专利名称：黄烷醇多酚在制备治疗sars的药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及黄烷醇多酚的药物新应用，具体涉及黄烷醇多酚用于制备治疗和预防SARS病毒所致疾病的药物和/或保健品的应用，属于天然药物领域。
背景技术：
SARS病毒，是用来定义引起严重急性呼吸道综合症——Severe AcuteRespiratory Syndrome(中国称为非典型肺炎)的病毒，其引起的病毒为SARS病毒疾病，主要为严重急性呼吸道综合症(非典型肺炎)。这是一种新发现的病毒和疾病，具有传染性、并有相当高的死亡率，现已证明SARS病毒可通过唾液和接触传染。SARS疾病起病急，首发症状为发热，体温一般＞38℃，偶有畏寒；可伴有头痛、关节酸痛、肌肉酸痛、乏力、腹泻；可有咳嗽，多为干咳、少痰，偶有血丝痰；可有胸闷，严重者出现呼吸加速，气促，或明显呼吸窘迫。肺部体征不明显，部分病人可闻少许湿罗音，或有肺实变体征。目前全世界在短时间内已有上百人死亡，引起许多国家的高度警戒和恐慌。目前全世界尚无有效药物抗SARS病毒以及治疗和预防SARS病毒所致传染性疾病，甚至没有一种法定的疗效确切的治疗和预防SARS病毒疾病的有效药物，其治疗方法尚在探索中。因此，寻找和研究抗SARS病毒以及治疗和预防SARS病毒所致疾病，包括治疗非典型肺炎(严重急性呼吸道综合症)的药物是非常紧迫和重要的。
黄烷醇化合物是植物多酚的一个种类，是存在于植物体内的多元酚化合物。从化学结构上看，黄烷醇化合物属于缩合类鞣质类型，是以黄烷-3-醇为基本结构单元的缩合物，如落叶松树皮中所含多酚(鞣质)。黄烷醇类化合物在酸、碱或酶作用下，易于发生分子间的缩合，产生大分子产物。黄烷醇类多酚由于其自身的酚羟基结构，决定了它具有较强的化学和生理活性，主要性质有与蛋白质、生物碱、多糖结合以及与金属离子络合。
黄烷醇多酚虽然存在于一些植物中，由于含量不同，作为提取物形态的黄烷醇多酚种类较少，用作药用的更少。主要有茶多酚，葡萄籽原花青素、松树原花青素，苹果多酚。对于这些多酚和其提取物的药用价值，主要可以概括为抗肿瘤、降血脂、降血糖、降血压、降胆固醇、抗动脉粥样硬化、预防和治疗心脑血管疾病，抗菌、抗炎症、抗自由基以及抗一些已知的病毒。另外，也作为食品抗氧化剂使用。
到目前为止，尚未见有关黄烷醇类多酚用于抗SARS病毒以及治疗和预防SARS病毒所致疾病，尤其是治疗和预防严重急性呼吸道综合症(非典型肺炎)的报道。
发明内容
本发明的目的是提供黄烷醇类多酚提取物的新的药物应用，黄烷醇类多酚在制备治疗或/和预防严重急性呼吸道综合症(SARS)的药品和/或保健品中的应用。
本发明的应用，所述黄烷醇多酚为提取物。
本发明的应用，黄烷醇多酚也可以是含有黄烷醇多酚的原植物。
本发明的应用，所述黄烷醇多酚为茶多酚。
本发明的应用，所述黄烷醇多酚为茶儿茶素。
本发明的应用，所述黄烷醇多酚为葡萄原花青素。
本发明的应用，所述黄烷醇多酚为松树原花青素。
本发明的应用，所述黄烷醇多酚为苹果多酚。
上述的茶多酚、茶儿茶素、葡萄原花青素、松树原花青素、苹果多酚作为本发明所述黄烷醇的优选。
本发明的应用，所述黄烷醇多酚包括黄烷醇多酚的各种单体，也包括黄烷醇多酚各单体的聚合物和/或衍生物。
这些聚合物和/或衍生物主要优选茶色素、葡萄花青素、松树花青素、苹果花青素(apple cyanidins)。
本发明的应用，所述黄烷醇多酚，还包括各种黄烷醇多酚提取物的混合物，具体指各种单体、各单体的聚合物和/或衍生物的混合物。
本发明的应用，黄烷醇多酚及其聚合物或衍生物是药物活性成分，在制备本发明提出的药物和/或保健品，黄烷醇多酚和其聚合物、衍生物可以单用一种，也可以用两种或多种，也可以与其他非黄烷醇多酚成份合用。
本发明的应用，所述茶多酚是茶叶中提取的多酚类物质的混合物，含有多种多酚成分，其主体是茶儿茶素，茶儿茶素一般占茶多酚总重量的70以上，高品质的茶多酚，茶儿茶素占85％以上，是茶多酚中最具活性的成分，茶儿茶素的含量也是衡量茶多酚品质的最主要依据。
茶儿茶素中的单体主要有(-)表儿茶素没食子酸脂(L-ECG)C22H18O10、(-)表没食子儿茶素3-没食子酸脂(L-EGCG)C22H18O11、(+)儿茶素(D，L-C)C15H14O6、(-)表儿茶素(L-EC)C15H14O4、(+)没食子儿茶素(D，L-GC)、(-)表没食子儿茶素(L-EGC)，C15H14O7以及GCG、CG。现已有从茶叶中或从茶多酚中提取的茶儿茶素的产品。
