一种治疗急性热病的药物及其制备方法

专利名称：一种治疗急性热病的药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗急性热病的药物及其制备方法，本发明特别涉及所述药物中的注射液及其制备方法。
背景技术：
本发明所述的治疗急性热病的药物，特别是注射液是在中西医药界熟知的现代中药名牌产品清开灵注射液I号和清开灵注射液II号的基础上，由原北京中医药大学药剂学教授，现中国中医研究院博士导师、北京继发堂中药研究所所长曹春林等人发明研制而成的。
清开灵注射液是北京中医学院中药系曹春林教授于1970年选题立项，意在通过对“温病三宝”之一安宫牛黄丸的剂型改革，克服其大蜜丸剂型不利于临床重症的急救、部分原料药价格昂贵、药源紧缺的缺陷，以中医药理论为指导，应用现代制药学及有关学科的新技术，经过多年的试验研究到1976年研制成功的。经选用注射液剂型，对处方、工艺、质量标准、毒理药理、临床等各环节全面采用先进工艺和试验方法，清开灵注射液先后经河北省、北京市等省市卫生厅局审核并经药政部门批准生产。经20多年的临床实践，证明对中医急性热病、肺性脑病、肝胆炎症、缺血性与出血性中风等多种病症具有显著疗效。但是受限于七十年代初科技发展水平和研制者的学识能力，只能将安宫牛黄丸原方分解为两个注射液即清开灵I号和清开灵II号。1号主要含清热解毒、镇静安神类水溶性成分；II号主要含芳香化浊、避秽开窍类脂溶性成分，设计临床配合使用。随着应用病种、病例的扩大使得清开灵I号广为应用，清开灵II号鲜为人知。但经使用后临床专家对清开灵注射液的功效评价为“清热解毒有余，醒脑开窍不足”，甚至有的临床医生根本不知道还有清开灵注射液II号。以目前临床用量最大的清开灵注射液I号来说，尽管销售总额仍达每年5～8亿，多次被评为中医急症的首选药物，但从处方起就丢掉了冰片、石菖蒲、郁金、藿香等芳香开窍药味，使安宫牛黄丸原有的镇静安神、避秽开窍作用受到消弱，如遇某些疾患所致的高热、狂燥、神昏、抽搐等，表现药力不顶，这是现有技术明显的先天不足。
其次是清开灵注射液的工艺的先进性已逊。当时尚无中药注射液研制的任何国家标准，虽然清开灵注射液的新组方对“安宫牛黄丸”原处方进行了药物取舍、筛选分类，并依有效成分的理化性质不同采取了分别提取的方法，但所用工艺多为水煮醇沉、醇回流、石硫法等，单味药提取物一般不经精制，不制成干燥物，不测定含量。由于精制不够，配液后制剂仍需反复醇沉处理以避免沉淀，这些工艺步骤不但造成人力、物力、财力的浪费，还由于质量无法监控，造成有效成分的损耗，直接影响药效。
清开灵注射液急需更新换代的主要原因还在它的质量标准严重滞后。由于提取工艺技术含量不高，基本没有中间体定量控制，也未规定成品总固体量、有效成分总指标及相应百分比，原料、半成品和成品缺乏相关性考察数据，成品鉴别、检查方面严重缺项等，实行的标准仍为二十年前的自定标准，无法达到国家药品监督管理局《药品注册管理办法)》和《中药注射剂研究的技术要求》的规定。清开灵注射液内在质量的薄弱不但干扰了药效的客观评价，局限了临床的推广应用，也使其无法在技术上具备同国际水平接轨的可能性，不能具备应有的国际市场竞争力。
针对上述缺陷，本发明所述的药物，特别是中药注射液采取了以下措施，使其具有突出的创新性首先明确对证，精选药味，再三推敲处方，力求精益求精。通过优化工艺，提高质量，以国家药品监督管理局2002年颁布实施的《药品注册管理办法》和《中药注射剂研究的技术要求》中相关条款为指导，进行周密的整体设计。处方组成的对比如下所示
清开灵注射液I号清开灵注射液II号牛胆酸 冰 片人工牛黄{ 薄荷冰猪胆酸 石菖蒲水牛角粉 郁 金珍珠母粉 麝香皮黄芩 藿 香金 银 花 吐温-80栀子板 蓝 根本发明所述药物猪胆粉——猪去氧胆酸山羊角——山羊角水解物(总氨基酸)黄芩——黄芩苷栀子——栀子苷、藏红花素等石菖蒲——石菖蒲挥发油(有效成分为α、β-细辛醚)冰片——消旋龙脑同现有技术相比，本发明所述的治疗急性热病的药物处方组成大幅度的精选、优化，将清开灵I号和清开灵II号两个注射液共十四味药化裁加减为六味。由于精确辨认了各药味的主要有效成分，采取了有针对性的提取精制工艺，建立了稳定可控的质量标准，可以实现一个处方兼具清热解毒、镇惊豁痰、醒神开窍的功效，并保证前者的综合疗效强于任一后者。
