专利名称：镇咳宁滴丸制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种镇咳宁滴丸制剂及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
镇咳药为家庭常备药。镇咳宁则是一种常用的镇咳中成药，目前市场上已有其糖浆剂和胶囊剂，但在实际使用过程中发现它们的使用效果并不是特别的理想。镇咳宁糖浆的问题是；包装剂量比较大，开启后保质期短，不利于保存，不利于患者服用，尤其是儿童患者，用量需酌减，用汤匙取糖浆剂则服用量不准确，影响药物的疗效；包装体积较大，不方便患者携带及服用，仓储、运输成本也较高。镇咳宁胶囊的问题是，装量差异易超限，导致服用剂量不准确；易受潮，变软，结块，甚至霉变，光线、空气、水分等对其影响较大；胶囊剂生产的干燥过程中，药物的脂溶性成分损失较大。而且，两种剂型都只能是通过胃肠道吸收，药物吸收慢，生物利用度较低。
发明内容
本发明目的在于提供一种镇咳宁滴丸制剂及其制备方法，解决现有技术存在的问题。
本发明的技术方案是这样实现的镇咳宁滴丸，其特征在于它用甘草流浸膏300-320ml、桔梗酊1850-1860ml、盐酸麻黄碱6-6.5g和桑白皮酊460-470ml为原料，加入适量辅料制成滴丸1000g。
上述的镇咳宁滴丸中，更好地是用甘草流浸膏309ml、桔梗酊1854ml、盐酸麻黄碱6.18g和桑白皮酊463ml为原料，加入适量辅料制成滴丸1000g。
前述的镇咳宁滴丸中，加入的辅料最好是，总重1-2％的高岭土和总重1-3％的糊精以及适量的聚乙二醇-6000。
上述的镇咳宁滴丸的制备方法，其特征在于取甘草流浸膏、桔梗酊、桑白皮酊合并，减压浓缩至相对密度为1.40(80℃热测)的稠膏，称重；加聚乙二醇-6000和盐酸麻黄碱，另加入总重1-2％的高岭土和总重1-3％的糊精，混匀，使总重为1000g，加热，滴制；滴制条件滴头的内径/外径为2.9mm/4.9mm，滴距为8-12cm，滴制温度为80-90℃，冷却剂为甲基硅油。
上述的镇咳宁滴丸的制备方法中，桔梗酊的制作是，将桔梗粉碎成最粗粉，渗漉速度为3～5ml/kg.min；桑白皮酊的制作是，将桑白皮粉碎成最粗粉，渗漉速度为为3～5ml/kg.min。
前述的镇咳宁滴丸的制备方法中，桔梗酊的制作中，渗漉速度为4ml/min.Kg；桑白皮酊的制作中，渗漉速度为3-4ml/kg.min。
为了证实本发明提供的方法有效可控，制剂疗效好，本申请人作了一系列实验一、药学部分1、生产工艺镇咳宁滴丸由甘草流浸膏、桔硬酊、盐酸麻黄碱、桑白皮酊等组成，方中甘草流浸膏及桔梗的主要成份桔梗总皂甙均具有祛痰、镇咳及抗炎作用，麻黄碱为平喘药，能解除支气管平滑肌痉挛，扩张支气管，缓解哮喘症状或预防其发作，桑白皮具有泻肺平喘，行水消肿之功效，根据以上各成分的药理作用及镇咳宁滴丸的功能主治，我们的方案是将甘草流浸膏、桔梗酊及桑白皮酊合并，回收乙醇，减压浓缩，最后再加入盐酸麻黄碱，这样可以充分保留各组份的有效成份，较好地保证药效。
我们采用2000年版药典一部甘草流浸膏项下的制备方法制备甘草流浸膏，由于桔梗酊和桑白皮酊制备所用乙醇的浓度和用量已确定，我们以干膏得率为指标考察桔梗的粉碎度，结果表明，桔梗粉碎成最粗粉较为合适，收粉率为82.9％。
桔梗酊不同粉碎程度提取实验
以桔梗干膏量和总皂甙含量为指标考察桔梗的渗漉速度，确定桔梗的渗漉速度为4ml/kg.min。通过考察粉碎度，发现桑白皮只有粉碎成最粗粉才适合渗漉，收粉率为8.38％，以干膏得率为指标考察渗漉速度，最终确定桑白皮的渗漉速度为3-4ml/kg.min.