葡萄原花青素(Grape Procyanidins)也称葡萄多酚，松树原花青素(PineProcyanidins)也称松树多酚，苹果多酚也称苹果原花青素。
原花青素(Procyanidins，简称PC，其它英文名有proanthocyanidins，leucoanthocyanidins，pycnogenol)，是植物中广泛存在的一大类黄烷醇多酚化合物的总称。这类化合物在酸性介质中加热可产生花青素(cyanidins)，因此，通常将这类可产生花青素的黄烷醇多酚命名为原花青素。
原花青素是由不同数量的儿茶素或表儿茶素结合而成。最简单的原花青素是儿茶素或表儿茶素或儿茶素与表儿茶素形成的二聚体，此外还有三聚体、四聚体等直至十聚体。按聚合度的大小，通常将二～四聚体称为低聚体(procyanidolic oligomers，简称OPC)，将五聚体以上的称为高聚体(procyanidolicpolymers，简称PPC)。
黄烷醇多酚提取物的聚合物和衍生物是由黄烷醇多酚通过物理、化学等方法获得的。其中茶色素通常是茶儿茶素经氧化后获得，包括茶黄素、茶红素和茶褐素。茶多酚和儿茶素溶液漫热时或在酶、酸、碱的作用下，自身可氧化缩合成不同程度的缩合产物。葡萄花青素、松树花青素和苹果花青素通常由葡萄原花青素、松树原花青素或苹果原花青素在酸性介质中加热生成。
这些黄烷醇多酚的提取物的单体及其聚合物、衍生物的制取方法有多种，并有多种报道，属于已知技术和成熟工艺，并已有许多商品出售。
用这些方法和用其他方法得到的黄烷醇多酚的提取物和其聚合物、衍生物都可用作制备治疗和/或预防SARS病毒疾病的药物和/或保健品。
本发明的应用，所述药物经口服、舌下、外用、透皮、注射、滴注、喷雾、输液、直肠或非肠道给药。
本发明的应用，所述药物经粘膜给药，最好是经鼻腔粘膜给药。
本发明的黄烷醇多酚或其衍生物，是药物或/和保健品的主活性组份，在制备剂型时，可加入一种或几种选自常规的赋形剂、调味剂、崩解剂、防腐剂、润滑剂、湿润剂、粘合剂、溶剂、增稠剂、增溶剂等药物辅料，制成任何一种适合于临床上使用的剂型。
本发明的应用，所述药物为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、脂质体、口服液体制剂、注射剂、输液剂、气雾剂或滴鼻剂。
本发明的应用，所述保健品为口服形式。
本发明的应用，所述黄烷醇多酚在药物和/或保健品中的质量百分比含量为1％至100％。
本发明的应用，其特征是所述黄烷醇多酚在药物和/或保健品中的质量百分比含量为20％至98％。
本发明的应用，所述“药物和/或保健品”的含义是，上面列举的黄烷醇多酚，可以用于制备药物，也可以用于制备保健品；黄烷醇多酚制备的剂型，可以作为药物使用，也可以作为保健品使用。
本发明的黄烷醇多酚用作药物的生物适应性茶多酚、茶儿茶素、葡萄原花青素、松树在花青素、苹果多酚已在许多国家有相当充分的药理研究和临床应用，并已有多种药物和保健品商品，说明应用这类多酚是相当安全和有效的。
不少国家对茶多酚、葡萄原花青素、松树原花青素、苹果多酚进行了深入的毒理学研究。其结果证实使用这类黄烷醇多酚是安全的。如中国对茶多酚的急性和慢性毒理研究结果是大鼠和小鼠口服茶多酚的LD50为2499mg/Kg，动物长期服用茶多酚未出现体重、血常规、肝肾功能及脏器组织的毒性变化；不少国家对葡萄原花青素、松树原花青素和苹果多酚的毒理研究结果是大鼠和小鼠口服原花青素的LD50均在4000mg/Kg以上，无任何副作用且耐受良好。无致畸、致突变作用。在生殖方面，服用原花青素的雌性动物在生育前后均十分安全。
本发明的黄烷醇抑制SARS病毒测试测试项目抗SARS病毒化合物筛选。
测试机构美国国家过敏与传染病研究所(The National Institute of Allergyand Infectious Diseases，NIAID)、美国军队传染病研究所(U.S.Army MedicalResearch Institute of Infectious Disease，USAMRlID)。由本申请人合作的机构与测试机构签署抗SARS评估协议并并提交化合物，测试协议号DAMD17-03-0266，测试样品保管号2273-1725。
