专利名称：三七总皂苷口腔速释制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的口服药物—血塞通，更准确地说，是涉及一种服用时不用水或只用少量水的三七总皂苷口腔速释制剂及其生产方法。
背景技术：
三七[Notoginseng Burk F.H]是云南著名的特产，亦是人参属中的重要成员。三七药用历史久远，其活血而不淤血的特点，使其成为伤科要药。在上世纪七十年代，经过科研人员的研究开发，以三七为原料，经过分离提取出三七总皂苷，再将三七总皂苷开发为小容量注射液(通用名为血塞通)，三七总皂苷和血塞通注射液原来都是云南省标准，已于2001年转为国家标准，试行标准号为WS3-B-3590-2001(Z)。现在以三七总皂苷为原料开发的产品已很多，如片剂、胶囊、颗粒剂、软胶囊、滴丸、粉针剂等，亦有较多的专利申请。但迄今尚未发现有三七总皂苷口腔速释制剂方面的研究报道。三七总皂苷由于其分子量较大(＞800)、又是苷类化合物，人体口服后的生物利用度很差(＜5％)，因此提高三七总皂苷(血塞通)口服后的生物利用度是其口服制剂的一个重要难题。另外心脑血管疾病患者会突发危急病症，如在路上、野外等无法解决饮用水的特殊环境下，服用现有的普通口服制剂，不仅使病人难于下咽，即使勉强咽下也有可能卡在食道处而发生危险。
发明内容
针对上述所列特殊情况以及对某些患者而言，需要有一种使用时不用水或仅用少量水就能抢救心脑血管疾病患者的口服制剂。
本发明的目的是提供一种质量稳定、生物利用度好、疗效显著、服用时不用水或只用少量水的三七总皂苷口腔速释制剂。
本发明在技术上充分利用三七总皂苷特性和口腔的生理特性，选用易吸水崩解的辅料，采用相应的制备工艺，并根据需要加入适当的能刺激唾液分泌，改善口感和香味的辅料，协同达到本发明之目的。
本发明的具体方案是一种三七总皂苷口腔速释制剂，其特征在于每片制剂含有三七总皂苷0.02～0.08g，余量为具有口服速释作用的药用辅料。
所述每片制剂中的三七总皂苷最佳含量为0.03～0.06g。
所述药用辅料为微晶纤维、乳糖、α-乳糖、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡烷酮、交联羧甲淀粉钠、甘露醇、右旋糖酐、聚乙二醇、明胶、多肽、黄原胶、环糊精、卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂中的一种或几种。
所述药用辅料中根据需要可加入能改善口感或香味的柠檬酸、L-苹果酸、丁二酸、马来酸、延胡素酸、葡萄糖、橘子香精、草莓香精、苹果香精中的一种或几种食用或药用材料。
所述三七总皂苷口腔速释制剂的剂型可根据需要制成口腔速崩片，或者口腔速溶片等。
本发明所述制剂的生产方法为先将三七总皂苷进行超细化处理，使之过2000目，再用直接压片法或湿法制粒工艺等加工成口服速崩片，或者用冷冻干燥法、固态溶液技术、喷雾干燥技术、直接压片工艺等加工成口腔速溶片。
用本发明制备的三七总皂苷口腔速释制剂经实验表明1、稳定性好在常温下三七总皂苷口腔速释制剂放置1年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合要求；2、具有较好的口腔速释性表明样品能在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好；3、能活血化瘀三七总皂苷(血塞通)口腔速释制剂和血塞通片在活血化瘀方面的作用基本一致。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述，但本发明之内容并不局限于此。实施例1三七总皂苷口腔速崩片，配方(1000片)三七总皂苷 20g 甘露醇 60g乳糖 40g 微晶纤维 120g羧甲纤维素钠 10g 硬脂酸镁 12g亚油酸 2g
制备工艺将三七总皂苷等各种原料混匀后，进行超细化处理，使之过2000目，常规制粒，压片即得每片含三七总皂苷(规格)20mg的口腔速崩片。
实施例2三七总皂苷口腔速崩片，配方(1000片)三七总皂苷 80g 微晶纤维 180g环糊精 30g 羧甲纤维素钠 16g聚乙二醇-6000 10g 山梨醇 60g甘露醇 60g 桔子香精 0.1g制备工艺将三七总皂苷等各种原料混匀后，进行超细化处理，使之3过2000目，常规制粒，压片即得每片含三七总皂苷(规格)80mg的口腔速崩片。
