用于清热化痰解毒的注射液的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属中药技术领域，涉及一种可用于清热化痰解毒的中药注射液。
【背景技术】
[0002] 中医治疗热性疾病的历史悠久，长期以来主要有伤寒学派与温病学派，他们各自 均积累了丰富的经验，亦有共同的理论基础，对于急性热病发病快，病情变化亦快的特点， 他们建立了合伤寒和温病为一体的辩证的治疗方法，尽快控制病情，进而达到医治的目的， 现在治疗本病的中成药虽然品种繁多，但是确有高效速效的品种还很奇缺，现有的双黄连 注射剂含有金银花、黄苓和连翘，适用于风温肺热表证期，对急性热病虽然有一定的疗效， 但对重症急性热病，即对表里证期和里证期，则因病重药轻，故疗效难奏。
[0003] 肺病主要之一有风温肺热病，是由风热病邪经口鼻侵犯肺系，以身热、咳喘、口渴 等为主要表现的一种急性外感热病。该病冬春两季多发，常以邪袭肺系为首发症侯，易进入 里症期而出现气症侯，例如痰炎阻肺症，也有起初即为邪蕴肺胃里热症侯者。《中药临床指 导原则》明确指出：风温肺热病是感受风热病毒所引起的，四季皆有，而冬春二季多发急性 外感热病。本病发作时，常常因发热恶寒、咳嗽、胸痛、气急气喘影响进食、睡眠，还会急转上 呼吸道或肺系淤肿及发炎感染。
[0004] 现有专利文献中曹春林在ZL94103391. 0中公开了一种加味双黄连药剂及其制备 方法，该药剂有黄芩苷、熊总胆酸、山羊角水解物、金银花提取物、连翘提取物五种成份组 成。该药剂制剂有清热、解毒、化痰的功效，临床上能控制风温肺热病的症状。目前临床上 通常以黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘五味药材制成注射液使用。由于中药注射液质量 要求的复杂性，开发具有临床疗效并且质量要求高的注射液是具有重大现实意义的。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种优良的注射液，特别是提供一种用于清热化痰解毒的 注射液。
[0006] 本发明的目的是这样实现的：
[0007] -种注射液，其包括活性物质、丙二醇、和注射用水。
[0008] 根据本发明的注射液，其是用于清热化痰解毒的中药或中药组合物。
[0009] 根据本发明的注射液，其中所述活性物质是由以下物料制备得到的：熊胆粉或熊 去氧胆酸、山羊角、黄芩、金银花、连翘。
[0010] 根据本发明的注射液，其中所述熊胆粉是以熊胆粉经皂化、提纯得到的熊总胆酸 (本发明亦可称为熊胆粉提取物）的形式加入到所述注射液中的。在一个实施方案中，所述 熊总胆酸中包含熊去氧胆酸。在一个实施方案中，所述熊总胆酸中包含熊去氧胆酸（其分 子式为C24H4004)和鹅去氧胆酸（其分子式为C24H4004)。在一个实施方案中，所述中药 组合物中熊去氧胆酸的量是鹅去氧胆酸的量的2~30倍，优选3-25倍，优选4-20倍，优选 5-18倍，优选5-16倍。 toon] 根据本发明的注射液，其中所述山羊角是以山羊角经水解、纯化得到的山羊角水 解物（本发明亦可称为山羊角提取物）的形式加入到所述注射液中的。在一个实施方案中， 所述山羊角水解物中含有选自下列的氨基酸：天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、甘氨酸、苏氨酸、 丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸。该11种氨基酸称为总氨基酸。在计 算总氨基酸的量时是这些氨基酸各自量加和即得。
[0012] 根据本发明的注射液，其中所述黄芩是以黄芩提取物的形式加入到所述注射液中 的。在一个实施方案中，所述黄芩提取物中包含黄芩苷（其分子式为C21H18011)。在一个 实施方案中，所述黄芩提取物中还包含野黄芩苷（C21H18012)。在一个实施方案中，所述黄 芩苷的量是野黄芩苷的量的20~200倍，优选30-180倍，优选40-160倍，优选50-150倍。
[0013] 根据本发明的注射液，其中所述金银花是以金银花提取物的形式加入到所述注射 液中的。在一个实施方案中，所述金银花提取物中包含选自下列的有机酸：绿原酸、新绿原 酸、隐绿原酸、咖啡酸、3, 4-二咖啡酸酰奎尼酸、3, 5-二咖啡酸酰奎尼酸、4, 5-二咖啡酸酰 奎尼酸。在本发明中，该七种有机酸称为总有机酸，或者在描述它们的量时，有机酸总量表 示这些有机酸的量之和。
[0014] 根据本发明的注射液，其中所述连翘是以连翘提取物的形式加入到所述注射液中 的。在一个实施方案中，所述连翘提取物中包含连翘酯苷A(其分子式为C29H36015)和连翘 苷（其分子式为C27H350n)。连翘酯苷A和连翘苷二者可称为连翘总苷，在计算连翘提取物 的量时，可以以二者的总和计，并且可称为连翘总苷量，即连翘总苷量=连翘酯苷A量+连 翘苷量。