在本发明优选的剂型中仍然采用供静脉滴注的水针剂型，继续发挥其起效快、用量小、作用直接的优势。制备工艺则在明确有效部位、有效成分及其主要药理作用、理化性质的前提下，广泛应用近年来发展的中西医药新技术、生物技术、各种分配层析萃取技术，依据该药物剂型的特定要求，单味提取，分别精制，并制定中间体的内控指标；对质量标准采取全程跟踪检测的方法，用指标物质的含量科学判定工艺的合理性，用合理的工艺保证成品的高质量，严格按照国家药品监督管理局《中药注射剂研究的技术要求》的规定，把好原料(药材)、中间体和成品质量关。为保证本发明药物质量的恒定可控，建立原料、中间体、成品的标准指纹图谱，从而大大提高了本发明药物的科技含量。在本发明优选剂型的注射液中同时选用适当比例的丙二醇与注射用水为复合溶剂，既能兼而有之的溶解水溶性成分和脂溶性成分，也合理利用了丙二醇本身具有解热镇静作用，与药物活性成分配合发挥的协同作用，使配制出的注射液色泽、澄明度及制剂稳定性更佳。
本发明所述的治疗急性热病的药物所用的原料拓宽了药用资源，降低了生产成本，并可确保临床疗效。

发明内容
本发明的首要目的在于提供一种治疗急性热病的药物，特别是其中所述的注射液。
本发明的另一目的在于提供所述治疗急性热病的药物的制备方法，特别是其中所述的注射液的制备方法。
本发明所述的治疗急性热病的药物，其特征在于它是由包括下述重量份数配比的原料经分别提取后得到的提取物配制而成猪胆粉 30-50份 山羊角 35-65份黄 芩 65-105份栀 子 30-70份石菖蒲 60-100份冰 片 0.5-2份。
本发明所述的治疗急性热病的药物，其优选的各原料的重量份数配比为猪胆粉 35-45份 山羊角 45-55份黄 芩 75-95份 栀 子 40-60份石菖蒲 70-90份 冰 片 1-1.5份。
本发明所述的治疗急性热病的药物，其最佳的各原料的重量份数配比为猪胆粉 40份 山羊角 50份黄 芩 85份 栀 子 50份石菖蒲 80份 冰 片 1份。
在本发明所述的治疗急性热病的药物中，其可进一步包括辅料或赋形剂，所述的辅料可为丙二醇、注射用水或矫味剂等，所述矫味剂可为甜菊糖苷，所述的赋形剂可为糊精、淀粉、糖粉或β-环糊精等。
本发明所述的治疗急性热病的药物，可为任何一种药剂学上所述的剂型，其中可以是注射液或任何一种口服剂型。其中所述注射液为所述各原料提取后得到的提取物与适量的丙二醇和注射用水配制而成。所述的口服剂型可为口服液、颗粒剂、胶囊、滴丸或片剂。
按照本发明所述的治疗急性热病的药物，其中所述的注射液在每1000毫升中含有下述物质和其量由猪胆粉提取得到的猪去氧胆酸4.5-8.5克；由山羊角提取得到的总氨基酸4.0-7.0克；由黄芩提取得到的黄芩苷4.0-8.0克；由栀子提取得到的栀子苷0.7-1.2克；由石菖蒲提取得到的挥发油0.6-1.0毫升；冰片即消旋龙脑0.5-1.5克。
按照本发明所述的治疗急性热病的药物，其中所述的注射液每1000毫升中优选含有下述物质和其量由猪胆粉提取得到的猪去氧胆酸6.4克；由山羊角提取得到的总氨基酸5.7克；由黄芩提取得到的黄芩苷6.2克；由栀子提取得到的栀子苷0.9克；由石菖蒲提取得到的挥发油0.75毫升；由冰片得到的消旋龙脑1.0克。
本发明还涉及上述治疗急性热病的药物的制备方法，其包括如下步骤按所述重量份数配比分别取猪胆粉、山羊角、黄芩、栀子、石菖蒲和冰片，然后分别对其按如下方法进行提取取猪胆粉用氢氧化钠加热皂化，然后用盐酸调皂化液pH值至2.0～1.0，析出粒状的粗胆酸粗品，将其洗至中性，用醋酸乙酯溶解，活性炭脱色，过滤，然后将滤液浓缩至胶状物，经减压干燥得猪去氧胆酸；取山羊角锯断去塞，刷洗后粉碎成粉末，然后用硫酸加热水解，所得水解液用石灰乳调pH值至4.0～4.5，过滤，滤液用适量浓度的乙醇两次醇沉，最终将其浓缩至80℃条件下的相对密度1.35～1.40的稠膏，经减压干燥得干膏备用；取黄芩加水煎煮，合并煎液，将所得煎液浓缩后用盐酸酸化得提取物粗品，加水混悬所得粗提物，用氢氧化钠水溶液调不同pH值使其溶解、提纯、析晶，用活性炭脱色，然后加乙醇溶解后过滤，放置得沉淀物，将所得沉淀物用乙醇洗涤至pH值为7.0，低温干燥得黄芩苷干膏备用；取栀子，破碎漂洗干净后用乙醇提取，提取液回收乙醇后用正丁醇萃取，萃取液回收正丁醇至尽，所得的残渣加水溶解，放置后过滤，将滤液浓缩成稠膏，减压干燥后得提取物干膏备用；取石菖蒲粉碎成粗粉，加6倍量的水提取挥发油约6-8小时，将收集的挥发油密闭，0～5℃保存备用；取冰片研磨成细粉，过80目筛备用；
将上述各原料经分别提取精制后得到的提取物混合，将其制成所需剂型的药物。
