一种益肾固冲调经止血药物的制作方法

专利名称：一种益肾固冲调经止血药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种益肾固冲调经止血药物组合物，特别是涉及一种以植物中草药为原料制成的益肾固冲调经止血用于因肝肾不足，冲任失调所致的月经过多，经期腹痛，青春期功能失调性子宫出血，上环后子宫出血者的药物及其制剂。
背景技术：
目前，已公开的关于益肾固冲调经止血药物及其制剂有申请日1998年6月4日，公开号1203805“一种防治女子月经病证的保健饮料”是由二十九味中药制成；申请日1998年6月10日，公开号1206611“安神妇康冲剂”是由二十味中药制成，药味多，造成成本高。

发明内容
本发明的目的是用精心选择的药物及最佳配比制备出益肾固冲调经止血用于因肝肾不足，冲任失调所致的月经过多，经期腹痛，青春期功能失调性子宫出血，上环后子宫出血者的药物及其制剂。
本发明的解决方案是基于祖国医学对月经过多，经期腹痛病发病机理的认识和治疗原则，筛选止血，止痛及补血植物药，按中医理论组方，提取精华，使其发挥益肾固冲调经止血的作用。
本发明药物还可由下列组分制成的(用量为重量份)熟地黄30-120份 车前子12-48份 茯苓15～60份 柴胡10-40份牛膝15～60份 五味子15～60份 肉桂6～24份 泽泻10～40份三七10-40份附子6～24份 山药12～48份 黄连3～12份牡丹皮10-40份本发明药物的最佳重量配比是熟地黄60份 车前子24份 茯苓30份 柴胡20份 牛膝30份五味子30份(制) 肉桂12份 泽泻20份 三七20份附子12份 山药24份 黄连6份 牡丹皮20份将上述各组分制备成本发明药物的生产方法是以上十三味，附子、三七、柴胡、肉桂、黄连粉碎成细粉，过筛，混匀；其余熟地黄、五味子等八味加水煎煮三次，第一次3小时，6倍量水；第二次2小时，5倍量水；第三次1小时，4倍量水；合并滤液，浓缩成相对密度为1.25～1.30的稠膏，与上述粉末混匀，制成颗粒，干燥，整粒，装入胶囊，即得。同时，还可制成软胶囊、片剂、滴丸剂、丸剂、颗粒剂、散剂、煎膏剂、流浸膏剂与浸膏剂。
本发明的益肾固冲调经止血药物(亦称“春血安胶囊”)经春血安胶囊药理作用研究、长期毒性、临床等试验证明益肾固冲调经止血药物具有益肾固冲，调经止血功能。可用于主治因肝肾不足，冲任失调所致的月经过多，经期腹痛，青春期功能失调性子宫出血，上环后子宫出血者的良好药物，且无毒副作用。详细试验如下春血安胶囊药理作用研究摘要春血安胶囊在临床中主要用于治疗肾虚型青春期功能失调性子宫出血。药理实验研究表明，春血安胶囊灌胃给药能明显缩短小鼠凝血时间；在离体兔耳灌流试验中，春血安胶囊具有明显的收缩血管作用；在大鼠离体子宫试验中能增强子宫的兴奋性，加强其收缩力。经多次灌胃给药小鼠阴道涂片检查和病理组织学检查，发现春血安胶囊能明显提高小鼠阴道上皮细胞角化率，使阴道上皮层增厚，基底层细胞及中层细胞增多，上皮角化完全；春血安胶囊多次灌胃给药明显增加小鼠子宫重量。病理组织学检查发现，使小鼠子宫内膜增生，呈现分泌期子宫内膜变化。综上所述，春血安胶囊通过缩短出凝血时间，收缩血管，改善内分泌失调，调节激素水平，而达到治疗“功血”的目的。
试验材料药物春血安胶囊 天津宏仁堂药业有限公司提供。将胶囊药粉经两次30分钟温火煮，合并煎剂过滤后配成1∶1溶液(1ml溶液∶1g胶囊药粉)和1∶2溶液，供试验用。
动物小鼠昆明种，雌性，体重示试验而定。
大鼠wistar种，雌性，体重示试验而定。
家兔大耳白，雌、雄兼用，体重2-3kg。
试验方法与结果一、血安胶囊对小鼠凝血时间的影响取健康雌性小鼠30只，体重18-22g，随机分成2组，每组15只。春血安给药组一日二次灌胃给予1∶1春血安溶液28.8g/kg。对照组给予蒸馏水，参照玻片法[1]剪断鼠尾，取一滴血，立即记录凝血时间，结果见表1。
表1春血安胶囊对小鼠凝血时间的影响