[0015] 根据本发明的注射液，其中包含：熊去氧胆酸（直接以熊去氧胆酸形式添加的或 者来自熊胆粉）、总氨基酸（来自山羊角）、黄芩苷（来自黄芩）、总有机酸（来自金银花）、 和连翘总苷（来自连翘）。
[0016] 根据本发明的注射液，其每1ml中包含：
[0017]
[0018] 根据本发明的注射液，其每1ml中包含：
[0019]
[0020] 根据本发明的注射液，其每1ml中包含：
[0021]
[0022]
[0023] 根据本发明的注射液，其每1ml中包含丙二醇的量为50~250mg，例如60~ 225mg，例如70~200mg，例如80~180mg。在本发明中，所述丙二醇是指1，2-丙二醇，即 如2010年版中国药典二部1190页所载的品种"丙二醇"。
[0024] 根据本发明的注射液，其中包含的注射用水是作为注射液溶媒或载体加入的。因 此，注射用水中本发明注射液中的量通常是不需要明确规定的，并能在配制时通常是以适 量加入以便使注射液体积达到全量的程度，这是液体制剂领域技术人员公知的操作。
[0025] 根据本发明的注射液，其中还可以任选地包括其它药用辅料，例如但不限于酸碱 调节剂、渗透压调节剂、缓冲剂、防腐剂等。
[0026] 根据本发明的注射液，其中还包括酸碱调节剂。
[0027] 根据本发明的注射液，其中所述酸碱调节剂选自盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、氢氧化 钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等及其组合。根据本发明的注射液，其中所述酸碱调节剂是盐 酸和/或氢氧化钠。
[0028] 根据本发明的注射液，其pH值为6. 5~8. 5,例如其pH值为7. 0~8. 0。根据本 发明的注射液，其pH值是通过使用酸碱调节剂调节到其规定pH范围的。通常而言，酸碱调 节剂的用量是足以使溶液调节至其规定pH范围的量，其具体用量通常不作限定而以pH值 为准；特别是在生产实际操作时，可能使用酸（或碱）调节时调节过度，此时可以用碱（或 酸）回调。因此本领域技术人员在描述溶液制剂例如注射液的pH值和酸碱调节剂用量时， 均以类似于"酸碱调节剂，适量，调节溶液pH至…"等类似的表述。
[0029] 根据本发明的注射液，其中所述熊总胆酸是以熊胆粉经皂化、提纯得到的。其可参 考现有技术制备得到，例如参照CN1947746B(穆来安，2005)说明书第[0024]段的方法来 制备。还可以参考CN1110150A(曹春林，1994)说明书第2页21-31行记载的方法来制备。 此外，还可参照CN101890048A(薛东升，2009)中的方法例如其中实施例1、2、3的方法得到 熊总胆酸，这些方法获得的熊总胆酸中熊去氧胆酸的量是鹅去氧胆酸的量的同样可达2~ 30倍，优选3-25倍，优选4-20倍，优选5-18倍，优选5-16倍。还可以通过常规的纯化方 法将这些现有技术制备得到的提取物进行进一步纯化。本发明人已经发现，不论何种方法 获得的熊总胆酸投料到本发明注射液中，也不论是直接以熊去氧胆酸投料到本发明注射液 中，只要本发明注射液中熊去氧胆酸含量在本发明注射液的配比范围内即显示具有相同的 药学效果。上述各方法得到的熊总胆酸中熊去氧胆酸的量通常可达70%以上，特别是例如 可达80%以上。
[0030] 根据本发明的注射液，其中所述山羊角水解物是照如下方法制备得到的：将山羊 角加硫酸（例如8-12倍量，如8倍量4mol/L的硫酸）加热回流16小时左右，滤过，沉淀物 用4倍量的水洗涤二次，合并滤液、洗液，用16 %的石灰乳调PH值至5. 5-7. 0 (如6. 0)，滤 过，滤液浓缩至相对密度为1. 04~1. 1 (60°C)，加1 %活性炭脱色，滤过，滤液搅拌下缓缓 加入乙醇，使含醇量达70%，冷藏12小时，超微过滤，回收乙醇，放凉，搅拌下加乙醇使含醇 量达80%，冷藏12小时，粗滤，超微过滤，回收乙醇，并浓缩至稠膏，60°C以下真空干燥成粉 末，得山羊角水解物。本发明所得山羊角水解物中含有选自下列的氨基酸：天冬氨酸、谷氨 酸、丝氨酸、甘氨酸、苏氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸。此外， 还可照其它现有方法来制备山羊角水解物，例如参照CN101084924B(薛东升，2006)说明书 [0026] - [0033]段实施例1-4的方法来制备。此外，还可照CN1947746B(穆来安，2005)说 明书第[0025]段的方法来制备山羊角水解物。还可以参考CN1110150A(曹春林，1994)说 明书第3页2-18行记载的方法来制备山羊角水解物。还可以通过常规的纯化方法将这些 现有技术制备得到的提取物进行进一步纯化。进一步地，上述各方法得到的山羊角水解物 中这些总氨基酸的量占山羊角水解物的70 %以上，例如可达80 %以上。