按照本发明所述的治疗急性热病的药物的制备方法，其进一步包括向所述各原料经分别提取精制后得到的提取物中加入所述辅料或赋形剂，将其制成注射液或任何一种口服剂型。
按照本发明所述的治疗急性热病的药物的制备方法，其中所述的注射液是向所述各原料经分别提取后得到的提取物中加入适量丙二醇和注射用水按下述步骤配制成注射液取适量的丙二醇，快速搅拌下溶解冰片和石菖蒲挥发油得脂溶性二混液，然后用适量注射用水悬浮溶解由猪胆粉提取的猪去氧胆酸，调pH值至今8.0～9.0，过滤后兑入二混液得三混药液；另取山羊角、栀子提取物分别加注射用水溶解，加热调pH值，并保温使其稳定，过滤、混合后兑入上述三混液得五混液，将黄芩苷加适量注射用水混悬，调pH值，过滤后兑入上述五混液得全药液，补加注射用水至所需量，加针用活性炭80℃保温15-30分钟，过滤得澄明药液，精调pH值至7.5～8.0，依次经滤棒、滤器、滤膜、中空纤维超滤后，充氮灌封、灭菌、检验、包装得所述的注射液。
本发明所述的治疗急性热病的药物具有清热、解毒、化痰、镇咳、抗炎、抑制病毒、抗惊厥、安神、开窍等作用，可有效治疗上呼吸道感染、咽炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎等疾病急性发作产生的发热、神昏、惊厥等症状，在治疗中未出现恶心、呕吐、肠道不适，肝肾损害、药疹及其他副作用，表明该药物安全可靠。
在本发明所述的药物中，其中所述的猪去氧胆酸、氨基酸、黄芩苷、栀子苷、α、β-细辛醚和消旋龙脑都是已知物质，其可用常规方法进行分析。下面对其简述如下
上述的猪去氧胆酸的结构式为下式(I) 上述的胆酸类物质的测定的仪器与试药为岛津CS-9000型双波长薄层扫描仪(带FDU-3电脑显示；DR-13数据处理)；定量毛细管Drummond Scientific Co(USA)；硅胶G薄层板(10cm×20cm，青岛海洋化工厂)。
由山羊角和板蓝根提取精制得到的总氨基酸，其中可具有近20种的氨基酸。
上述总氨基酸测定的仪器与试药为UV-754分光光度计(上海第三分析仪器厂)，氨基酸标准品(上海康达氨基酸厂)。
由黄芩提取精制得到的黄芩苷的结构式为下述式(II) 测定上述黄芩苷的仪器与试药为岛津LC-10A型高效液相色谱仪，SPD-10AVP紫外可见检测器；TL9900色谱工作站(北京泰立)；黄芩苷对照品(中国药品生物制品检定所)。
由栀子提取精制得到的栀子苷的结构式为下式(III) 测定上述栀子苷的仪器与试药为岛津LC-10A型高效液相色谱仪，SPD-10AVP紫外可见检测器；TL9900色谱工作站(北京泰立)；栀子苷对照品(中国药品生物制品检定所)。
由石菖蒲提取得到的挥发油(有效成分为α、β-细辛醚)和冰片即消旋龙脑(其结构式见《化工辞典》第52页，王箴 主编，第四版)可用高效液相色谱或高效气相色谱进行分析测定。
本发明所述药物中各组分原料的药材来源如下猪胆粉来源于猪科动物猪(Sus scrofa dommestica Brisso)胆汁的干燥品。粉碎后为黄色、灰黄色粉未，气微腥，味苦，易吸潮。本药物所用该项原料购自河南双汇制药厂。
山羊角来源于牛科动物雄性山羊(Capra hircus L.)的角。本药物该项原料采用内蒙古产山羊角。
黄芩来源于唇形科植物黄芩(Scutellaria baicalenais Georgi)的干燥根。本药物该项原料购自山西芮城。
栀子来源于茜草科植物栀子(Gardenia jasminoides Ellis.)的干燥成熟果实。本药物所用该项原料购自江西省新开县。
石菖蒲的来源为天南星科植物石菖蒲(Acorus tatarinowii Schort.)的干燥根茎。本药物所用该项原料购自江西樟树县。
冰片为合成龙脑，可在药材公司买到。
上述药材除山羊角为部颁标准，其它五味药材均为《中国药典》2000年版一部收载。
本发明所述的药物，特别是中药注射液依据现代科研成果对所用原料的活性成分进行了确认和精选，突破了原有药用资源的局限，既坚持了中医药传统理论的优势，又适应了现代剂型的要求，特别体现在方中君药猪胆粉和臣药山羊角加石菖蒲、冰片的使用上。
从安宫牛黄丸到清开灵注射液I号，再到本发明所述的药物，尽管三药的处方组成不同、剂型不同、给药途径不同，但均具有不同程度的清热解毒、镇静安神、豁痰开窍的作用，这同方中君药均为动物胆酸类成分密不可分。以“温病三宝”之一的安宫牛黄丸为例，原方始见于清代吴鞠通的《温病条辩》，以牛黄为方中君药，它具有清热解毒、镇心止惊、利痰开窍的功效。其主要成分为胆酸类、胆色素类、胆固醇类等。因本类中成药为清热、镇惊、豁痰、开窍之药剂，故胆酸类应视为主要有效成分。