实施例3三七总皂苷口腔速崩片，配方(1000片)三七总皂苷(过2000目) 55g乳糖(120目)54g微晶纤维(100目) 165g β-环糊精(80目)24g可溶性淀粉 59g柠檬酸 2.5g低取代羟丙基纤维素(80目) 40g聚乙二醇-6000 8g制备工艺将三七总皂苷等各种原料混匀后，直接压片即得每片含三七总皂苷(规格)55mg的口腔速崩片。
实施例4三七总皂苷口腔速崩片，配方(1000片)三七总皂苷(过2000目) 25g微晶纤维(100目)130g可溶性淀粉 77g卵磷脂 6g低取代羟丙基纤维素(80目) 40g葡萄糖 38g聚乙二醇-10000(60目) 12g苹果香精 0.5g制备工艺将三七总皂苷等各种原料混匀后，按片剂湿法制粒、干燥、整粒、过筛、压片，即得每片含三七总皂苷(规格)25mg的口腔速崩片。
实施例5三七总皂苷口腔速溶片，配方(1000片)
三七总皂苷 20g 甘露醇60g微晶纤维 6g 可溶性淀粉20g右旋糖酐 8g制备工艺在10万级的条件下，将甘露醇、三七总皂苷加入40～60℃的无盐水300ml中溶解，再加入微晶纤维、可溶性淀粉、右旋糖酐，混合均匀，送入分装机，将混悬液按已成型的袍罩每个泡眼定量(以1000个计)分装，送入冷冻真空干燥机，快速冷至-35～-40℃，2～3小时，开启真空泵减压，逐步缓慢升温至～45℃(约需10小时)，取出制品，封口、包装、检验、合格、的成品。可制得1000片20mg之规格的三七总皂苷(血塞通)口腔速溶片成品。
实施例6三七总皂苷口腔速溶片，配方(1000片)三七总皂苷 75g 乳糖 40g微晶纤维 5g 黄原胶 3g卵磷脂 2g 柠檬酸 1g制备工艺基本同前(略)。可制得1000片75mg之规格的三七总皂苷(血塞通)口腔速溶片成品。
实施例7三七总皂苷口腔速溶片，配方(1000片)三七总皂苷 45g 山梨醇40g交联聚乙烯吡烷酮 6g橘子香精 0.10gL-苹果酸 2g制备工艺将三七总皂苷加入350ml无盐水中，溶解，随后依次加入处方中的各辅料，尽量制成溶液或混悬液，喷雾干燥，将干燥颗粒直接压片。可制得1000片45mg之规格的七总皂苷(血塞通)口腔速溶片成品。
实施例8三七总皂苷口腔速溶片，配方(1000片)七总皂苷38g低取代羟丙基纤维素(80目)32g交联羧甲纤维素钠(80目) 11g
交联聚乙烯吡烷酮(80目)10g交联羧甲淀粉钠(80目) 10g甘露醇(120目) 80g聚乙二醇-10000(60目) 1g制备工艺将七总皂苷等各种原料混匀后直接压片即得成品，每片含七总皂苷(规格)为38mg的血塞通口腔速溶片。
本发明提供的制剂经药学研究及部分药理研究表明1、三七总皂苷(血塞通)口腔速释制剂的稳定性实施例8的样品在室温下避光保管，分别放置1、2、3、6、12个月，按时参照WS3-B-3590-2001(Z)检查，外观基本不变，有效成分经检验也未发生变化。因此，初步认为该三七总皂苷(血塞通)口腔速释制剂各种处方制得的产品均可达到1年左右的保质期。
稳定性试验结果质量标准中含量测定和鉴别等参照现行国标WS3-B-3590-2001(Z)。结果如下
结果表明该发明制备的样品，经过初步稳定性考察，产品质量基本稳定，可达一年以上。
2、三七总皂苷(血塞通)口腔速释性等试验(1)口感研究人员及自愿试验者试验表明本发明所制备的样品甜感正、无沙砾感、酸甜、微苦、回味，可口，有利于刺激唾液分泌。
(2)崩解研究人员及自愿试验者试验表明本发明所制备的样品崩解
(3)时间在5～20秒之内，达到质量要求。
3、三七总皂苷(血塞通)口腔速释制剂活血化瘀作用1实验材料1.1药品与试剂采用实施例6的样品；金泰得生产的血塞通片；上海生产的盐酸肾上腺素注射液；Sigma公司的角叉菜胶(Type 1，C1013)；进口分装的ADP-2Na；四川迈克科技有限责任公司的TT、PT、APTT及FIB测定试剂盒。
1.2实验动物雄性SD大鼠，清洁级。昆明种小鼠，普通级，雌雄各半，中国科学院昆明动物研究所动物房提供，合格证号云动管9710号。
1.3仪器MCVS-2010型脑血管病检测系统，重庆天海医疗设备有限公司；C2000-4型高性能磁珠法四通道血凝仪及LBY-NS型四通道血小板聚集仪，北京普利生集团；LDZ-0.8医用离心机，北京医用离心机厂。
1.4统计方法正态分布数据用t检验，偏态分布数据用秩和(u)检验。
2方法与结果2.1对大鼠血液粘度的影响雄性SD大鼠60只，体重320～360g，随机分为3组，每组12只。正常对照组给予0.5％CMC-Na10ml/kg，阳性对照给予血塞通片0.4ml/kg(20mg/kg)用0.5％CMC-Na稀释致10ml/kg。实施例6的样品给予10ml/kg(20mg/kg)各组动物按剂量每日灌胃给药一次，连续6天，给药容积均为10ml/kg。于末次给药后1h，腹腔注射40mg/kg戊巴比妥钠麻醉动物，颈动脉取血，用2.7％EDTA抗凝，全血与抗凝剂体积之比为9∶1。部份抗凝血用于测定全血粘度，部份以2000rpm离心后分离血浆测定血浆粘度。
