透过性也优异的具有持久性的芬太尼经皮外用贴剂。
本发明者们为了解决前述课题，进行反复认真研究的结果发现通过使PIB、矿物油和芬太尼的混合比最优化，可以解决前述课题，至此，完成了本发明。
也就是，本发明涉及一种贴剂，该贴剂是包括支撑体和在该支撑体的一侧面上具有的粘合剂层，其中在该粘合剂层中含有聚异丁烯、矿物油和作为活性成分的芬太尼(fentanyl)，聚异丁烯和芬太尼在粘合剂层中的配合量分别为75.2～94.2质量％和1～6质量％，矿物油的配合量相对于聚异丁烯为0.25～0.05质量份。
另外，本发明所涉及的前述贴剂中，聚异丁烯可以是平均分子量在800,000～1,600,000的范围内的高分子量聚异丁烯和平均分子量在30,000～80，000的范围内的低分子量聚异丁烯的混合物。
此外，本发明所涉及的前述贴剂中，高分子量聚异丁烯和低分子量聚异丁烯的质量比可以为1∶9～2∶3。
另外，本发明所涉及的前述贴剂中，矿物油可以为液体石蜡。
此外，本发明所涉及的前述贴剂中，粘合剂层可以进一步含有经皮吸收促进剂。
另外，本发明所涉及的前述贴剂中，经皮吸收促进剂可以是选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、油醇中的1种、2种或多种。
另外，本发明所涉及的前述贴剂，在使用时优选具有5～80cm2的面积。
如上所述，本发明的芬太尼经皮外用贴剂的特征在于在支撑体上具有粘合剂，该粘合剂以特定浓度、也就是1∶0.25～1∶0.05的质量比使PIB和矿物油混合形成。通过该结构，芬太尼可以长时间地给药。也就是，通过本发明的贴剂，即使在使用48～72小时后，芬太尼在血液中的浓度也可以保持在1ng/ml以上。另外，在本发明的贴剂中，由于没有粘合剂的凝聚和膏体残留，所以可以减轻由于长时间给药产生对患者的负担。
此外，本发明的贴剂不像储藏性贴剂那样需要药物释放速度控制膜粘合层，而且比离子偶型贴剂更容易地设定制造工序(混合、成膜、干燥)的条件，可以通过比现有的芬太尼经皮外用贴剂更加简单的制造方法制造。
图1是表示贴附本发明的贴剂(实施例5)时，雌兔中的芬太尼在血浆中的浓度变化的示意图。
具体实施例方式
以下，对本发明的芬太尼经皮外用贴剂进行更加详细地说明。
本发明的芬太尼经皮外用贴剂中的药理活性物质是芬太尼本身，不含有芬太尼的盐。该芬太尼在被含粘合剂层中。
另外，基于本发明的贴剂的粘合剂层的总质量，芬太尼的配合量优选为1～6质量％。通过使配合量在1质量％以上，可以容易地得到作为经皮外用贴剂的充足的透过量，通过使配合量在6质量％以下，可以可靠地排除结晶析出对制剂本身的物性的不良影响。
如果芬太尼的配合量为1～6质量％，则可以实现较高的血中浓度，所以是优选的。另外，芬太尼的配合量在1.5～2.5质量％时，在制剂物性和粘合性方面，是特别优选的。
另外，本发明的贴剂的粘合剂由PIB构成，PIB的配合量为75.2～94.2质量％，优选为80～94.2质量％，更优选85～90质量％。通过使PIB配合量为75.2质量％以上，可以得到足够的粘合性，通过使PIB配合量为94.2质量％以下，可以避免粘合剂的凝聚和膏体残留。
从具有作为粘合剂的功能的粘合物性方面考虑，优选的是，PIB含有高分子量PIB和低分子量PIB。
高分子量PIB的粘均分子量(Flory)优选为800,000～1,600,000，更优选为900,000～1,500,000，特别优选为1,000,000～1,400,000。
另外，低分子量PIB的粘均分子量(Flory)优选为30,000～80,000，更优选为35,000～70,000，特别优选为35,000～60,000。
另外，高分子量聚异丁烯和低分子量异丁烯的质量比优选为1∶9～2∶3，更优选为1∶7～1∶5。
通过使高分子量聚异丁烯和低分子量聚异丁烯为前述混合比，可以避免粘合剂层的凝聚和膏体残留。
另外，前述平均分子量是通过粘度法测定的粘均分子量(Flory)。
在粘合剂中除了前述PIB以外，还可以混合矿物油，它们的浓度比为1∶0.25～1∶0.05，优选为1∶0.15～1∶0.05，更优选为1∶0.1～1∶0.05。通过以该配合量混合矿物油，可以得到作为本发明的目的的适用于长期给药的贴剂的粘合力。作为该矿物油可以是实现前述目的的任何物质，但优选液体石蜡。