由于胆酸类成分是清热解毒、镇心止惊、利痰开窍作用的基本物质基础，并且现代药理实验证实，猪去氧胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸的生理活性均强于牛黄中的胆酸和去氧胆酸，因此，可以看出本发明所述的药物确实采取有效措施突破了原有技术的局限。猪胆酸的主要来源猪胆粉已被2000年版《中国药典》正式收载为法定药材，本发明以此为主要原料，可保证药源充足，成本低廉，疗效可靠。
本发明所涉及的另一药味山羊角的使用亦同此理。现代分析技术已经证实，自然界中发现的氨基酸已超过一百种，生物有机体内仅有二十余种，犀角、水牛角、山羊角类壳角蛋白水解物所含氨基酸基本相似，而后者显然药源充足，成本低廉；另外珍珠母水解所得的氨基酸含量甚少，种类亦不多，可忽略不计。清开灵注射液作为安宫牛黄丸的剂改产品，选用水牛角代替犀角、珍珠母代替珍珠，是从清心火考虑。而后的实践表明，针对临床应用最广的急性热病、肺性脑病及其他肝胆炎症，仅清心火是不够的，还应对症选用足厥阴肝经之药，即羚羊角的“代用品”山羊角。我国七十年代羚羊角代用品山羊角的课题研究，在化学成分、药理作用、免疫作用、现代制剂(注射液)及临床疗效观察(上感风热型、流感、扁桃体炎、肺炎及高血压)等方面取得重大成果，为卫生部于1987年下发(87)卫药字第33号文件，正式批准山羊角作为药材使用提供了科学依据。山羊角经水解制成的药物，多项药理研究表明其有明显的解热、镇静、镇痛作用，其酸水解液能对抗士的宁所致的惊厥，对多种病毒有广泛的抑制作用，可能是与提高机体非特异性免疫功能，其中包括增强细胞抵抗力，鼠体内协同诱发干扰素，促进人外周血自然杀伤(NK)细胞活性等有关，并能显著增强机体的体液免疫功能。
因此，在本发明药物组方中以山羊角代替清开灵注射液中的水牛角和珍珠母。
上述发明内容与现有技术的相比较，其先进性和优越性主要依据分别概述如下I、本发明实施例1中制备的注射液的药效学及毒理学、药理学试验研究一.本发明所述的注射液的主要药效学试验1.本发明所述的注射液对发热效应的影响
(1)本发明所述的注射液对ET发热效应的实验结果表明，本发明所述的注射液能明显降低内毒素性发热家兔的最大体温上升高度(ΔT)及体温反应指数(TRI)，对ET性发热具有较好的解热作用；(2)本发明所述的注射液对EP发热效应的影响表明，本发明所述的注射液能明显降低内生致热原所致发热家兔的最大体温上升高度(ΔT)及体温反应指数(TRI)，对EP性发热具有较好的解热作用；(3)本发明所述的注射液对酵母诱导大鼠模型的解热作用结果表明，本发明所涉及的注射液能明显降低酵母菌所致发热大鼠的最大体温上升高度(ΔT)及体温反应指数(TRI)，对酵母菌性发热具有较好的解热作用。
2.本发明所述的注射液抗炎作用的试验研究(1)本发明所述的注射液对大鼠肉芽肿的抗炎作用试验结果表明，大、中剂量组及清开灵I号组与空白对照组比较均有差异(P＜0.05)，表明本发明所述的注射液及清开灵均具有抑制大鼠肉芽肿形成的抗炎作用。而且大、中剂量组与清开灵I号组之间无显著性差异。
(2)本发明所述的注射液对小鼠耳肿胀的抗炎作用结果表明，大、中剂量组及清开灵I号组与空白对照组比较均有差异(P＜0.05)，表明本发明所述的注射液及清开灵均具有抑制小鼠耳肿胀的抗炎作用。而且大、中剂量组与清开灵I号组之间无显著性差异。
3.本发明所述的注射液对动物的镇咳作用(1)对动物NIH小鼠的氨水致咳试验表明，大剂量具有镇咳作用，而中、小剂量组及清开灵I号组与空白对照组之间无显著差异。
(2)NIH小鼠的SO2引咳试验表明，大剂量组与空白对照组比较有差异(P＜0.05)，表明大剂量可抑制SO2对小鼠的引咳作用，而中、小剂量组及清开灵I号组与空白对照组之间无显著差异。
(3)NIH小鼠的祛痰试验表明，大剂量具有祛痰作用，而中、小剂量组及清开灵I号组与空白对照组之间无显著性差异。
4.本发明所述的注射液的体内外抗菌作用(1)试验表明，本发明所述的注射液对葡萄球菌的标准株和临床株，以及乙型溶血性链球菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯氏杆菌的标准株均有较强的杀菌作用，而对甲型溶血性链球菌、大肠杆菌，以及肺炎克雷伯氏杆菌临床株的杀菌作用较弱。
(2)本发明所述的注射液对小鼠体内金黄色葡萄球菌致死性感染虽然死亡百分率呈降低趋势，但无统计学意义，故该药无明显的抗体内致死性感染作用。
