专利名称：一种治疗痛经的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物及其制备工艺，特别涉及一种治疗痛经的药物组合物及其制备工艺。
背景技术：
痛经是妇女在经期及其前后，出现小腹或腰部疼痛，甚至痛及腰骶，每随月经周期而发，严重者可伴有许多并发症状，给工作及生活带来不利影响。目前治疗痛经的药物已有不少报道和使用，且各有对适应症及其应用特点。但药物的使用方式和适用对象范围的广度等方面有待进一步提高。
当归多糖是从天然药用原料当归中提取的总多糖。当归为伞形科当归属植物当归的干燥根，具有活血止血、调经止带等功效。当归多糖是当归中的主要成分之一，近年来国内外对当归多糖的成分研究和药理学研究有了新的进展。当归多糖对机体免疫系统、造血系统的明显作用，对抗肿瘤、抗放射性损伤的良好疗效，具有明显的镇痛、抗凝血和止血作用。同时当归多糖对己烯雌酚和缩宫素诱发雌性小鼠子宫痉挛以模拟妇女痛经，能有效对抗雌性激素诱发痛经所引起的疼痛反应。延胡索总碱为天然药用原料延胡索中提取的总生物碱。延胡索为罂粟科植物延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang的干燥块茎。延胡索总碱具有明显的镇痛作用，对抗催产素所引起大鼠离体子宫的收缩反应有药理活性。但当归多糖与延胡索总碱二者的协同作用及治疗痛经的有效配比关系尚未见报道。
发明内容
本发明目的在于公开一种药物组合物及其制备工艺。
本发明目的是通过如下技术方案实现本发明药物组合物的原料药组成为当归多糖1-9重量份延胡索总碱1-9重量份。
上述两味原料药优选重量配比如下当归多糖2重量份延胡索总碱8重量份；当归多糖5重量份延胡索总碱5重量份或当归多糖8重量份延 胡索总碱2重量份。
上述当归多糖采用苯酚-硫酸法测定，含量以葡萄糖计大于50％；延胡索总碱采用紫外分光光度法测定，含量以延胡索乙素计大于50％。
本发明药物组合物原料药中当归多糖可以但不限于如下方法制成当归用6-10倍重量份的蒸馏水回流提取2-4次，每次3-5h，2-4次提取液合并后，减压蒸馏浓缩，浓缩液预冷后，加入2-4倍体积份的乙醇，搅拌，静置后，用高速冷冻离心机收集沉淀得到粗提多糖，粗提多糖用蒸馏水溶解，3-5℃条件下对蒸馏水透析2-4天，离心去除沉淀，上清液冷冻干燥，即得。
本发明药物组合物原料药中当归多糖的优选方法如下当归用8倍重量份的蒸馏水回流提取3次，每次4h，3次提取液合并后，减压蒸馏浓缩，浓缩液预冷后，加入3倍体积份的乙醇，搅拌，静置后，用高速冷冻离心机收集沉淀得到粗提多糖，粗提多糖用蒸馏水溶解，4℃条件下对蒸馏水透析3天，离心去除沉淀，上清液冷冻干燥，即得。
本发明药物组合物原料药中延胡索总碱可以但不限于如下方法制成取延胡索粉置提取器中，用浓氨水湿润，5-7倍体积份氯仿提取2-4小时，过滤，滤液水浴蒸干，即得。
本发明药物组合物原料药中延胡索总碱的优选方法如下取延胡索粉置提取器中，用浓氨水湿润，6倍体积份氯仿提取3小时，过滤，滤液水浴蒸干，即得。
上述重量份与体积份的关系为克与毫升的关系。
当归多糖、延胡索总碱原料药的制备可以是但不限于以上方法。当归多糖可以是水提醇沉，经过除油脂和蛋白质所得多糖，或采用水提醇沉所得多糖，经过超滤膜所得一定分子量范围的当归多糖；延胡索总碱可以是溶媒冷浸法、乙醇提取法、乙醚或氯仿提取法等获得的延胡索总碱。
取上述组合物原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床可接受口服液体制剂、糖浆制剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、片剂、肌肉注射剂或静脉注射剂。
本发明药物组合物注射液的制备工艺如下取本发明药物组合物原料药，用75-200体积份注射用水溶解，加0.05-0.2％活性炭搅拌3-7分钟，滤过，注射用水加至450-1000体积份，调节pH值至4.0-6.0，滤过，灌装，灭菌，即得。