实验结果表明大鼠给予样品或对照品均可显著降低200-30S-1切变率下的全血粘度和全血还原粘度，并能明显缩短红细胞电泳时间，但对红细胞压积和血浆粘度无明显影响。
2.2对大鼠血凝及血小板聚集的影响雄性SD大鼠75只，295～360g，随机分为3组，每组15只。剂量分组及给药方法同前。于末次给药后1h，腹腔注射戊巴比妥钠40mg/kg麻醉后，颈动脉插管取血，用3.8％枸椽酸钠抗凝，全血与抗凝剂体积之比为9∶1。1000rpm离心5min制备富血小板血浆(PRP)，3500rpm离心10min制备贫血小板血浆(PPP)。按比浊法测定ADP-2Na诱导的血小板聚集率，ADP的终浓度为6mol/l；按试剂盒方法分别测定TT、PT、APTT及FIB。
实验结果表明样品或对照品能明显延长TT及APTT时间；对由ADP诱导的血小板聚集，具有明显抑制作用。
2.3对小鼠实验性微循环障碍的影响取18.5～24.5g小鼠60只，雌雄各半，按性别和体重随机分为3组，每组10只。实验室温度保持在25±1℃。各组动物每日按剂量灌胃给药一次，连续3天。末次给药后30分钟，以10％乌拉坦0.15ml/10g体重腹腔注射麻醉动物，固定耳廓，置于放大240倍的微循环显微仪下，以合适的毛细血管(动、静脉平行，为第三级分支)为观察对象，按0.1mg/kg的剂量给小鼠腹腔注射盐酸肾上腺素造成实验性微循环障碍，分别采集造型前、造型后5、10、15及20分时的图象，测定以下四个指标①血液流态(流态分5级停滞为0分；粒流为1分；粒线流为2分；线粒流为3分；线流为4分)；②微动脉管径(A3)；③微静脉管径(V3)；④毛细血管网计数。观察并记录各项指标的变化情况，以各组给药前后的变化值进行组间u检验。
实验结果表明，样品或对照品能明显增加盐酸肾上腺素所致实验性微循环障碍小鼠的微动脉及微静脉管径，表明其具有明显改善微循环的作用。
权利要求
1.一种三七总皂苷口腔速释制剂，其特征在于每片制剂含有三七总皂苷0.02～0.08g，余量为具有口服速释作用的药用辅料。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述每片制剂中的三七总皂苷最佳含量为0.03～0.06g。
3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述药用辅料为微晶纤维、乳糖、α-乳糖、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡烷酮、交联羧甲淀粉钠、甘露醇、右旋糖酐、聚乙二醇、明胶、多肽、黄原胶、环糊精、卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述药用辅料中可加入能改善口感或香味的柠檬酸、L-苹果酸、丁二酸、马来酸、延胡素酸、葡萄糖、橘子香精、草莓香精、苹果香精中的一种或几种食用或药用材料。
5.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述三七总皂苷口腔速释制剂的剂型可根据需要制成口腔速崩片，或者口腔速溶片。
6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述制剂的生产方法为先将三七总皂苷进行超细化处理，使之过2000目，再用直接压片法或湿法制粒工艺等加工成口服速崩片，或者用冷冻干燥法、固态溶液技术、喷雾干燥技术、直接压片工艺等加工成口腔速溶片。
全文摘要
本发明提供一种三七总皂苷口腔速释制剂，其特征在于每片制剂含有三七总皂苷0.02～0.08g，余量为具有口服速释作用的药用辅料。本发明解决了现有三七总皂苷口服制剂存在的生物利用度差，在路上、野外等无法解决饮用水的特殊环境下，服用不便，或勉强咽下会导致卡住食道等危险事件的发生，使用时不用水或仅用少量水就能抢救心脑血管疾病患者，本发明还具有稳定性好，常温下能放置1年，产品稳定可靠，具有较好的口腔速释性，能在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好，能活血化瘀，因此，是一种服用方便，生物利用度好的药物制剂。
文档编号A61K31/7028GK1698629SQ20041002259
公开日2005年11月23日 申请日期2004年5月20日 优先权日2004年5月20日
发明者任秀云 申请人:昆明一尧科技开发有限公司