5.本发明所述的注射液对流感病毒FM1株的抗感染试验作用(1)本发明所述的注射液对流感病毒FM1株感染小鼠肺指数数据表明，中、小剂量组肺指数比感染动物对照组显著降低(P＜0.05)，大剂量组肺指数亦低于感染动物对照组，但无显著性差异。说明该药物有减轻流感病毒引起的小鼠肺部病变的作用。
(2)本发明所述的注射液对流感病毒FM1株感染小鼠肺血凝滴度的影响表明，大、小剂量组对小鼠肺悬液FM1病毒株血凝滴度均显著低于感染模型组(P＜0.01)，中剂量组小鼠肺悬液血凝滴度亦低于感染模型组，但无显著性差异。说明本发明所述的药物具有降低流感病毒血凝滴度，抑制病毒在小鼠肺内增殖的作用。
(3)本发明所述的注射液对流感病毒FM1株感染小鼠肺病变的影响表明，正常组小鼠肺组织结构正常，未见炎性病变，支气管粘膜上皮排列整齐，管腔通常无分泌物，肺泡壁薄，肺泡腔正常；感染模型组小鼠肺组织呈现明显间质性肺炎改变，支气管粘膜上皮脱落，管壁增厚，有单个核细胞浸润，肺泡壁增厚，有单个核细胞浸润，血管充血；本发明所述的注射液不同剂量各组小鼠肺组织病变明显减轻，但组间肺组织病变改善未见差异；清开灵I号阳性药物对照组小鼠肺部间质性肺炎改善程度不明显；病毒唑组小鼠肺部病变明显减轻，肺组织学变化基本与正常组相似。
6.本发明所述的注射液抗惊厥作用的试验研究(1)本发明所的注射液对士的宁致惊厥的试验研究表明，该该注射液及清开灵I号均具有抗惊厥作用。其中中剂量组与空白对照组之间无显著差异，并且大、小剂量组与清开灵I号组之间无显著差异。
(2)本发明所述的注射液对戊四唑致惊厥的试验研究表明，大、中剂量组及清开灵I号组与空白对照组比较均有差异(P＜0.05)。表明本发明所述的注射液及清开灵均具有抗惊厥作用。而小剂量组与空白对照组之间无显著差异，并且大、中剂量组与清开灵I号组之间无显著差异。
7.本发明所述的注射液对小鼠中枢神经系统的作用(1)取活动度近似的小鼠100只，随机平均分为5组，分别腹腔注射不同剂量的本发明所述的注射液、清开灵注射液I号和等容量的生理盐水，比较给药组和对照组小鼠的自发活动数。结果表明，本发明所述的注射液使小鼠活动数减少，表明大剂量组有一定的镇静作用。
(2)本发明所述的注射液对小鼠入睡个数的影响表明，该注射液使入睡鼠数量增加，说明本发明所述的注射液与戊巴比妥钠有协同作用，即该注射液对中枢神经系统有抑制作用。
二、一般药理通过对本发明所述的注射液5.1g/Kg，2.55g/Kg，1.28g/Kg三种剂量为狗静脉给药，90分钟内其血压、心电图、心率、呼吸频率及深度均无显著变化，提示在治疗剂量内对呼吸、心血管系统均无明显影响。
三、急性毒性试验昆明种小鼠经腹腔、静脉两种途径给药，每日一次和两次，每次计为8.37g/kg，相当于临床用量的150倍和300倍，给药7天之内未发现小鼠出现行为、活动、皮毛、粘膜、粪便等异常反应，根据各组死亡率的情况计算LD50值相当于成人剂量的100倍(9.976±0.536g/Kg)。
四、长期毒性试验本发明所述的注射液对Wistar大鼠连续腹腔注射相当于临床用量的12.5倍、25倍、50倍，连续60天，检查其一般状态、体重、血常规、血清生化学等指标，在给药后30天、60天与相应对照组相比，均在正常变化范围内，未见明显差异。大鼠给药30、60天后和停药后两周，组织器官(心、肝、肾、脾、肺、肾上腺、胸腺、睾丸、附睾、子宫、卵巢、脑、胃、甲状腺、胰腺)脏器指数、病理组织学检查未见异常，表明该药无毒性反应。
本发明所述的注射液对Beagle犬静脉给药，相当于临床用量的12.5倍，25倍，50倍，连续30天，观测其一般状态、体重、骨髓相、血常规、血清生化学、尿八项、心电图及心、肝、肾、肺、脾、肾上腺、甲状腺、睾丸、附睾、前列腺、子宫、卵巢、胃、十二指肠、回肠、结肠、淋巴结、垂体等病理组织学检查，结果表明在试验或恢复期内均未发现上述指标的改变，有两只动物有局部纤维化、血管内膜增厚现象，经分析是由于注射液的渗漏、药物刺激所致。
五、安全性试验对家兔肌肉刺激性试验表明，本发明所述的注射液经肌肉、皮下注射，对家兔有轻度的局部刺激作用；大鼠腹腔长期注射，部分动物有纤维素粘连，因此该注射液不宜做肌肉或皮下注射。Beagle狗静脉给药30天，未见血管刺激性反应。表明本发明所述的注射液可供临床滴注使用。溶血试验表明该注射液符合静脉注射使用标准；对豚鼠致敏试验显示，本发明所述的注射液对皮肤致敏的程度平均反应值和致敏率均为0，表明该注射液对豚鼠无致敏作用。