本发明药物组合物注射液的优选制备工艺如下取本发明药物组合物原料药，用100体积份注射用水溶解，加0.1％活性炭搅拌5分钟，滤过，注射用水加至500体积份，调节pH值至5.0，滤过，灌装，灭菌，即得。
本发明的组合物对痛经等方面有治疗作用，在痛经治疗方面明显优于其中的单一成分，具有明显的协同、增效作用。药效学实验表明本发明药物组合物有良好的镇痛作用以及对子宫的收缩抑制作用。同时，本发明药物组合物除在对痛经治疗时能有更多的可供选择品种范围和余地外，还因其成分简单，有效成分集中，因而可使药物的使用量相对减小，且被制成多种制剂形式的药物后，还能实现使用方式和/或患者对象的范围更为广泛，有利于大范围地推广使用的目的。
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1 镇痛实验1.对己烯雌酚和缩宫素诱发小鼠子宫痉挛的影响己烯雌酚和缩宫素诱发雌性小鼠子宫痉挛♀小鼠60只，均分为6组。当归多糖∶延胡索总碱为4∶1(样品1)、1∶1(样品2)、1∶4(样品3)不同比例形式的本发明组合物，按120mg(有效成分总量)/kg灌胃，对照组为等量的当归多糖和延胡索总碱，分别进行了对比实验，用F检验进行组间比较。实验结果如表1所示。实验前1h经灌胃给予延胡索总碱、当归多糖、本发明药物，模型对照组给予等容量生理盐水。观察小鼠扭体反应潜伏期及30min内扭体次数。
表1 对己烯雌酚和缩宫素诱发小鼠子宫痉挛的影响
与模型组比较*P＜0.05、**P＜0.01表1的实验结果表明，两种活性成分不同比例形式的本发明实验样品组，均能使小鼠扭体反应潜伏期明显延长，扭体次数明显减少(P值均＜0.01)。表1的结果还显示出，三组不同比例形式的实验样品对己烯雌酚和缩宫素诱发小鼠子宫痉挛的作用基本相同，且样品1、样品2、样品3的对己烯雌酚和缩宫素诱发小鼠子宫痉挛的影响均优于单一成分的当归多糖组和延胡索总碱组，说明本发明药物具有明显协同增效作用，且样品2为最佳组合比例。
2.对醋酸所致雌性小鼠扭体反应的影响实验样品分别为当归多糖∶延胡索总碱为4∶1(样品1)、1∶1(样品2)、1∶4(样品3)不同比例形式的本发明组合物，按120mg(有效成分总量)/kg灌胃，对照组为等量的当归多糖、延胡索总碱和等容量生理盐水。给药后1hip 1％醋酸0.2mL/只，观察给药小鼠扭体反应潜伏期及30min内扭体次数，并计算保护百分率。
表2 对醋酸所致雌性小鼠扭体反应的影响
与模型组比较*P＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001表2的实验结果表明，两种活性成分不同比例形式的本发明实验样品组，均能使小鼠扭体反应潜伏期明显延长，扭体次数明显减少，扭体保护率明显提高(P值均＜0.01)。表2的结果还显示出，三组不同比例形式的实验样品对醋酸所致雌性小鼠扭体反应的作用基本相同，且样品1、样品2、样品3的对醋酸所致雌性小鼠扭体反应的影响均优于单一成分的当归多糖组和延胡索总碱组，说明本发明药物组合物具有明显协同增效作用。
3.对热板法镇痛作用的影响实验样品分别为当归多糖∶延胡索总碱为4∶1(样品1)、1∶1(样品2)、1∶4(样品3)不同比例形式的本发明组合物，按120mg(有效成分总量)/kg灌胃，对照组为等量的当归多糖、延胡索总碱和等容量生理盐水。给药后1h后进行实验，记录各组痛阈的变化，计算痛阈提高百分率。若60S内未出现舔足反应，痛阈计为60S。
表3 对热板法镇痛作用的影响
与模型组比较*P＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001表3的实验结果表明，两种活性成分不同比例形式的本发明实验样品组，均能显著延迟小鼠出现舔足反应时间(P＜0.05)，痛阈提高百分率明显提高。表3的结果还显示出，三组不同比例形式的实验样品对热板法镇痛作用的作用基本相同，且样品1、样品2、样品3的对热板法镇痛作用的影响均优于单一成分的当归多糖组和延胡索总碱组，说明本发明药物组合物具有明显协同增效作用。