桑白皮酊不同粉碎程度提取实验
甘草流浸膏、桔梗酊等合并后，回收乙醇，浓缩，经试验，确定溶液浓缩至比重为1.34-1.40(80℃测)的清膏之后，以70℃减压干燥。
以园整度、重量差异，溶散时限为指标，采用正交设计法优选出滴丸的最佳成型工艺，即以聚乙二醇-6000为基质，再加入总重1-2％的高岭土和总重1-3％的糊精，混匀药物基质的比例为1∶2.5，甲基硅油为冷却剂，冷却温度为0-10℃，滴头内径为2.9mm，外径为5.3m.三批中试产品均符合所制定的药品质量标准草案及中国药典滴丸剂的有关规定。
滴制条件优选实验结果
以上结果表明本品的提取工艺简便、可行，可充分提取出各组份的有效成份，成型工艺稳定可行，添加适当的辅料能提高产品质量。按此工艺所生产的三批中试产品均符合所制定的药品标准草案及滴丸剂的有关规定。
2、质量标准本品为滴丸剂，质量研究及标准制订参照中国药典2000年版镇咳宁糖浆标准、国家药监局标准镇咳宁胶囊、镇咳宁颗粒标准及滴丸制剂通则的规定，质量研究内容包括性状、鉴别、检查、含量测定等各项规定项目，对本品中所含盐酸麻黄碱、甘草药材进行了鉴别，采用HPLC法测定了滴丸中盐酸麻黄碱含量，按照制剂通则的要求进行了各项规定指标的检查，同时检查了重金属及砷盐含量，由于含量甚微，未列入质量标准草案。经安徽省药检所复核，各项检查和检测方法均能较好地控制本品的质量，方法简单可行，重现性和精确性均较好，对本品3批中试产品的各项指标检测结果表明所生产的样品的各项指标均能符合所制定的质量标准及中国药典滴丸剂的有关规定。
3、稳定性研究通过对三批样品3个月的室温留样观察，本品的性状、重量差异、溶散时限、鉴别、含量测定、微生物限度等均符合规定，表明本品的初步稳定性良好，可作为临床试验用样品。
本品易吸湿，故选用密封性好，闭光良好的铝箔作为上市用包装。
二、药理毒理部分
1、主要药效学镇咳宁滴丸(本品)(0.25、0.50、1.00g生药/kg)、镇咳宁糖浆(0.5g生药/Kg)灌胃给予小鼠后，以延长氨水所至小鼠的咳嗽潜伏期，减少咳嗽次数。本品(0.1、0.2、0.4g生药/kg)、镇咳宁糖浆(0.5g生药/Kg)灌胃给予豚鼠后，可以延长枸橼酸所致豚鼠的咳嗽潜伏期，减少咳嗽次数。镇咳宁滴丸(本品)(0.25、0.50、1.00g生药/kg)、镇咳宁糖浆(0.5g生药/Kg)灌胃给予小鼠后，可增加小鼠呼吸道的酚红排痰量。本品(0.125、0.25、0.50g生药/kg)、镇咳宁糖浆(0.5g生药/Kg)灌胃给予大鼠后，可增加大鼠毛细管的排痰量。镇咳宁滴丸(0.1、0.2、0.4g生药/kg)、镇咳宁糖浆(0.2g生药/kg)灌胃给予豚鼠后，可以对抗豚鼠因组胺引起的“哮喘”症状，使动物跌倒潜伏期延长。本品(0.25、0.50、1.00g生药/kg)、镇咳宁糖浆(0.50g生药/kg)灌胃给予小鼠后，可明显抑制巴豆油所致小鼠耳廓的肿胀度。本品(0.25、0.50、1.00g生药/kg)、镇咳宁糖浆(0.50g生药/kg)灌胃给予小鼠后，可以明显抑制0.6％醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性的增加。结果表明，本品和镇咳宁糖浆的药理作用相当，均具有镇咳、祛痰、平喘及抗炎作用。
2、急性毒性试验镇咳宁滴丸给小鼠灌胃的LD50及95％可信限为44.5±5.52g生药/Kg，当给药剂量达到28.0g生药/Kg时，仍未引起动物死亡，说明镇咳宁滴丸在治疗剂量下口服给药是安全的。
3、长期毒性试验镇咳宁滴丸(0.6、4、8g生药/kg，分别相当于临床用量的(6、40、80倍)大鼠灌胃给药4周，停药恢复期观察2周后，大鼠在体重、进食量上与生理盐水组相比无明显异常，给药组与生理盐水组相比血常规、血液生化指标、肝肾功能无明显变化。组织学检查无明显病变，无明显中毒靶器官。停药后恢复期观察2周未见药物引起的病理改变，各剂量组之间病理变化无明显差异。
提示镇咳宁滴丸长期给药对大鼠无明显毒副作用。