另外，在本发明的贴剂的粘合剂中还可以含有芬太尼经皮吸收促进剂。该经皮吸收促进剂只要是被确认有药剂的经皮吸收促进作用的1种、2种或多种的化合物，就可以为任何物质，例如，可以列举出碳原子数为6～20的脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、烷基醚、芳香族有机酸、芳香族醇、芳香族有机酸酯、芳基醚。此外，还可以列举乳酸酯类、醋酸酯类、单萜烯类化合物、倍半萜烯类化合物、氮酮(Azone)或其衍生物、脂肪酸甘油酯类、脂肪酸脱水山梨糖醇酯类、聚山梨酸酯类、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯固化蓖麻油类、蔗糖脂肪酸酯类等。
作为优选的例子可以列举出辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、鲸蜡醇、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕榈酸鲸蜡酯、水杨酸、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、桂皮酸、桂皮酸甲酯、甲酚、乳酸鲸蜡酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、棕榈酸异丙酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、香叶醇、麝香草酚、丁子香酚、萜品醇、l-薄荷醇、冰片、d-柠檬烯、异丁子香酚、异冰片、橙化醇、dl-樟脑、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、聚山梨酸酯20、聚乙二醇单月桂酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、HCO-60(固化蓖麻油)、1-[2-(癸基硫代)-乙基]氮杂环庚基-2-酮(以下，简称“焦性硫代癸烷”。)，特别优选脂肪酸酯和脂肪族醇。其中，优选肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、脱水山梨糖醇单油酸酯和油醇。
基于本发明的制剂的粘合层的总质量，前述吸收促进剂的配合量优选为0.01～20质量％，更优选为0.1～10质量％，特别优选为0.5～3质量％。通过使吸收促进剂的配合量为20质量％以下，可以防止变红、浮肿等对皮肤的刺激性，在0.01质量％以上时可以得到吸收促进剂的配合效果。
此外，在本发明的贴剂中，为了吸收由皮肤产生的汗等水性成分，还可以根据需要配合亲水性聚合物。作为亲水性聚合物优选例如轻质硅酸酐、纤维素衍生物(羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基纤维素钠(CMCNa)、甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC))、淀粉衍生物(多色霉素)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚醋酸乙烯酯(VA)、羧基乙烯基聚合物(CVP)、乙基醋酸乙烯酯共聚物(EVA)、EUDRAGIT(オイドラギツト)、明胶、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、聚异丁烯马来酸酐共聚物、海藻酸、海藻酸钠、角叉菜胶、阿拉伯胶、黄芪树胶、刺梧桐树胶、聚乙烯基甲基丙烯酸酯，特别优选轻质硅酸酐、纤维素衍生物(CMCNa、HPMC、HPC、MC)、EUDRAGIT。以本发明的贴剂的粘合层的总质量为基准，亲水性聚合物优选添加0.1～20质量％，特别优选为0.5～10质量％。
另外，在本发明的贴剂的粘合层中，还可以根据需要添加交联剂、防腐剂、防氧化剂等其它成分。作为交联剂优选氨基树脂、酚醛树脂、环氧树脂、醇酸树酯、不饱和聚酯等热固化性树脂、异氰酸酯化合物、嵌段异氰酸酯化合物等有机类交联剂，金属或金属化合物等无机交联剂。作为防腐剂优选对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等。作为抗氧化剂优选生育酚及其酯衍生物、抗坏血酸、硬脂酸酯、降二氢愈创木酸、二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)等。另外，本发明的贴剂的粘合层优选由非水类基剂构成，通过选取非水类基剂可以更有效地得到本发明的效果。