实验例2 对♀小鼠离体子宫自发活动的影响实验样品分别为当归多糖∶延胡索总碱为4∶1(样品1)、1∶1(样品2)、1∶4(样品3)不同比例形式的本发明组合物。健康♀性未孕小鼠，体重20-24g，实验前按2mg/kgSC己烯雌酚注射液，连续2d，以提高子宫对药物的敏感性。实验时将小鼠脱颈处死，迅速剖取子宫，立即置于盛有经混合气(95％O2+5％CO2)％饱和的洛氏液中，小心清除子宫周围的结缔组织及脂肪组织，制成长约1cm的子宫标本，将标本一端固定在标本板小钩上，置于盛有20ml洛氏液的浴槽内，另一端与张力换能器相连，水浴保持浴槽内温(37±0.5)℃，通入混合气60-80个气泡/min，标本负荷1g，纸速4mm/min，量程20mv，平衡1h，记录一段正常收缩曲线，加入终浓度为1.0mg/ml的上述各药物溶液，观察记录给药后10min内子宫平滑肌的收缩幅度及收缩频率，将其记录于台式平衡记录仪上。
表4 对小鼠子宫自发活动的影响
注与给药前对照组相比较*P＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001表4的实验结果表明，两种活性成分不同比例形式的本发明实验样品组，均能显著抑制子宫收缩幅度。表3的结果还显示出，三组不同比例形式的实验样品均能明显抑制子宫收缩的幅度，且样品1、样品2、样品3的对子宫收缩的抑制作用均优于单一成分的当归多糖组和延胡索总碱组，说明本发明药物组合物具有明显协同增效作用。
下述实施例均能实现上述实验例所述的效果。
实施例1胶囊剂的制备当归多糖的制备当归用8倍重量份的蒸馏水回流提取3次，每次4h，3次提取液合并后，减压蒸馏浓缩，浓缩液预冷后，加入3倍体积份的乙醇，搅拌，静置后，用高速冷冻离心机收集沉淀得到粗提多糖，粗提多糖用蒸馏水溶解，4℃条件下对蒸馏水透析3天，离心去除沉淀，上清液冷冻干燥，即得。
延胡索总碱的制备取延胡索粉置提取器中，用浓氨水湿润，6倍体积份氯仿提取3小时，过滤，滤液水浴蒸干，即得。
当归多糖48g延胡索总碱12g，取上述两味原料药混合均匀后，加入常规辅料，按常规方式用70％乙醇制粒，干燥，装胶囊1000粒，即得。
实施例2片剂的制备当归多糖30kg延胡索总碱30kg，取上述两味原料药混合均匀后，加入常规辅料，按常规方式用70％乙醇制粒，干燥，加入0.5kg硬脂酸镁混匀，压制成片，即得。
实施例3颗粒剂的制备当归多糖12kg延胡索总碱48kg，取上述两味原料药混合均匀后，加入常规辅料，按常规方式用70％乙醇制粒，干燥，制成颗粒，即得。
实施例4注射剂的制备当归多糖10g延胡索总碱10g，取上述两味原料药，用200ml注射用水溶解，加0.1％活性炭搅拌5分钟，滤过，注射用水加至1000ml，调节pH值至5.0，滤过，灌装，灭菌，即得。
实施例5合剂的制备当归多糖的制备当归用8倍重量份的蒸馏水回流提取3次，每次4h，3次提取液合并后，减压蒸馏浓缩，浓缩液预冷后，加入3倍体积份的乙醇，搅拌，静置后，用高速冷冻离心机收集沉淀得到粗提多糖，粗提多糖用蒸馏水溶解，4℃条件下对蒸馏水透析3天，离心去除沉淀，上清液冷冻干燥，即得。
延胡索总碱的制备取延胡索粉置提取器中，用浓氨水湿润，6倍体积份氯仿提取3小时，过滤，滤液水浴蒸干，即得。
取当归多糖30g延胡索总碱30g，取上述两味原料药，用纯水溶解后，加入常规辅料，补加纯水至全量10L，过滤，灌装，灭菌，制成合剂。
权利要求
1.一种治疗痛经的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为当归多糖1-9重量份 延胡索总碱1-9重量份；其中当归多糖采用苯酚-硫酸法测定，含量以葡萄糖计大于50％；延胡索总碱采用紫外分光光度法测定，含量以延胡索乙素计大于50％。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为当归多糖2重量份 延胡索总碱8重量份。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为当归多糖5重量份 延胡索总碱5重量份。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为当归多糖8重量份 延胡索总碱2重量份。