II、本发明实施例1中制备的注射液的预临床试验研究及统计结果2000年初，本发明所述的注射剂以清开灵注射液I号为对照药，进行了预临床实验，观察其安全性、治疗效果和不良反应。临床用药剂量为40ml/日，5-7天为一个疗程。临床共完成病例63例(治疗组38例，对照组25例)。观察的急性热病(上呼吸道感染、咽炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎等急性呼吸道炎症)治疗中，治疗组痊愈28％、显效52％、有效18％，无效0％，总有效率100％；对照组痊愈20％、显效44.5、有效24.5％、无效12％，总有效率88％，经统计学分析两组疗效有明显差异P＜0.01。其中治疗组和对照组对头痛、咳嗽、便秘等疗效无差异，对发热、神昏、惊厥的疗效分别为96％、80％、80％和80％、60％、60％，经统计学分析两组有显著差异P＜0.01。治疗组在用药过程中未出现恶心、呕吐、肠道不适，肝肾损害、药疹及其他副作用，表明该药物安全可靠。临床预试验完全证实了本发明在清热、解毒、化痰、止咳等方面的显著疗效，对重症患者出现的神昏谵语、抽搐惊厥等症确有解痉、安神和开窍作用，表明本发明所述的药物优于清开灵注射液I号，同时未发现其有热原、溶血、过敏、明显刺激性等不良反应。
本发明所述药物由上述六味药材的提取物配制而成，该药物的范围涵盖由所述的六味药材的提取物组成的各种剂型。
本发明所述药物组方合理，药材来源广泛，成本低廉，制备工艺先进，提取精度高，提纯精制后的药材有效成分损失少，药效显著，质量稳定，使用安全可靠，是一种具有高科技含量的中药现代制剂。
具体实施例方式
实施例1按下述配比称取原料猪胆粉40g山羊角50g黄 芩85g栀 子50g石菖蒲80g冰 片1g取猪胆粉，加入10倍量10％的氢氧化钠溶液，加热煮沸皂化20小时，冷却的皂化液加入20％盐酸充分搅拌，调节pH至2.0～1.0，析出粒状物猪胆酸粗品，去离子水洗至中性，低温干燥并粉碎称重，粗品置回流器中，加5倍量的醋酸乙酯溶解，再加胆酸粗品总量10％的活性炭，加热回流脱色1.0小时，趁热过滤；不溶物加3倍量醋酸乙酯再回流0.5小时，趁热过滤，合并滤液，加入粗品总量2％的无水硫酸钠，脱水12小时后过滤，滤液浓缩至适量，5～10℃放置，待结晶析出完全后抽滤，少量醋酸乙酯洗涤结晶，抽干，75℃减压干燥2小时，即得猪去氧胆酸，送检合格后，称重，密闭储存备用；
取山羊角，将其锯断去塞，刷洗晾干后用羚羊角粉碎机削成碎末，称取处方量置回流器中，加入8倍量4mol/L的硫酸，加热回流16小时后过滤，沉淀用4～5倍量的注射用水搅洗两次，合并水解液和洗液，用16％的石灰乳调pH至4.0～4.5，过滤，沉淀用80℃去离子水洗涤至滤液无色后过滤，合并滤、洗液置蒸发浓缩器中，浓缩至相对密度1.04～1.06(60℃)后放出，室温下加乙醇至含醇量为70％，5～10℃放置24小时，取出过滤，滤液置浓缩罐浓缩，浓缩液(相对密度1.04～1.06，60℃)放冷加入1％的活性炭，80℃保温30分钟，过滤，滤液放冷加乙醇调醇含量为80％，5～10℃放置24小时，滤取醇液置浓缩罐中，回收乙醇至尽，放出药液继续浓缩至稠膏(相对密度1.35～1.40，80℃)。将稠膏置真空干燥箱中，80℃减压(-0.1Mpa)干燥2.0小时(至水份不高于5％)，取出称重，送检合格后密闭保存备用；取黄芩，将其打碎，加入8、6倍量沸水煎煮两次各1.0、0.5小时，合并煎液，浓缩至相对密度1.05-1.10(90℃)，用20％盐酸调pH＝2.0～1.0，30℃保温半小时，放置待溶液澄清沉淀析于底部后，虹吸法吸除上清液，下部沉淀抽干或甩干得提取物粗品，用8倍量的水混悬所得的粗提物，10％氢氧化钠溶液调pH稍大于7，搅拌使沉淀溶解，过滤，滤液再用稀盐酸调pH稍小于7，在搅拌下加入等量乙醇提纯，过滤，滤液再用20％盐酸调pH 2.0～3.0，60℃保温30分钟，放置12小时得淡黄色黄芩苷结晶物，滤取结晶用5倍量水混悬，调pH稍大于7使溶解，加入其量3％的活性炭，85～90℃保温脱色30分钟，滤得棕红色澄明溶液；稀盐酸调滤液pH稍小于7，搅拌加入等量乙醇溶解后过滤，用20％盐酸调滤液pH 2.0～3.0，60℃保温30分钟，放置待精制的黄芩苷沉淀完全，再将沉淀抽干，将该沉淀物用乙醇洗涤至pH为7.0，于75℃常压干燥2.0小时得黄芩苷干膏，称重，送检合格后密闭储存备用；取栀子，将其漂洗干净后置回流提取器中，加入6、4倍量95％乙醇提取两次，分别为1.5、1.0小时，合并药液，回收乙醇至尽，浓缩至相对密度1.02～1.04(60℃)，5～10℃放置48小时，冷藏液撇去少量油层，过滤，滤液用两倍量正丁醇分四次萃取，合并萃取液，减压回收正丁醇至尽，残渣加适量水溶解得相对密度1.02～1.04的药液(25℃)，5～10℃放置72小时，取出过滤，药液浓缩至稠膏状(相对密度1.30～1.35，60℃)，80℃减压干燥(-0.1Mpa)2.0小时。