**P＜0.01(与对照组比较)表1结果表明，春血安胶囊一日二次给药能明显缩短小鼠凝血时间。
二、春血安胶囊对离体兔耳灌流的影响试验选用家兔6只，雌雄兼用。每只家兔选用一侧耳缘静脉，制作6个标本。将家兔戊巴比妥钠(40mg/kg)耳静脉麻醉。腹位固定于手术台上，剪去右耳根部的毛，于兔耳凸面正中，透光可见有较粗血管通过。喉血管走向切开皮肤2-3cm，分离皮下组织，即可见兔耳静脉(中央静脉)，与静脉平行部位较深处分离兔耳动脉。仔细分离兔耳动脉约2cm长，于其下穿两根丝线，结扎近端，再结扎远侧作一“V”形切口。将充满洛氏液的注射器并连接橡皮管的钝针头迅速插入动脉，结扎后剪断静脉，向动脉内推注洛氏液冲洗血管中存留的血液，直到流出的液体无色为止。在耳根周围注射普鲁卡因麻醉，剪下兔耳，将兔耳固定于五角玻板上，以45°角将该板倾斜固定于铁支架上，兔耳动脉插管经橡皮管与盛洛氏液的灌流瓶相连。灌流液在恒温水浴中至37℃并通以混合气体。调节橡皮管螺旋夹，使兔耳静脉流出的灌流液经玻板角流下，流速控制在30滴/分左右，用秒表记录滴数。待流速恒定后连续记录3分钟，其平均值为给药前对照值，然后从插管上方缓慢注入1∶2春血安溶液1ml，记录3分钟流速取其均值与给药前比较，结果见表2。
表2春血安胶囊对离体兔耳灌流量的影响

**P＜0.01 (给药前后自身比较)表2结果表明，1∶2的春血安溶液能明显降低兔耳灌流量，具有明显的收缩血管作用。
三.春血安胶囊对大鼠离体子宫的影响[3]试验选用未孕雌性大鼠8只，体重180-230g。试验前1天，皮下注射已烯雌酚0.1mg/kg，次日处死大鼠。立即取出子宫浸于营养液中，营养液采用Geneu改良台氏液。[2]选取子宫角制成16个标本，恒温水浴温度为37±0.5℃，营养液每次用15ml，通入O2。然后将子宫标本连接于杠杆上，调节张力。待子宫标本收缩平稳后加入1∶1春血安溶液0.2ml，描记子宫标本收缩运动，结果见表3。
表3春血安胶囊对大鼠离体子宫平滑肌收缩活动的影响 “+”表示增加小于50％，“++”表示增加50-100％，“+++”增加大于100％。
表3结果表明，加入1∶1春血安溶液0.2ml能使大鼠离体子宫平滑肌兴奋性增强，张力增加，幅度加大。但对频率没有明显影响。
四、春血安胶囊对阴道上皮细胞的影响[4]选取健康雌性小鼠，体重18-22g。均摘除卵巢，作阴道涂片检查，选取连续5天内呈间情期小鼠60只。随机分为给药组40只和对照组20只。给药组灌胃给予28.8g/kg 1∶1的春血安溶液，对照组给予蒸馏水，连续给药15天。自给药后第5天至第15天均作阴道涂片检查。观察小鼠阴道上皮细胞角化率及病理组织学变化。结果见表4。
表4春血安胶囊对小鼠阴道上皮细胞角化率的影响

表4结果可见，经小鼠阴道涂片观察，给药后第8天开始出现变化，阴道涂片上皮细胞角化率明显提高，高于60％的(高度角化)有10只，低于60％的(中度角化)有13只，低于30％的(低度角化)有13只，给药8-10天之间，小鼠阴道上皮细胞角化率明显增高，雌激素处于中等水平以上。第8天中度角化率以上水平占36只中有23只占63.9％，第9天占61％，第10天占50％，之后小鼠阴道上皮细胞角化率逐渐降低，到第15天低度角化的占78.6％。而对照组一直呈间情期改变，不显周期变化。
经病理组织学检查发现，给药后第10天处死8只小鼠，镜检发现，阴道上皮层增厚，基底茎细胞及中层细胞增多，上皮角化完全或比较完全。部分切片可见细胞丝裂现象。而对照组小鼠阴道上皮层较薄，表层细胞角化不全，中层细胞较大，间质伴大量白细胞。给药后第15天处死全部小鼠，镜检发现，除6只小鼠阴道上皮细胞角化完全外，其余多呈现阴道上皮组织增生，但成熟程度较低。中层细胞较厚，上皮表层细胞核较大，呈未完全分化。表面的角化层少见，间质可见一些白细胞。对照组的镜检结果与第10天相一致。
五、春血安胶囊对子宫重量的影响试验选用摘除卵巢的雌性小鼠，18-22g，随机分为三组，给药组15只按28.8g/kg灌胃给予1∶1春血安溶液，对照组15只给予蒸馏水，连续给药15天。黄体酮组9只，每日肌肉注射0.2mg/只，连续给药5天。均于末次给药后处死小鼠，摘取子宫，称体重和子宫湿重，求出子宫湿重(mg)/10g体重的比值，结果见表5。
表5春血安胶囊对小鼠子宫重量的影响