本发明的贴剂的粘合层可以通过任意的现有的方法制造。例如，在通过溶剂法制造时，可以在添加的聚合物的有机溶剂溶液中添加其它成分，搅拌后，在支撑体上展开，干燥得到本制剂。另外，配合的聚合物在可以通过热熔法涂覆时，在高温下使聚合物成分熔解后，添加其它成分、搅拌，在支撑体上展开，从而得到本制剂。
另外，本发明的贴剂，其粘合层如果由前述结构构成，且具有支撑粘合层的支撑体的贴剂，则其它层和构成这些层的成分没有特别的限定，可以由任意的层构成。例如，本发明的贴剂除了含有支撑体和粘合层以外，还可以含有设置在粘合层上的剥离衬垫层等。
前述支撑体，例如可以由布、无纺布、聚氨酯、聚酯、聚醋酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚对苯二甲酸丁二酯、纸、铝片等或者它们的复合材料构成。
通过本发明的贴剂，与现有的经皮吸收制剂相比，芬太尼可以经由皮肤被更加长期地吸收，所以对于难以经口给药的麻药性镇痛剂的患者而言，是更有力的缓和疼痛的方法。而且，与作为侵入性的给药方法的持续皮下给药方法相比，可以非侵入性地给药，毫无疑问可以减轻患者的负担。
另外，对给药量来说，通过将制剂裁断等，根据患者的症状、年龄、体重和性别等可以容易地进行调节。使用时的本发明的贴剂的面积没有特别的限定，但是优选为5～80cm2、更优选为5～70cm2，进一步优选为5～45cm2。通过选取80cm2以下，成为使用时操作方便的制剂，通过选取5cm2以上，可以容易地维持有效成分在血液中的充足的浓度。
以下，表示实施例，对本发明进行更具体地说明，但是本发明并不限于这些实施例，在不脱离本发明的技术思想的范围内，可以进行各种改变。另外，实施例中，对于“％”如果没有特别的限定，是指“质量％”。
实施例1高分子量PIB31.0％低分子量PIB62.0％液体石蜡 5.0％芬太尼 2.0％总量 100.0％在这些组成中，将液体石蜡和芬太尼在室温下搅拌后，添加并搅拌作为基剂的甲苯溶液，在PET薄膜上展开，在110℃下干燥15分钟，得到50μm的粘合剂层，通过常规方法得到本发明的贴剂。
在实施例2～6和比较例1～3中，除了各自的高分子量PIB、低分子量PIB、液体石蜡和芬太尼的含量如下和如表1所示，以及由此调整其它成分的含量以外，与实施例1同样地制造贴剂。
实施例2高分子量PIB27.0％
低分子量PIB63.0％液体石蜡 9.0％芬太尼 1.0％总量 100.0％实施例3高分子量PIB17.6％低分子量PIB70.4％液体石蜡 6.0％芬太尼 6.0％总量 100.0％实施例4高分子量PIB36.0％低分子量PIB54.0％液体石蜡 7.0％芬太尼 3.0％总量 100.0％实施例5高分子量PIB12.8％低分子量PIB76.7％液体石蜡 5.0％肉豆蔻酸异丙酯 3.0％芬太尼 2.5％总量 100.0％实施例6
高分子量PIB63.0％低分子量PIB27.0％液体石蜡 9.0％芬太尼 1.0％总量 100.0％比较例1高分子量PIB23.3％低分子量PIB46.7％液体石蜡 28.0％芬太尼 2.0％总量 100.0％比较例2高分子量PIB18.6％低分子量PIB74.4％液体石蜡 1.0％芬太尼 6.0％总量 100.0％比较例3高分子量PIB14.0％低分子量PIB56.0％液体石蜡 24.0％芬太尼 6.0％总量 100.0％(实验例)
(方法)通过以下方法评价前述各制剂的皮肤透过性、粘合性、凝聚性、附着性和膏体残留(使用空白剂)。另外，根据同样的基准，从皮肤透过性和制剂物性两方面进行作为制剂性能的综合评价。
(皮肤透过性实验)使用由实施例1～6和比较例1～3得到的各贴剂进行以下实验。
首先，剥离无毛老鼠的背部皮肤，以真皮侧作为受体侧层，安装使33℃的温水在外周部循环的流通槽(flow through cell)。接着，在皮肤的角质层侧贴附贴剂(制剂使用面积5cm2)，作为受体层，使用生理盐水以每小时10ml/hr，共12小时，对受体溶液取样，在测定其流量的同时，使用高速液相色谱测定药物浓度。由所得的测定值计算每1小时的药物透过速度，求得常规状态下的皮肤的每单位面积的药物透过速度。从实验开始到12小时时之间，得到的药物透过速度最大值(最大皮肤透过速度)如表1所示。
(制剂物性实验)对实施例1～6和比较例1～3的各贴剂，分别通过探针粘性检测器和剥离实验机测定粘合，以及通过蠕变测定机测定凝聚性和附着性。根据以下基准进行评价。