测试材料选择测试黄烷醇化合物中最具代表性的三种化合物。
1、茶多酚(含量98％，其中儿茶素＞85％)，购自无锡世纪生物工程有限公司。
2、葡萄籽原花青素(含量＞95％)，购自陕西赛德高科生物股份有限公司。
3、松树原花青素(含量＞95％)，购自陕西赛德高科生物股份有限公司。
测试方法CPE法，以Vero-E6细胞用宿主细胞，测试化合物样品抗SARS病毒感染细胞的活性，检测指标为细胞变性反应(CPE)以及对感染细胞保护率。
测试方法将Vero-E6细胞接种于96孔培养板，置37摄氏度，5％CO2培养，分别加入不同稀释浓度的样品和SARS病毒，镜下观察结果，记录CPE，并测定OD值，参照对照进行样品抗SARS病毒活性作用的评价。
测试结果样品号 化合物浓度(μg/mL) CPE172367 茶多酚4 -0.4 ++172365 葡萄原花青素 4 -0.4 +172366 松树原花青素 4 +0.4 ++细胞病变法(CPE)以“-”号表示细胞附着形态完整，未见明显的脱离(不比较细胞数量)；以“+”表示细胞病变程度，＜25％+，25％-50％++，50％-75％+++，＞75％++++。
样品细胞毒性如果样品的细胞毒性与细胞对照比＞50％时，不做CPE评价。
测试显示，茶多酚、葡萄籽原花青素、松树原花青素具有保护细胞抗SARS病毒感染活性。
具体实施例方式
实施例1茶多酚800克乳糖 200克将上述组份搅拌均匀，装胶囊，每粒装填0.5克。制得茶多酚胶囊2000粒，每粒胶囊含茶多酚400毫克。
实施例2葡萄原花青素800克乳糖200克将上述组份搅拌均匀，装胶囊，每粒装填0.5克。制得葡萄原花青素胶囊2000粒，每粒胶囊含葡萄原花青素400毫克。
实施例3松树原花青素600克葡萄原花青素200克乳糖200克将上述组份搅拌均匀，装胶囊，每粒装填0.5克。制得含原花青素的胶囊2000粒，每粒胶囊含400毫克。
实施例4苹果多酚400克葡萄原花青素400克乳糖200克将上述组份搅拌均匀，装胶囊，每粒装填0.5克。制得苹果多酚和葡萄原花青素胶囊2000粒，每粒胶囊含黄烷醇多酚400毫克。
实施例5茶儿茶素800克乳糖200克将上述组份搅拌均匀，装胶囊，每粒装填0.5克。制得含茶儿茶素胶囊2000粒，每粒胶囊含茶儿茶素400毫克。
实施例6葡萄原花青素250克蒸馏水 2000毫升甜菊甙 1克将葡萄原花青素溶于蒸馏水中搅拌混匀，加入甜菊甙，再次搅拌混匀，装瓶，每瓶装10毫克，灭菌制得口服液。
实施例7茶多酚 30克丙二醇 470mL蒸馏水 500mL将茶多酚溶于丙二醇，再加入蒸馏水，灭菌，分装入喷雾剂瓶内，制成喷雾剂。
工业应用性本发明扩大了黄烷醇多酚的应用范围，提高了其开发价值。用本发明的黄烷醇多酚制备治疗和预防SARS病毒所疾病，尤其是治疗和预防严重急性呼吸道综合症(非典型肺炎)的药物和/或保健品，配制方法简单、原料易得，具有工业实用性。
权利要求
1.黄烷醇多酚在制备治疗或/和预防严重急性呼吸道综合症的药物和/或保健品中的应用。
2.根据权利要求1的应用，其特征是所述黄烷醇多酚为茶多酚。
3.根据权利要求1的应用，其特征是所述黄烷醇多酚为茶儿茶素。
4.根据权利要求1的应用，其特征是所述黄烷醇多酚为葡萄原花青素。
5.根据权利要求1的应用，其特征是所述黄烷醇多酚为松树原花青素。
6.根据权利要求1的应用，其特征是所述黄烷醇多酚为苹果多酚。
7.根据权利要求1的应用，其特征是所述黄烷醇多酚为提取物。
8.根据权利要求1的应用，其特征是所述药物为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、脂质体、口服液体制剂、注射剂、输液剂、气雾剂或滴鼻剂。。
9.根据权利要求1的应用，其特征是所述黄烷醇多酚在药物和/或保健品中的质量百分比含量为1％至100％。
10.根据权利要求9的应用，其特征是所述黄烷醇多酚在药物和/或保健品中的质量百分比含量为20％至98％。
全文摘要
本发明公开了黄烷醇多酚的药物新应用，即黄烷醇多酚用于制备药物治疗或预防严重急性呼吸道综合症(非典型肺炎)的药物新应用。用黄烷醇多酚制备的药物，具有较好的治疗或预防SARS的作用。
文档编号A61P31/14GK1568968SQ200410022518
公开日2005年1月26日 申请日期2004年5月13日 优先权日2004年5月13日
发明者陈建操, 牛蓉 申请人:陈建操