**P＜0.01(与对照组比较)△△P＜0.01(黄体酮与春血安组比较)表5结果表明，春血安和黄体酮给药组与对照组比较均能明显增加摘除卵巢小鼠的子宫湿重，而黄体酮组优于春血安给药组。
六、春血安对子宫内膜的影响上述试验结束后，将子宫固定在10％福尔马林溶液中，石蜡切片，H.E染色，在显微镜下观察子宫内膜的变化。给药后第10天处死春血安组8只小鼠，镜检发现子宫内膜增生，上皮呈高柱状，细胞核居基底部，间质细胞密集排列。给药后第15天处死全部小鼠，春血安组子宫内膜呈分泌期改变，腺上皮为矮柱状，基底细胞出现核下空泡，核向中间部位移动，腺体增长，呈短螺旋状弯曲，部分腺腔可见分泌物。间质较疏松，细胞稍大，胞浆较丰富；黄体酮组，内膜增生明显，腺上皮呈矮柱状，腺管增生，腺体呈长螺旋状。比春血安组更为明显的是，腺腔扩张，分泌活动旺盛，间质疏松，细胞增大，胞浆丰富而透明；而对照组子宫内膜变薄，腺上皮立方状腺体排列紧密，间质细胞小，排列密集。从子宫变化可见，春血安给药早期可呈现增殖期内膜表现，给药后期第15天出现了与黄体酮作用相似的分泌期子宫内膜变化。
试验结论以上药理试验证明，春血安胶囊灌胃给药明显缩短小鼠凝血时间；在离体兔耳灌流试验中春血安具有明显的收缩血管作用；在大鼠离体子宫试验中能增强子宫的兴奋性，加强子宫收缩力；经多次灌胃给药小鼠阴道涂片检查和病理组织学检查，发现春血安能明显提高小鼠阴道上皮细胞角化率。使阴道上皮层增厚，基底层细胞及中层细胞增多，上皮角化完全；春血安胶囊多次灌胃给药明显增加小鼠子宫湿重，并对子宫进行病理组织学检查，发现春血安可使小鼠子宫内膜增生呈现分泌期子宫内膜变化，该变化与黄体酮作用相似。
春雪安胶囊长期毒性实验摘要 受天津市第五中药厂委托，观察春雪安胶囊对大鼠连续口服给药90长期毒性试验。结果表明各组试验动物的体重、生化指标、血液学指标及病理观察。均未出现毒性反应。高剂量组为人临床治疗量的100倍。为临床用药的安全性及拟定人用安全剂量提供参考。
实验材料一、动物Wistar大鼠、6周龄，体重90±10g，雌雄各半共80只。购自中国医学科学院动物饲养中心。合格证医动字第01-3008号饲养条件每笼5只，雌雄分养。室温20℃-24℃。所用饲料购自中国医学科学院动物饲养中心。饮用水为自来水。
二、药物春雪安胶囊由天津宏仁堂药业有限公司提供。批号000301三、仪器东芝TBA-30FR生化仪，日本血球计数仪F-800。
实验方法(一)剂量和分组将Wistar大鼠随机分四组，每组20只，雌雄各半。即1、对照组等容量的蒸馏水2、高剂量组12g/kg3、中剂量组6g/kg4、低剂量组3g/kg(二)给药途径及方法用蒸馏水配制成混悬液用于灌胃给药。容积2ml/100g，每日给药一次，每天上午8:30-10:00，每周七次，连续给药3个月(90天)。
(三) 观察及检测项目1、一般观察进食量、体重、行为活动、外观体征、粪便性状等变化。给药前侧体重，给药后每周定期称重及调整给药量(根据体重变化)。
2、血液学指标红细胞(RBC)计数、白细胞(WBC)总数和分类、血红蛋白(Hb)、血小板(Pit)凝血时间(CT)测定。
3、血液生化指标天门冬氨基转移酶(GOT)、丙氨酸氨基转移酶(GPT)、碱性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)，总蛋白(TP)白蛋白(ALB)血糖(GLU)、总胆红素(T-BTL)、肌酐(Grea)、总胆固醇(T-CHO)4、系统尸解和病理组织学检查所用大属尸解检查后，取下列组织器官作组织学检查心、肝、脾、肺、肾、胃、十二指肠、小肠、结肠、肾上腺、胸腺、甲状腺、胰腺、脑、垂体、胸骨、膀胱、淋巴结、睾丸、(连附睾)前列腺、子宫、卵巢，其中心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、睾丸、(连附睾)、子宫、(卵巢)、脑称重并计算脏器系数。
5、各指标测定时间在实验第90天，乙醚麻醉各组动物。腹主A取血(约2/3即12只；停药观察14天(约1/3即8只)全面检测上述各项指标。
实验结果1、一般观察大鼠活动、进食量正常、粪便正常，各组体重无明显差异。(P＞0.05)如表62、血液学检查与对照组比较，各给药组各项指标均无明显差异(P＞0.05)，如表7、83、血生化检查各组各项血生化指标均无明显差异(P＞0.05)如表9、104、脏器检查各组各项脏器系统均正常，且无明显差异(P＞0.05)如表11、125、病理组织学检查(1)肉眼观察对照组及高、中、低三剂量组各大鼠被毛、皮肤正常、肛周未见分泌物，胸、腹腔未见积气、积液、浆膜光滑，未见出血点，各脏器位置如常。肉眼观察未见著变，剪开颅骨，脑膜及脑未见著变。
(2)组织学检查对照组及高、中、低三个剂量组大鼠受检脏器及腺体心、肝、脾、肺、肾、胃、脑、回肠、结肠、膀胱、子宫、卵巢、睾丸、前列腺、胸腺、垂体、肾上腺、甲状腺等均未见著变。部分动物肺、肾有轻度炎症性病变，均为一般病理改变，未见有特异性病理改变。各组之间病变无明显程度差异。(附病理照片1-22#为对照组；23-44#维高剂量组)结论春血安胶囊3个月大鼠长期毒性试验。结果表明大鼠给药剂量(高剂量组)为人临床治疗剂量的100倍，连续给药90天未见动物出现明显毒副反应。提示了临床应用的安全性。
实验单位天津医药科学研究所药理二室实验负责人李萌实验者李萌、王岩、聂卫、王理、关景芳、鲍怀茹表6春学安胶囊对大鼠体重的影响(X±SD，n＝12或n＝8)