○良好△合适×不合适另外，基于相同的基准，从皮肤透过性和制剂物性两方面进行作为制剂性能的综合评价。所得的结果如表1所示。
(附着性实验)对实施例1～6和比较例1～3各贴剂，分别将40cm2的空白制剂在10名健康成人男子的胸部贴附3天，在剥离时出现膏体残留的情形下，记录其状态。
(兔子血液中的动态实验法)
将实施例5得到的贴剂裁断为8cm2，如下进行兔子血液中的动态实验。也就是，在4只背部被剃了毛的日本白色种兔子(18周大，雌性，体重约3kg)上各贴附1块前述制剂，在72小时后剥离。在制剂贴附后1、2、4、8、12、24、48、72、74、76、80小时后从耳廓静脉采血，通过LC/MS/MS法对所得的血浆中的芬太尼的浓度进行定量。将测定的血浆中的芬太尼的浓度的时间推移变化作为平均值±S.D.，如图1所示。
表1
(结果)如表1所示，本发明的贴剂在粘合性、凝聚性、附着性和膏体残留的任一方面都是良好的。相对于此，液体石蜡的配合量相对于PIB来说，比较多的比较例1(PIB∶液体石蜡＝1∶0.4)产生膏体残留，而比较少的比较例2(PIB∶液体石蜡＝1∶0.01)粘合性不足。如果PIB总量比75.2质量％更少，则在物性方面较差，难以制剂化。
另外，对于粘合性、凝聚性、附着性和膏体残留，如前所述，是与不含芬太尼的空白剂进行比较的。但是，由于芬太尼对它们的物理性质的影响较小，所以配合芬太尼的本发明的贴剂可以认为在粘合性等方面良好。
另外，本发明的贴剂在作皮肤透过性的指标的最大皮肤透过速度也显示出足够的值(表1)。
从以上结果表明本发明的贴剂不仅可以赋予芬太尼足够的皮肤透过性，而且在粘合性、凝聚性、附着性和膏体残留方面也很优异。
通过本发明的贴剂，芬太尼在兔子血浆中的浓度在贴附后约12小时时达到CMAX，贴附后经过72小时也可以保持1ng/ml以上的浓度。通过该结果以及对于人类来说贴附芬太尼贴剂时的吸收性和血浆中的浓度的时间变化，与兔子相比，通常认为是更加稳定的(大塚等，芬太尼在兔子皮下和经皮给药后的体内动态，Jpn.Pharmacol.Ther.(药理和治疗)Vol.29，No.11，2001，第887-897页；水口等，针对癌症疼痛的芬太尼贴剂(KJK-4263)的临床评价(1)，医药杂志，Vol.37，No.8，2001，第2389-2402页)，由此可以表明将本发明的贴剂对患者使用48～72小时后，芬太尼在血液中的浓度也可以保持在1ng/ml以上。
根据本发明，其是适用于作为一种制造方法简单，且具有长期持久性，以及对皮肤的附着性和随动性优异的芬太尼经皮外用贴剂。
权利要求
1.一种贴剂，其包括支撑体和在该支撑体的一侧面上具有的粘合剂层，其中在该粘合剂层中含有聚异丁烯、矿物油和作为活性成分的芬太尼，聚异丁烯和芬太尼在粘合剂层中的配合量分别为75.2～94.2质量％和1～6质量％；矿物油的配合量相对于聚异丁烯为0.25～0.05质量份。
2.根据权利要求1所记载的贴剂，其中聚异丁烯是平均分子量在800,000～1,600,000的范围内的高分子量聚异丁烯和平均分子量在30,000～80,000的范围内的低分子量聚异丁烯的混合物。
3.根据权利要求2所记载的贴剂，其中高分子量聚异丁烯和低分子量聚异丁烯的质量比为1∶9～2∶3。
4.根据权利要求1～3任一项所记载的贴剂，其中矿物油为液体石蜡。
5.根据权利要求1～4任一项所记载的贴剂，其中粘合剂层进一步含有经皮吸收促进剂。
6.根据权利要求5所记载的贴剂，其中经皮吸收促进剂是选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、油醇中的1种、2种或多种。
7.根据权利要求1～6任一项所记载的贴剂，其中在使用时具有5～80cm2的面积。
全文摘要
本发明涉及一种贴剂，其包括支撑体和在该支撑体的一侧面上具有的粘合剂层，其中在该粘合剂层中含有聚异丁烯、矿物油和作为活性成分的芬太尼，聚异丁烯和芬太尼在粘合剂层中的配合量分别为75.2～94.2质量％和1～6质量％；矿物油的配合量相对于聚异丁烯为0.25～0.05质量份。该贴剂制造方法简单，且具有长期的持久性，以及对皮肤的附着性和随动性优异。
文档编号A61K31/4468GK1705482SQ20038010159
公开日2005年12月7日 申请日期2003年10月17日 优先权日2002年10月18日
发明者伊东健, 立石哲郎, 肥后成人 申请人:久光制药株式会社