[0031] 根据本发明的注射液，其中所述黄芩提取物是现有技术已知的，其可以从市场购 得，例如其可参照中华人民共和国2010年版一部391页所记载的"黄芩提取物"项下的方 法制备得到，并且其可以符合该质量标准规定。其它示例性的方法例如记载于CN1947746B 说明书第[0026]段的方法。还可以通过常规的纯化方法将这些现有技术制备得到的提取 物进行进一步纯化。这些公知的方法获得的黄芩提取物中，黄芩苷的含量均可达到80%以 上，特别是均可达到85%以上。已经发现使用不同方法获得的黄芩提取物制备的本发明注 射液均具有相同的性质，例如生物学效果相同、药物理化性质相同；因此本发明注射液中所 用黄芩提取物的获得方法可以不作特别限制。
[0032] 根据本发明的注射液，其中所述金银花提取物可以照现有技术制备。例如 可以参考CN1110150A(曹春林，1994)说明书第4页10-17行记载的方法来制备；还 可以参照CN1947746B(穆来安，2005)说明书第[0027]段的方法来制备；还可以参照 CN101084976A(薛东升，2006)说明书4页实施例的方法来制备。还可以通过常规的纯化方 法将这些现有技术制备得到的提取物进行进一步纯化。这些公知的方法获得的金银花提取 物中，总有机酸的含量均可达到70%以上，特别是均可达到80%以上。在本发明的一个具 体实例中，所述金银花提取物是照如下方法制备得到的：取金银花，加水煎煮二次，第一次 加12倍量水煎煮1小时，第二次加10倍量水，煎煮30分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相 对密度为1. 20 (70°C)，加20%石灰乳调PH值至11，搅拌，滤过，沉淀加5倍量乙醇搅拌混 悬后，用50%的硫酸调PH值至2. 0,滤过，滤液再用40%的氢氧化钠调PH值至6. 8,滤过， 滤液回收乙醇，浓缩至l〇〇ml，用正丁醇提取4次（60ml、60ml、40ml、40ml)，分取正丁醇提取 液，回收正丁醇，加水溶解，5~10°C静置48小时，粗滤，超微过滤，取滤液浓缩至稠膏，60°C 真空干燥，得金银花提取物干粉。
[0033] 根据本发明的注射液，其中所述连翘提取物可以照现有技术制备。例如可 以参考CN1110150A(曹春林，1994)说明书第4页2-9行记载的方法来制备，还可 以参照CN1947746B(穆来安，2005)说明书第[0028]段的方法来制备，还可以参照 CN101085043B(薛东升，2006)说明书第[0026]段的方法来制备，还可以参考中华人民共和 国2010年版一部381页所记载的"连翘提取物"项下的方法制备得到。还可以通过常规的 纯化方法将这些现有技术制备得到的提取物进行进一步纯化。这些公知的方法获得的连翘 提取物中，连翘总苷的含量均可达到30%以上，特别是均可达到40%以上。
[0034] 根据本发明的注射液，其中所述黄芩提取物、熊胆粉提取物以及相关提取物以及 本发明注射液等物料中，所含有的化学成分，可照以下HPLC含量测定法1描述的方法进行 测定：
[0035] 【HPLC含量测定法1】（其可用于测定各种物料中的黄芩苷、熊去氧胆酸、鹅去氧胆 酸的含量）：照高效液相色谱法（中国药典2010年版一部附录VID)测定；
[0036] 色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0. 05%三氟 乙酸溶液为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；用蒸发光散射检测器；漂移管 温度95°C。理论板数按黄芩苷峰计算，应不低于10000 ;
[0037]
[0038] 对照品溶液的制备：精密称取黄芩苷对照品、熊去氧胆酸对照品和鹅去氧胆酸对 照品（这些对照品以及本发明使用的其它对照品均可以容易地从市场购得，例如从中国药 品食品检定研究院购得）适量，加丙二醇和甲醇适量，超声使完全溶解，放冷，加甲醇稀释 制成每lml含黄苳苷0. 5mg、熊去氧胆酸0. 6mg、鹳去氧胆酸0.lmg的混合溶液，即得；
[0039] 供试品溶液的制备：精密量取或称取供试品适量（根据预试验确定其中分别含有 与上述对照品溶液制备过程中的相应成分相当数量级的量），置l〇ml量瓶中，加甲醇溶解/ 稀释至刻度，摇匀，必要时过滤，即得；
[0040] 测定法：分别精密吸取对照品溶液4μ1、8μ1及供试品溶液5μ1，注入液相色谱 仪，测定，用外标两点法对数方程计算含量，即得，可以算得供试品中黄芩苷、熊去氧胆酸、 鹅去氧胆酸的含量。该含量通常可以以每mg物料