与对照组相较无显著差异(P＞0.05)
表7春学安胶囊连续灌胃给药90天后对大鼠各项血液学指标的影响(X±SD，n＝12只)

与对照组相较无显著差异(P＞0.05)表8春雪安胶囊停药14天后对大鼠各项血液学指标的影响(X±SD，n＝8只)

与对照组相较无显著差异(P＞0.05)
表9春雪安胶囊连续灌胃给药90天对大鼠各项指标生化的影响(X±SD，n＝12只)

与对照组相较无显著差异(p＞0.05)表10春雪安胶囊停药14天后对大鼠各项生化指标的影响(X±SD，n＝8只)

与对照组相较无显著差异(p＞0.05)
表11春雪安胶囊连续灌胃给药90天后对大鼠脏器稀疏的影响(X±SD，n＝12只)

与对照组相较无显著差异(p＞0.05)
表12春雪安胶囊停药14天后对大鼠脏器稀疏的影响(X±SD，n＝8只)

与对照组相较无显著差异(p＞0.05)
对春血安胶囊治疗功能性子宫出血等症的临床报告摘要试验目的春血安胶囊治疗功能性子宫出血及月经不调等症的临床疗效及安全性考察。试验方法采用将门诊住院病人随机分为治疗组和对照组，进行对比观察。试验结果春血安胶囊治疗220例病患者，对其症状的改善比对照组有明显的疗效。并且对血色素的升高有一定的作用。本试验均做了安全性指标检测，证明对肝肾功能无任何影响，无其它副作用。
关键词春血安胶囊 功能性子宫出血 月经不调 临床研究1.病例选择标准1.1诊断标准1.1.1西医诊断标准(1)无排卵型功血由于排卵障碍，无黄体形成，子宫内膜增生过多，临床表现不规则子宫出血，经期长短不一，出血量时多时少，甚至大量出血。妇科检查出血时宫颈充血、较软、宫口松、子宫较软，有的伴有一侧或双侧卵巢囊性增大。基础体温单相性，阴道脱落细胞涂片无排卵周期性改变，出血前1-2天宫颈粘液呈现羊齿植物叶状结晶，内膜病理检查可见增生期变化或增生过长，无分泌期变化。
(2)排卵型功血①黄体不健经前子宫内膜分泌功能不良；临床表现月经周期缩短，经量多少不一，经期延长；阴道涂片有时可见角化细胞指数偏高，细胞堆积，皱褶不佳；基础体温双相型，黄体期缩短，在10天以下，或呈梯形上升或下降。②黄体萎缩不全，经第5天子宫内膜活检呈分泌期改变；临床表现为月经周期正常，经期延长，经量多少不一；基础体温呈不典型双相型，下降延迟或逐渐下降。
1.1.2中医诊断标准1.1.2.1中医辨证肾阳虚型(参照《中药新药临床指导原则》)(1)突然出血，量多或淋漓不尽，色淡或暗红，质清稀。
(2)经期腹痛，小腹寒冷或空坠不适。
(3)精神萎靡。
(4)眩晕，腹痛。
(5)面色萎黄。
(6)小便清长，大便溏薄。
(7)舌质胖淡、苔薄白。
(8)脉沉细无力。
以上(1)、(2)必须具备，兼具其余4项即可诊断。
1.1.2.2症状轻重分级标准 见表13表13