得提取物干膏，称重，密闭储藏备用；取石菖蒲，将其粉碎成粗粉，称取处方量置挥发油提取器中，加6倍量去离子水回流提取7小时。将收集的挥发油密闭，0～5℃保存，备用；取冰片研磨成细粉，过80目筛备用。
取200ml的丙二醇置配液缸中，快速搅拌下溶入定量研磨过80目筛的冰片，然后兑加石菖蒲挥发油得脂溶性二混液，密闭放置备用；10％氢氧化钠调适量注射用水为强碱性，搅拌下悬浮溶解精制后的猪胆酸汁钠盐，调pH值至8.0～8.5，加热使全溶，过滤放冷后兑入二混液得三混液；山羊角、栀子提取物分别用适量注射用水溶解、加热调pH值、保温使pH恒定、过滤、混合后，兑入三混液得澄明五混液；将黄芩苷用适量注射用水混悬，搅拌下滴加10％氢氧化钠使其溶解，调pH6.5～7.0得澄明溶液，过滤后兑入五混液得全药液，其pH应在7.0～7.5之间。补加pH7.5的碱性注射用水至所需量，加入药液量0.3％的针用活性炭，85～90℃保温15分钟，过滤，得澄明药液，精调pH值至7.5～8.0。无菌条件下依次用过滤棒、0.3μm滤膜、三万中空纤维超滤，将其充氮灌封(10ml/支)、灭菌，送检合格后，印字，包装即得所述注射液。
经测定，在上述注射液中每1000毫升含有下述物质和其量由猪胆粉提取得到的猪去氧胆酸6.4克；由山羊角提取得到的总氨基酸5.7克；由黄芩提取得到的黄芩苷6.2克；由栀子提取得到的栀子苷0.9克；由石菖蒲提取得到的挥发油0.75毫升；冰片即消旋龙脑1.0克。
实施例2用实施例1所述的相同方法提取得到所述六味药材的提取物，将该六味药材提取物加入适量水溶解，再加入2％的矫味剂甜菊糖甙，将其以所述注射液2-4倍浓度配制得口服液。
实施例3用实施例1所述的相同方法提取得到所述六味药材的提取物，首先用β-环糊精包合所述石菖蒲提取得到的挥发油和研磨过筛后的冰片得包合物，然后其与其它四味药材提取得到的提取物混合、干燥、研磨、过筛，然后将其制成颗粒，即得颗粒剂。
实施例4用实施例1所述的相同方法提取得到所述六味药材的提取物，首先用β-环糊精包合所述石菖蒲提取得到的挥发油和研磨过筛后的冰片得包合物，然后其与其它四味药材提取得到的提取物混合、干燥、研磨、过筛得细粉，装入硬胶囊，得胶囊剂。
实施例5用实施例1所述的相同方法提取得到所述六味药材的提取物，首先用β-环糊精包合所述石菖蒲提取得到的挥发油得包合物，将其干燥后再与其它五味药材提取得到的提取物均匀混合，加适量淀粉，压片包衣，得包衣片剂。
实施例6用实施例1所述的相同方法提取得到所述六味药材的提取物，首先将猪胆粉、山羊角、黄芩、栀子得到的提取物干燥、粉碎、混合，用PEG-6000混悬加热，80℃下得均一混悬液，再兑入石菖蒲提取得到的挥发油和研磨过筛后的冰片得混合液，将该混合液转移到滴丸器内，均匀滴入5-10℃液体石腊冷凝剂中制成滴丸。
权利要求
1.一种治疗急性热病的药物，其特征在于它是由包括下述重量份数配比的原料经分别提取后得到的提取物配制而成猪胆粉 30-50份 山羊角 35-65份黄 芩 65-105份 栀 子 30-70份石菖蒲 60-100份 冰 片 0.5-2份。
2.根据权利要求1所述的治疗急性热病的药物，其特征在于各原料的重量份数配比为猪胆粉 35-45份 山羊角 45-55份黄 芩 75-95份 栀 子 40-60份石菖蒲 70-90份 冰 片 1-1.5份。
3.根据权利要求2所述的治疗急性热病的药物，其特征在于各原料的重量份数配比为猪胆粉 40份 山羊角 50份黄 芩 85份 栀 子 50份石菖蒲 80份 冰 片 1份。
4.根据权利要求1-3之任一项所述的治疗急性热病的药物，其特征在于所述药物进一步包括辅料或赋形剂。
5.根据权利要求4所述的治疗急性热病的药物，其特征在于所述的辅料为丙二醇、注射用水或矫味剂。
6.根据权利要求4所述的治疗急性热病的药物，其特征在于所述的赋形剂为糊精、淀粉、糖粉或β-环糊精。
7.根据权利要求1-3之任一项所述的治疗急性热病的药物，其特征在于所述药物是任何一种药剂学上所述的剂型。