综上所述，长毒试验表明镇咳宁滴丸给药期间未见大鼠明显毒性反应，提示本品是安全的，药效学试验显示本品的药理作用和镇咳宁糖浆相当，均有止咳、祛痰、平喘、抗炎等作用.所制定的质量标准简便、可行，可基本控制产品的质量，此外还增加了盐酸麻黄碱的含量测定及甘草的定性鉴别，较镇咳宁糖浆的质量标准有所提高。
本品制剂工艺稳定，质量标准简便可行，可控制产品的内在质量，药理毒理试验结果显示本品安全有效。
三、临床试验通过II期临床试验研究，考察和客观评价镇咳宁滴丸治疗伤风咳嗽，支气管炎，哮喘的临床治疗效果和临床使用安全性。
病例选择标准诊断标准西医诊断标准急性气管—支气管炎诊断标准主要依据病史、症状体征、血像和X线胸片检查等，并排除发生在该部位的其他病变，作出诊断。
(1)病史起病急，常见有急性上呼吸道感染症状。常见于寒冷季节或气候突变时节。
(2)症状体征主要症状有咳嗽和咳痰。先为干咳或少量粘液性痰，后可转为粘液脓性，痰量增多，咳嗽加剧，偶可痰中带血。如支气管发生痉挛，可出现程度不等的气促，伴胸骨后发紧感。体检两肺呼吸音正常，可有散在干、湿性啰音，啰音部位常不固定，咳痰后可减少或消失。全身症状一般较轻，可有发热，38℃左右，都于3-5天降至正常。咳嗽和咳痰可延续2-3周才消失。
(3)理化检查白细胞计数和分类多无明显改变。细菌性感染较重时白细胞计数可增高。痰涂片或培养可发现致病菌。X线胸片检查大多数正常或肺纹理增粗。进行病毒和细胞检查，可确定病因诊断。
中医风寒袭肺证辨证标准主症咳嗽、咳痰稀薄次症气急、咽痒舌脉舌苔薄白，脉浮诊断具备主症2项，次症和舌脉任意3项，即确立辨证诊断。
支气管哮喘西医诊断标准(参照中华医学会呼吸系病学会拟定的标准)(1)支气管哮喘的诊断主要依靠病史和体征，并排除可造成气喘或呼吸困难的其它疾病。
(2)症状特点①喘息发作或可追溯与某种变应原或刺激因素有关。
②往往有静息时突然喘息，继而咳嗽；少数患者于喘息发作前有轻微咳嗽。
③以支气管扩张剂雾化的吸入，如1％异丙肾上腺素或0.2％舒喘灵，则可改善或中止喘息。
中医辨证寒哮证主症呼吸急促，喉中有哮鸣音。
次证痰白不粘或清稀多泡沫，口不渴或渴喜热饮，形寒怕冷。
舌脉舌苔白滑，脉浮紧。
诊断具备主症，次症和舌脉任意3项，即可辨证诊断。
试验病例标准纳入病例标准符合西医急性气管—支气管炎诊断标准、支气管哮喘和中医风寒袭肺证辨证、寒哮证标准，无发热或热已退而以咳嗽或哮鸣音为主要表现的自愿受试者，纳入试验病例。
排除病例标准(1)年龄在18岁以下和65岁以上，过敏体质者。
(2)流行性感冒，急性上呼吸道感染者。
(3)支气管肺炎、肺结核、肺癌、肺脓肿、麻疹等肺部疾病伴见急性气管—支气管症状者。
(4)妊娠、准备妊娠和哺乳期妇女。
(5)合并心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。
(6)本次发病用过治疗咳嗽的药物或相关治疗方法者。
剔除病例标准(1)纳入后发现不符合纳入标准的病例。
(2)最终诊断不符合本病的病例。
(3)未按试验方案规定用药的病例。
(4)服药5天以上无效，停用或改用其他相似治疗药物，应按无效病例处理，不得剔除。
疗效评定标准综合疗效判定标准痊愈症状消失，肺部听诊、血象和X线胸片检查恢复正常。
显效症状基本消失；肺部听诊、血像和X线胸片明显改善。
进步症状减轻；理化检测指标改善。
无效症状无改善，或加重理化检测指标无变化。
中医证候疗效判定标准痊愈症状消失，舌、脉恢复正常。
显效症状体征基本消失。
进步症状体征减轻。
无效症状体征无变化，或加重。
经300例临床观察，镇咳宁滴丸治疗治疗伤风咳嗽，支气管炎，哮喘的总有效率(包括痊愈、显效、进步)为92％，优于对照组镇咳宁胶囊。