1.2纳入病例标准符合中、西医诊断标准及中医辨证分型标准的以及上环后宫血增多者，均可纳入试验病例。
1.3排除病例标准(1)经检查证实由妊娠，肿瘤，外伤或全身数学性疾病引起者。
(2)年龄在14岁以下或50岁以上者，或哺乳期妇女，对本药过敏者。
(3)合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。
(4)不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。
2.观测指标2.1安全性观测指标2.1.1一般体检项目2.2疗效性观测指标2.2.1治疗组与对照组症状改善对比情况3.试验设计3.1药品治疗组春血安胶囊对照组益母调经丸
3.2用法治疗组口服，一次4粒，一日3次。
治疗组口服，一次4粒，一日3次。
对照组口服，一次10丸，一日1-3次。
3.3疗程四周为一疗程，连续观察两疗程。
3.4治疗要求用药期间不加用止血，止痛及补血药品，以免分析疗效时影响判断。
3.5观察记录、总结要求按临床研究设计要求，统一表格，作出详细记录，认真写好病历，应注意观察不良反应，并追踪观察。试验结束后，不能任意涂改病历，各种数据必须做统计学处理。
4.疗效判定标准4.1中医症候疗效判定标准4.1.1临床痊愈控制出血后，连续3个月经周期、经期、血量均正常，自觉症状消失，血色素在10g以上，能恢复正常排卵，黄体期不少于12天。
4.1.2显效控制出血后，月经周期、血量基本正常，但经期仍在7-10天，自觉症状基本消失，血色素在10g以上者。
4.1.3有效月经周期、经期、部分自觉症状得到明显改善，血量减少，血色素在8g以上者。
4.1.4无效以上各项均无改善。
4.2安全性评价标准一级安全，无任何不良反应。
二级比较安全，如有不良反应，不需做任何处理，可继续给药。
三级有安全问题，有中等程度的不良反应，做处理后可继续给药。
四级因不良反应中止试验。
5.统计学处理计量资料采用t检验6.临床一般资料6.1病例来源选择我院专科门诊患者300例，其中治疗组220例，对照组80例。
6.2婚否、年龄分布，见表14
表14 两组患者婚否、年龄构成分布表

两组患者婚否、年龄比较，经X2检验P＞0.05，差异无显著性，具有可比性。
6.3病种两组患者治疗前临床症状比较，见表15表15 两组患者病种分布比较

两组患者治疗前临床症状比较，经X2检验P＞0.05，差异无显著性，具有可比性。
7.结果分析7.结果分析7.1两组患者临床症状疗效比较，见表16。
7.2治疗组治疗前后安全性指标检测，见表17。
表16 两组患者临床症状疗效比较出血量多 经期腹痛 精神萎靡 眩晕面色萎黄痊愈 64 5936 3749治 显效 72 6534 4264疗 有效 69 7242 4557组 无效 15 2412 2718有效率(％)93.18 89.1 90.3 82.12 90.4痊愈 21 2015 1320对 显效 21 1914 1516照 有效 24 2413 1619组 无效 14 178149有效率(％)82.5 78.75 84.0 75.86 85.94两组患者临床症状疗效，经X2检验P＜0.01，差异有显著性。
表17治疗组治疗前后安全性指标检测

治疗组治疗前后对所有患者做血、尿、便常规检测及心电图肝、肾功能检测，结果未发现对上述指标有明显影响。
8.不良反应本试验360例患者中无任何不良反应，安全性评价标准为一级。
9.剔除病例本试验无剔除病例。
10.随访对显效以上病例进行三个月的随访统计，见表18。
表18 随访结果

11、讨论、小结天津宏仁堂药业有限公司生产的春血安胶囊具有益肾固冲，调经止血的功效。主要用于因肝肾不足，冲任失调所致的月经过多，经期腹痛，青春期功能失调性子宫出血，上环后子宫出血者。我院经过对以上病症220例患者的临床观察，证明本产品对改善功能性子宫出血及经期腹痛等症均有较明显的疗效，治疗组与对照组经统计学处理P＜0.05有显著差异，而且通过临床证明其安全性可靠，对人体无毒副作用，应广泛推广使用。
春血安胶囊治疗功能性子宫出血的临床观察摘要试验目的春血安胶囊治疗功能性子宫出血的临床疗效及安全性考察。试验方法采用将门诊住院病人随机分为治疗组和对照组，进行对比观察。试验结果春血安胶囊治疗功能性子宫出血180例，对其症状的改善比对照组有明显的疗效，其中治疗组临床总有效率达97.78％。并且对血色素的升高有一定的作用。本试验均做了安全性指标检测，证明对肝肾功能无任何影响，无其它副作用。
关键词春血安胶囊 功能性子宫出血 临床研究7.病例选择标准1.1诊断标准1.1.1西医诊断标准(3)无排卵型功血由于排卵障碍，无黄体形成，子宫内膜增生过多，临床表现不规则子宫出血，经期长短不一，出血量时多时少，甚至大量出血。妇科检查出血时宫颈充血、较软、宫口松、子宫较软，有的伴有一侧或双侧卵巢囊性增大。基础体温单相性，阴道脱落细胞涂片无排卵周期性改变，出血前1-2天宫颈粘液呈现羊齿植物叶状结晶，内膜病理检查可见增生期变化或增生过长，无分泌期变化。
(4)排卵型功血①黄体不健经前子宫内膜分泌功能不良；临床表现月经周期缩短，经量多少不一，经期延长；阴道涂片有时可见角化细胞指数偏高，细胞堆积，皱褶不佳；基础体温双相型，黄体期缩短，在10天以下，或呈梯形上升或下降。②黄体萎缩不全，经第5天子宫内膜活检呈分泌期改变；临床表现为月经周期正常，经期延长，经量多少不一；基础体温呈不典型双相型，下降延迟或逐渐下降。
1.1.2中医诊断标准1.1.2.1中医辨证肾阳虚型(参照《中药新药临床指导原则》)(9)突然出血，量多或淋漓不尽，色淡或暗红，质清稀。
(10)经期腹痛，小腹寒冷或空坠不适。
(11)精神萎靡。
(12)眩晕，腹痛。
(13)面色萎黄。
(14)小便清长，大便溏薄。
(15)舌质胖淡、苔薄白。
(16)脉沉细无力。
以上(1)、(2)必须具备，兼具其余4项即可诊断。
1.1.2.2症状轻重分级标准见表19表19