5.如权利要求1、2、3或4所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药中当归多糖由如下方法制成当归用6-10倍重量份的蒸馏水回流提取2-4次，每次3-5h，2-4次提取液合并后，减压蒸馏浓缩，浓缩液预冷后，加入2-4倍体积份的乙醇，搅拌，静置后，用高速冷冻离心机收集沉淀得到粗提多糖，粗提多糖用蒸馏水溶解，3-5℃条件下对蒸馏水透析2-4天，离心去除沉淀，上清液冷冻干燥，即得；原料药中延胡索总碱由如下方法制成取延胡索粉置提取器中，用浓氨水湿润，5-7倍体积份氯仿提取2-4小时，过滤，滤液水浴蒸干，即得。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药中当归多糖由如下方法制成当归用8倍重量份的蒸馏水回流提取3次，每次4h，3次提取液合并后，减压蒸馏浓缩，浓缩液预冷后，加入3倍体积份的乙醇，搅拌，静置后，用高速冷冻离心机收集沉淀得到粗提多糖，粗提多糖用蒸馏水溶解，4℃条件下对蒸馏水透析3天，离心去除沉淀，上清液冷冻干燥，即得；原料药中延胡索总碱由如下方法制成取延胡索粉置提取器中，用浓氨水湿润，6倍体积份氯仿提取3小时，过滤，滤液水浴蒸干，即得。
7.如权利要求1、2、3、4或6所述的药物组合物，其特征在于取本发明药物组合物原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成口服液制剂、糖浆剂、合剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、片剂、肌肉注射剂或静脉注射剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于注射制剂的制备方法为取本发明药物组合物原料药，用75-200体积份注射用水溶解，加0.05-0.2％活性炭搅拌3-7分钟，滤过，注射用水加至450-1000体积份，调节pH值至4.0-6.0，滤过，灌装，灭菌，即得。
9.如权利要求8所述的药物组合物的制备方法，其特征在于注射制剂的制备方法为取本发明药物组合物原料药，用100体积份注射用水溶解，加0.1％活性炭搅拌5分钟，滤过，注射用水加至500体积份，调节pH值至5.0，滤过，灌装，灭菌，即得。
10.如权利要求1、2、3或4所述药物组合物在制备治疗痛经药物中的应用。
11.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于取本发明药物组合物原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成口服液制剂、糖浆剂、合剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、片剂、肌肉注射剂或静脉注射剂。
全文摘要
本发明公开一种治疗痛经的药物组合物及其制备工艺。该组合物主要由当归多糖、延胡索总碱制成，其中当归多糖采用苯酚－硫酸法测定，含量以葡萄糖计大于50％；延胡索总碱采用紫外分光光度法测定，含量以延胡索乙素计大于50％。其口服制剂的制备工艺为取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床可接受的口服液制剂、糖浆剂、合剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、片剂、肌肉注射剂或静脉注射剂。其注射液的制备工艺为取上述原料药用注射用水溶解，加活性炭搅拌，滤过，调节pH值至4.0－6.0，滤过，灌装，灭菌，即得。本发明还提供了该药物组合物在制备治疗痛经药物中的用途。
文档编号A61P15/00GK101062109SQ20061007897
公开日2007年10月31日 申请日期2006年4月28日 优先权日2006年4月28日
发明者王利春, 梁隆, 程志鹏 申请人:四川科伦药业股份有限公司