与现有技术相比，本发明是采用合适的辅料及工艺制作的滴丸剂，可以充分保留各组份的有效成份，更好地保证药效。本发明滴丸剂由于是在骤冷条件下形成的固体分散制剂，生产过程中药物的脂溶性成分损失较少，药物以极微小的晶粒存在，可经口腔粘膜吸收，直接进入血循环，因此具有疗效迅速，生物利用度高等特点。本发明的滴丸剂还可方便患者存放、携带及准确定量服用，满足消费者往往愿意购买小剂量包装的需求。还可降低药物的仓储、运输成本。用固体分散技术制备的滴丸，使中药制剂与粘膜表面充分接触，有效成分通过粘膜上表面细胞吸收，直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，具有疗效迅速、生物利用度高、副作用小、用药方便的特点，用于口腔、舌下含服，则吸收更好，起效更快，滴丸含入口内后，与唾液接触即迅速崩解，可由口腔和咽部粘膜吸收，所以饭前、饭后均可含服。符合人们对现代药物制剂三小(用量小、毒性小、副作用小)、三效(高效、速效、长效)的需求。
具体实施例方式本发明实施例1桔梗、桑白皮的渗漉工艺。桔梗、桑白皮粉碎至最粗粉状，先用2倍量40％乙醇浸泡半个小时后装柱，密闭，24小时后用40％乙醇渗漉，桔梗渗漉速度为4ml/kg.min；桑白皮渗漉速度为3-4ml/kg.min；乙醇总用量约为生药量的4.5倍。
浓缩工艺。取甘草流浸膏309ml，桔梗渗漉液(即桔梗酊)1854ml(618g生药)，桑白皮渗漉液(即桑白皮酊)463ml(154g生药)合并，减压浓缩至相对密度为1.40(80℃热测)的稠膏，称重。加聚乙二醇-6000(取60g与盐酸麻黄碱6.18g粉碎过筛混匀，加入剩余的已熔融聚乙二醇-6000中，另加入总重1-2％的高岭土和总重1-3％的糊精混匀)使总重为1000g，加热，滴制成品。滴制条件。滴头内径/外径为2.9mm/4.9mm，滴距8-12cm，滴制温度80-90℃，冷却剂为甲基硅油。
每小袋按0.65g(21粒)包装，每次服用1～2小袋，口服或含服，每日3次。7天为一疗程。
权利要求
1.镇咳宁滴丸，其特征在于它用甘草流浸膏300-320ml、桔梗酊1850-1860ml、盐酸麻黄碱6-6.5g和桑白皮酊460-470ml为原料，加入适量辅料制成滴丸1000g。
2.根据权利要求1所述的镇咳宁滴丸，其特征在于它用甘草流浸膏309ml、桔梗酊1854ml、盐酸麻黄碱6.18g和桑白皮酊463ml为原料，加入适量辅料制成滴丸1000g。
3.根据权利要求2所述的镇咳宁滴丸，其特征在于加入的辅料是，总重1-2％的高岭土和总重1-3％的糊精以及适量的聚乙二醇-6000。
4.如权利要求1、2或3所述的镇咳宁滴丸的制备方法，其特征在于取甘草流浸膏、桔梗酊、桑白皮酊合并，减压浓缩至相对密度为1.34-1.40(80℃测)稠膏，称重；加盐酸麻黄碱和适量聚乙二醇-6000，另加入总重1-2％的高岭土和总重1-3％的糊精，混匀，使总重为1000g，加热，滴制；滴制条件滴头的内径/外径为2.9mm/4.9mm，滴距为8-12cm，滴制温度为80-90℃，冷却剂为甲基硅油。
5.如权利要求4所述的镇咳宁滴丸的制备方法，其特征在于桔梗酊的制作是，将桔梗粉碎成最粗粉，渗漉速度为3～5ml/kg.min；桑白皮酊的制作是，将桑白皮粉碎成最粗粉，渗漉速度为3～5ml/kg.min。
6.如权利要求5所述的镇咳宁滴丸的制备方法，其特征在于桔梗酊的制作中，渗漉速度为4ml/kg.min；桑白皮酊的制作中，渗漉速度为3-4ml/kg.min。
全文摘要
本发明涉及一种镇咳宁滴丸及其制备方法，它用甘草流浸膏、桔梗酊、盐酸麻黄碱和桑白皮酊为原料，取甘草流浸膏、桔梗酊、桑白皮酊合并，减压浓缩为稠膏，再加入聚乙二醇－6000和盐酸麻黄碱，以及加入适量辅料制成滴丸。本发明的滴丸剂由于是在骤冷条件下形成的固体分散制剂，生产过程中药物的脂溶性成分损失较少，药物以极微小的晶粒存在，可经粘膜吸收，直接进入血循环，因此具有疗效迅速，生物利用度高等特点。本发明的滴丸剂方便患者存放、携带及准确定量服用，可满足消费者购买小剂量包装的需求，还可降低药物的仓储、运输成本。
文档编号A61P11/14GK1593513SQ20041002259
公开日2005年3月16日 申请日期2004年5月21日 优先权日2004年5月21日
发明者蔡瑞民 申请人:贵州黄果树立爽药业有限公司