1.1.2.3 病情分级标准轻度症候积分值总和8-18分中度症候积分值总和19-36分重度症候积分值总和≥37分1.2纳入病例标准符合中、西医诊断标准及中医辨证分型标准的以及上环后宫血增多者，均可纳入试验病例。
1.3排除病例标准(1)经检查证实由妊娠，肿瘤，外伤或全身数学性疾病引起者。
(2)年龄在14岁以下或50岁以上者，或哺乳期妇女，对本药过敏者。
(3)合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。
(4)不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。
8.观测指标2.1安全性观测指标2.1.1一般体检项目2.2疗效性观测指标
2.2.1治疗组与对照组症状改善对比情况9.试验设计3.1药品治疗组春血安胶囊对照组益母调经丸3.5用法治疗组口服，一次4粒，一日3次。
对照组口服，一次10丸，一日1-3次。
3.6疗程四周为一疗程，连续观察两疗程。
3.7治疗要求用药期间不加用止血，止痛及补血药品，以免分析疗效时影响判断。
3.5观察记录、总结要求按临床研究设计要求，统一表格，作出详细记录，认真写好病历，应注意观察不良反应，并追踪观察。试验结束后，不能任意涂改病历，各种数据必须做统计学处理。
10.疗效判定标准4.2中医症候疗效判定标准4.1.1临床痊愈控制出血后，连续3个月经周期、经期、血量均正常，自觉症状消失，血色素在10g以上，能恢复正常排卵，黄体期不少于12天。
4.1.2显效控制出血后，月经周期、血量基本正常，但经期仍在7-10天，自觉症状基本消失，血色素在10g以上者。
4.1.3有效月经周期、经期、部分自觉症状得到明显改善，血量减少，血色素在8g以上者。
4.1.4无效以上各项均无改善。
4.2安全性评价标准一级安全，无任何不良反应。
二级比较安全，如有不良反应，不需做任何处理，可继续给药。
三级有安全问题，有中等程度的不良反应，做处理后可继续给药。
四级因不良反应中止试验。
11.统计学处理计量资料采用t检验12.临床一般资料
6.1病例来源选择我院专科门诊患者360例，其中治疗组180例，对照组180例。
6.3婚否、年龄分布见表20表20 两组患者婚否、年龄构成分布表例数已婚未婚20岁以下 20岁- 30岁- 40岁-治疗组180 85 95 8353 22 22对照组180 84 96 8054 23 23两组患者婚否、年龄比较，经X2检验P＞0.05，差异无显著性，具有可比性。
6.3 两组患者治疗前症状积分分布，见表21。
表21 两组治疗前临床症状积分情况(X±SD)治疗组 对照组P值例数 积分 例数积分积分180 4.21±1.12180 4.28±1.17＞0.05出血量多180 5.41±2.05180 5.38±2.24＞0.05经期腹痛180 3.31±1.65180 3.40±1.25＞0.05精神萎靡102 4.05±1.24112 4.13±1.14＞0.05眩晕124 3.35±2.01131 3.42±2.11＞0.05面色萎黄154 4.21±1.15143 4.35±1.07＞0.05两组治疗前临床症状积分情况比较，经X2检验P＞0.05，差异无显著性，具有可比性。
7.结果分析7.1 两组疗效分析，见表22表22 两组患者临床疗效比较

两组患者临床症状疗效，经X2检验P＜0.01，差异有显著性。
7.3两组患者治疗后症状积分比较，见表23。
表23 两组患者治疗后症状积分比较 (X±SD)