8.根据权利要求7所述的治疗急性热病的药物，其特征在于所述剂型是注射液或任何一种口服剂型。
9.根据权利要求8所述的治疗急性热病的药物，其特征在于所述的注射液为所述原料经分别提取后得到的提取物与适量的丙二醇和注射用水配制而成。
10.根据权利要求8所述的治疗急性热病的药物，其特征在于所述的口服剂型为口服液、颗粒剂、胶囊、滴丸或片剂。
11.根据权利要求9所述的治疗急性热病的药物，其特征在于所述的注射液每1000毫升中含有下述物质和其量由猪胆粉提取得到的猪去氧胆酸4.5-8.5克；由山羊角提取得到的总氨基酸4.0-7.0克；由黄芩提取得到的黄芩苷4.0-8.0克；由栀子提取得到的栀子苷0.7-1.2克；由石菖蒲提取得到的挥发油0.6-1.0毫升；冰片0.5-1.5克。
12.根据权利要求11所述的治疗急性热病的药物，其特征在于在所述注射液每1000毫升中含有下述物质和其量由猪胆粉提取得到的猪去氧胆酸6.4克；由山羊角提取得到的总氨基酸5.7克；由黄芩提取得到的黄芩苷6.2克；由栀子提取得到的栀子苷0.9克；由石菖蒲提取得到的挥发油0.75毫升；冰片1.0克。
13.权利要求1-3之任一项所述的治疗急性热病的药物的制备方法，其包括如下步骤按所述重量份数配比分别取猪胆粉、山羊角、黄芩、栀子、石菖蒲和冰片，然后分别对其按如下方法进行提取取猪胆粉用氢氧化钠加热皂化，然后用盐酸调皂化液pH值至2.0～1.0，析出粒状的粗胆酸粗品，将其洗至中性，用醋酸乙酯溶解，活性炭脱色，过滤，然后将滤液浓缩至胶状物，经减压干燥得猪去氧胆酸；取山羊角锯断去塞，刷洗后粉碎成粉末，然后用硫酸加热水解，所得水解液用石灰乳调pH值至4.0～4.5，过滤，滤液用适量浓度的乙醇两次醇沉，最终将其浓缩至80℃条件下的相对密度1.35～1.40的稠膏，经减压干燥得干膏备用；取黄芩加水煎煮，合并煎液，将所得煎液浓缩后用盐酸酸化得提取物粗品，用水混悬所得粗提物，用氢氧化钠水溶液调不同pH值使其溶解、提纯、析晶，用活性炭脱色，然后加乙醇溶解后过滤，放置得沉淀物，将所得沉淀物用乙醇洗涤至pH值为7.0，低温干燥得黄芩苷干膏备用；取栀子，破碎漂洗干净后用乙醇提取，提取液回收乙醇后用正丁醇萃取，萃取液回收正丁醇至尽，所得的残渣加水溶解，放置后过滤，将滤液浓缩成稠膏，减压干燥后得提取物干膏备用；取石菖蒲粉碎成粗粉，加6倍量的水提取挥发油约6-8小时，将收集的挥发油密闭，0～5℃保存备用；取冰片研磨成细粉，过80目筛备用；将上述各原料经分别提取精制后得到的提取物混合，将其制成所需剂型的药物。
14.根据权利要求13所述的治疗急性热病的药物的制备方法，其特征在于该方法进一步包括向所述各原料提取精制后得到的提取物中加入所述辅料或赋形剂，然后将其制成注射液或任何一种口服剂型。
15.根据权利要求14所述的治疗急性热病的药物的制备方法，其特征在于所述注射液是向所述各原料提取精制后得到的提取物中加入适量丙二醇和注射用水按下述步骤配制成注射液取适量的丙二醇，在快速搅拌下溶解冰片和石菖蒲挥发油得脂溶性二混液，然后用适量注射用水悬浮溶解由猪胆粉提取的猪去氧胆酸，调pH值至8.0～9.0，过滤后兑入二混液得三混药液；另取山羊角、栀子提取物分别加注射用水溶解，加热调pH值，并保温使其稳定，过滤、混合后兑入上述三混液得五混液，将黄芩苷加适量注射用水混悬，调pH值，过滤后兑入上述五混液得全药液，补加注射用水至所需量，加针用活性炭80℃保温15-30分钟，过滤得澄明药液，精调pH值至7.5～8.0，依次经滤棒、滤器、滤膜、中空纤维超滤后，充氮灌封、灭菌、检验、包装得所述的注射液。
全文摘要
本发明涉及一种治疗急性热病的药物及其制备方法，特别涉及所述的注射液及其制备方法。该药物由包括猪胆粉、山羊角、黄芩、栀子、石菖蒲、冰片六味药材经提取后得到的提取物配制而成，其注射液是再向其中加入适量的丙二醇和注射用水配制而成。该药物可是任何一种药剂学上所述的剂型。该药物可有效治疗上呼吸道感染、咽炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎等疾病急性发作产生的发热、神昏、惊厥等症状。该药物组方合理，制备工艺先进，药材来源广泛，成本低廉，制剂提取精度高，有效成分损失少，药效显著，质量稳定，使用安全可靠，是一种具有高科技含量的中药现代制剂。
文档编号A61K9/20GK1628747SQ200410009478
公开日2005年6月22日 申请日期2004年8月24日 优先权日2004年8月24日
发明者曹春林, 徐丽丽 申请人:曹春林, 徐丽丽