两组患者治疗后症状积分比较，经过统计学P＜0.05，表明春血安胶囊优于益母调经丸，两组有显著性差异。
10.不良反应本试验360例患者中无任何不良反应，安全性评价标准为一级。
11.剔除病例本试验无剔除病例。
12.讨论、小结由天津宏仁堂药业有限公司生产的春血安胶囊具有益肾固冲，调经止血的功效。主要用于因肝肾不足，冲任失调所致的月经过多，经期腹痛，青春期功能失调性子宫出血，上环后子宫出血者。我院经过对以上病症180例患者的临床观察，证明本产品对改善功能性子宫出血、促进微循环等方面有较明显的疗效，治疗组与对照组经统计学处理P＜0.05，而且通过临床证明其安全性可靠，对人体无毒副作用，应广泛推广使用。
天津中医学院二附属内科春血安胶囊治疗功能性子宫出血的临床总结主题词春血安胶囊 功能性子宫出血 疗效观测 临床研究摘要试验目的春血安胶囊治疗肾阳虚型的功能性子宫出血的临床疗效及安全性考察。试验方法采用自身前后对照的方法。试验结果春血安胶囊治疗肾阳虚型功能性子宫出血300例，对其症状的改善有明显的疗效，其中临床痊愈108例，占36％；显效102例，占34％；有效84例，占28％；无效6例，占2％。经统计学处理P＜0.05。并对治疗前后的血色素变化情况进行观察，证明能升高血色素，经统计学处理P＜0.01。本试验300例患者中均做了安全性指标检测，证明对肝肾功能无任何影响，无其它副作用。
13.病例选择标准1.1诊断标准
1.1.1西医诊断标准(5)无排卵型功血由于排卵障碍，无黄体形成，子宫内膜增生过多，临床表现不规则子宫出血，经期长短不一，出血量时多时少，甚至大量出血。妇科检查出血时宫颈充血、较软、宫口松、子宫较软，有的伴有一侧或双侧卵巢囊性增大。基础体温单相性，阴道脱落细胞涂片无排卵周期性改变，出血前1-2天宫颈粘液呈现羊齿植物叶状结晶，内膜病理检查可见增生期变化或增生过长，无分泌期变化。
(6)排卵型功血①黄体不健经前子宫内膜分泌功能不良；临床表现月经周期缩短，经量多少不一，经期延长；阴道涂片有时可见角化细胞指数偏高，细胞堆积，皱褶不佳；基础体温双相型，黄体期缩短，在10天以下，或呈梯形上升或下降。②黄体萎缩不全，经第5天子宫内膜活检呈分泌期改变；临床表现为月经周期正常，经期延长，经量多少不一；基础体温呈不典型双相型，下降延迟或逐渐下降。
1.1.2中医诊断标准1.1.2.1中医辨证肾阳虚型(参照《中药新药临床指导原则》)(17)突然出血，量多或淋漓不尽，色淡或暗红，质清稀。
(18)经期腹痛，小腹寒冷或空坠不适。
(19)精神萎靡。
(20)眩晕，腹痛。
(21)面色萎黄。
(22)小便清长，大便溏薄。
(23)舌质胖淡、苔薄白。
(24)脉沉细无力。
以上(1)、(2)必须具备，兼具其余4项即可诊断。
1.1.2.2症状轻重分级标准见 表24
表24

1.1.2.4病情分级标准轻度症候积分值总和8-18分中度症候积分值总和19-36分重度症候积分值总和≥37分1.2纳入病例标准符合中、西医诊断标准及中医辨证分型标准的以及上环后宫血增多者，均可纳入试验病例。
1.3排除病例标准(1)经检查证实由妊娠，肿瘤，外伤或全身数学性疾病引起者。
(2)年龄在14岁以下或50岁以上者，或哺乳期妇女，对本药过敏者。
(7)合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。
(8)不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。
14.观测指标2.1安全性观测指标2.1.1一般体检项目2.1.2血、尿、便常规化验2.1.3心、肝、肾功能检查2.2疗效性观测指标2.2.1症状改善情况2.2.2血色素测定2.2.3甲皱微循环检查2.2.4基础体温测定
2.2.5 B型超声波检查1 5.试验设计3.1药品试验药品为春血安胶囊(由天津宏仁堂药业有限公司提供)3.8用法口服，1次4粒，一日3次。
3.9疗程四周为一疗程，连续观察两疗程。
3.10治疗要求用药期间不加用止血，止痛及补血药品，以免分析疗效时影响判断。
3.5观察记录、总结要求按临床研究设计要求，统一表格，作出详细记录，认真写好病历，应注意观察不良反应，并追踪观察。试验结束后，不能任意涂改病历，各种数据必须做统计学处理。
16.疗效判定标准4.3中医症候疗效判定标准4.1.1临床痊愈控制出血后，连续3个月经周期、经期、血量均正常，自觉症状消失，血色素在10g以上，能恢复正常排卵，黄体期不少于12天。
4.1.2显效控制出血后，月经周期、血量基本正常，但经期仍在7-10天，自觉症状基本消失，血色素在10g以上者。
4.1.3有效月经周期、经期、部分自觉症状得到明显改善，血量减少，血色素在8g以上者。
4.1.4无效以上各项均无改善。
4.2安全性评价标准一级安全，无任何不良反应。
二级比较安全，如有不良反应，不需做任何处理，可继续给药。
三级有安全问题，有中等程度的不良反应，做处理后可继续给药。
四级因不良反应中止试验。
17.统计学处理计量资料采用t检验18.结果分析6.1疗效分析 见表25
表25

6.2 治疗前后主要症状积分分析 见表26(X±SD)

6.3 治疗前后血色素积分分析见表27(X±SD)

6.4 治疗前后甲皱微循环改善情况见表28(X±SD)

6.5治疗前后安全性指标检测 见表29

表6说明春血安胶囊临床应用后对肝肾功能无任何影响，安全无毒副作用。
19.不良反应本试验300例患者中无任何不良反应，安全性评价标准为一级。
20.剔除病例本试验共剔除2例，一例为合并用止血西药；一例为中断治疗，故予以剔除。
21.随访对显效以上病例进行三个月随访统计 见表30

22.讨论、小结由天津宏仁堂药业有限公司生产的春血安胶囊具有益肾固中，调经止血的功效。主要用语因肝肾不足，冲任失调所致的月经过多，经期腹痛，青春期功能失调性子宫出血，上环后子宫出血者。我院经过对以上病症300例患者的临床观察，证明本产品对改善以上的症状及增长血色素、促进微循环等方面有较明显的疗效，治疗前后经统计学处理P＜0.05，而且通过临床证明其安全性可靠，对人体无毒副作用，应广泛推广使用。
试验单位天津市中医医院试验负责者梁文艳(副主任医师)试验参加者樊瑞红(副主任医师)、马连珍(主主任医师)
具体实施例方式
实施例1胶囊剂按下述重量配比称取原料熟地黄300g 车前子(盐制)120g 茯苓150g柴胡100g牛膝150g 五味子(制)150g肉桂60g 泽泻100g三七100g 附子(制)60g 山药120g黄连30g牡丹皮100g制备方法1.将附子、三七、柴胡、肉桂、黄连粉碎成细粉，过80目筛，备用；2.将熟地黄、茯苓、泽泻、车前子、牛膝、五味子、山药、牡丹皮用水提取三次，第一次加6倍量水，提取3h；第二次加5倍量水，提取2h；第三次加4倍量水，提取1h，合并提取液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.25～1.30(65-70℃热测)的清膏；3.将上述清膏加入粉碎后的细粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，过24目筛，装入硬胶囊，制成胶囊剂1160粒，每粒胶囊含药量1.02～1.32g，即得。口服，一次4粒，一日3次，或遵医嘱。
实施例2片剂按下述重量配比称取原料熟地黄150g 车前子(盐制)60g 茯苓75g柴胡50g牛膝75g 五味子(制)75g肉桂30g泽泻50g三七50g 附子(制)30g 山药60g黄连15g牡丹皮50g 淀粉适量制备方法1.将附子、三七、柴胡、肉桂、黄连粉碎成细粉，过80目筛，备用；2.将熟地黄、茯苓、泽泻、车前子、牛膝、五味子、山药、牡丹皮用水提取三次，第一次加6倍量水，提取3h；第二次加5倍量水，提取2h；第三次加4倍量水，提取1h，合并提取液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.25～1.30(65-70℃热测)的清膏；3.将上述清膏加入粉碎后的细粉，混匀，再加入淀粉适量，混合粉碎成细粉，过100目筛，压制成690片，每片为1.50g～1.94g的基片，采用聚乙烯醇包薄膜衣，即得。口服，一次4片，一日3次。
实施例3颗粒剂按下述重量配比称取原料熟地黄450g 车前子(盐制)180g 茯苓225g柴胡150g牛膝225g五味子(制)225g肉桂90g 泽泻150g三七150g附子(制)90g 山药180g黄连45g牡丹皮150g制备方法1.将附子、三七、柴胡、肉桂、黄连、熟地黄、茯苓、泽泻、车前子、牛膝、五味子、山药、牡丹皮用水提取三次，第一次加8倍量水，提取3h；第二次加6倍量水，提取2h；第三次加6倍量水，提取1h，合并提取液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.25～1.30(65-70℃热测)的清膏；2.将上述清膏加入乙醇使含醇量达70％，搅匀，静置过夜，取上清液，回收乙醇，浓缩成相对密度为1.38～1.41的清膏。
3.取清膏，加等量蔗糖、糊精及乙醇适量，制成颗粒，干燥；或取清膏，加糊精、矫味剂适量，混匀，喷雾干燥，制成无糖颗粒800g，即得。口服，一次1袋，每袋装10g，一日2次。
权利要求
1.一种益肾固冲调经止血药物，其特征在于它是由下列重量配比的原料制成的药剂熟地黄30-120份 车前子12-48份茯苓15～60份 柴胡10-40份牛膝15～60份 五味子15～60份 肉桂6～24份 泽泻10～40份三七10-40份 附子6～24份 山药12～48份 黄连3～12份牡丹皮10-40份
2.根据权利要求1所述的益肾固冲调经止血药物，其中各原料的最佳重量配比是熟地黄60份车前子24份 茯苓30份柴胡20份 牛膝30份五味子30份(制) 肉桂12份泽泻20份三七20份 附子12份山药24份 黄连6份 牡丹皮20份
3.根据权利要求1所述的益肾固冲调经止血药物，其特征在于所说的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。
4.根据权利要求3所述的益肾固冲调经止血药物，其特征在于所说的药剂是胶囊剂、颗粒剂、片剂。
全文摘要
本发明涉及一种益肾固冲调经止血药物，其包含有熟地黄、三七、茯苓、牛膝、车前子、五味子、柴胡、肉桂、泽泻、山药、黄连、牡丹皮、附子原料，根据每味中药的不同特性，分别以水提取和粉碎等处理后，按比例配制，制成硬胶囊、片剂、滴丸剂、丸剂、颗粒剂、散剂、煎膏剂、流浸膏剂与浸膏剂，治疗效果显著。
文档编号A61K9/20GK1593500SQ200410019878
公开日2005年3月16日 申请日期2004年7月5日 优先权日2004年7月5日
发明者张丽荣, 王桂英, 王齐 申请人:天津宏仁堂药业有限公司