专利名称：加味藿香正气滴丸制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种加味藿香正气滴丸制剂及其制备方法，属于药物技术的领域。
背景技术：
藿香正气散系宋代《太平惠民和剂局方》所载制剂，具解表化湿、理气和中之功，主用于外感风寒、内伤湿滞之证，历经近千年的临床应用，疗效确切。还可以用于寒哮、嗜睡、失眠、糖尿病、乙型肝炎等疾病的治疗。但是散剂服用时药末残留于齿缝、舌间，难以吞咽，倍感不适，且无法即时使用，必须取生姜大枣煎汤后服用，甚为不便。故自本世纪50年代末至今已许多药学工作者相继对其进行了大量的研究。如申请号为“03135284.7”，名称为“一种藿香正气胶囊制备的新方法”的专利申请，以及申请号为“200310122427.0”，名称为“一种加味藿香软胶囊的制备方法及质量控制方法”的专利申请，得到的产品虽然有一定的疗效，但仍然存在很多问题胶囊剂的内容物容易粘结变质，药物稳定性不佳；而软胶囊剂能否产生较好的生物利用度，取决于口服后能否及时崩解，其囊膜以一定比例的明胶、甘油和水等组成，国内专家普遍认为其主要成分明胶的性质对囊壳的成形性、溶解性均显得十分重要，但是以明胶为胶壳主要成份的软胶囊，由于明胶日久老化引起在贮存期内崩解时限不合格率极高；软胶囊因吸收药液中的水分而导致胶囊变形及渗漏；这些问题在很大程度上影响了本方产品的疗效。藿香正气散是经典古方，是祖先留下的宝贵财富，我们应该继承和发扬中医药的特色，所以寻找一种具有良好的治疗效果、口感好，工艺合理可行的制剂产品来满足市场的需求。
发明内容
本发明目的在于提供一种加味藿香正气滴丸制剂及其制备方法，产品稳定性好，长期贮存也能保持疗效，扩大经典方的应用，满足市场需要。
本发明是这样构成的按照重量计算由广藿香326.8g、紫苏叶108.9g、白芷108.9g、炒白术217.9g、陈皮217.9g、制半夏217.9g、姜制厚朴217.9g、茯苓108.9g、桔梗217.9g、甘草217.9g和大腹皮108.9g或相应重量的提取物制备而成。本发明所述的加味藿香正气滴丸制剂的制备方法是取厚朴用60％乙醇提取三次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.15(80℃)的清膏I；广藿香、紫苏叶、陈皮、白术、白芷水蒸气蒸馏提取挥发油，蒸馏后的水溶液滤过，另器收集；药渣与半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜32.7g及大枣54.5g加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，与上述水溶液合并，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12的清膏，离心，上清液浓缩至相对密度为1.15(80℃)的清膏II；合并清膏I和II，浓缩至相对密度为1.30-1.35的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，得药物提取物，再制备滴丸。准确的说，本发明所述的加味藿香正气滴丸制剂的制备方法取药物提取物，加入到熔融的基质中，再用滴制法制丸，冷却剂中冷凝成丸后除冷却剂，干燥而得滴丸。
本发明所述的加味藿香正气滴丸制剂的制备方法的优选工艺为取药物提取物，以聚乙二醇4000为基质，按照药物∶基质＝1∶3的重量比例加入聚乙二醇4000，混匀，采用内径为4.0mm、外径为6.0mm的滴管，滴制温度70℃、滴速为20～30d/min、滴距为6cm，滴入140cm长的冷却柱中，再以甲基硅油为冷却液，采用梯度冷却梯度冷却液的温度分布为40℃～50℃、10℃～30℃、0℃～4℃，制丸，即得。
本发明中广藿香能辛散风寒，疏散表邪暑湿，又能芳香化湿，调和脾胃，为方中君药；配伍辛温芳香散风，外开皮毛泄肺通腠理，中开胸隔醒脾胃化湿滞的紫苏以及辛散风寒外达肌肤，下行肠胃祛除湿浊的白芷来疏散表邪；配伍健脾燥湿、宽中化滞的厚朴以及行气导滞、宽中除胀祛湿浊的大腹皮，二者共除胸腹胀满；桔梗宣肺去痰；半夏、陈皮和胃降逆除恶心呕吐；苍术、茯苓健脾和胃、化湿利水，以助脾胃的运化机能；甘草、大枣、生姜调和营卫。
与现有技术相比，本申请人将药物与基质混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝成滴丸，生物利用度高、稳定性好。本申请人在研制中发现，本方中的广藿香、紫苏叶、陈皮、白术、白芷含有大量的挥发油，如果滴制时熔融温度过高则有效成分很容易散失，如果滴制温度过低，成型又比较困难；而且本品的圆整度很差，通过大量的实验发现滴距是造成圆整度差的主要原因，滴距过小，滴液来不及收缩，丸型不圆整；滴距过大，液滴容易成扁形或因重力作用被跌散而产生小丸；而圆整度是衡量滴丸质量的重要指标，所以通过进行了大量研究工作后，确立了包括滴距在内的制备本发明制剂滴丸的最佳条件以聚乙二醇4000为基质，按照药物∶基质＝1∶3的重量比例加入聚乙二醇4000，混匀，采用内径为4.0mm、外径为6.0mm的滴管，滴制温度70℃、滴速为20～30d/min、滴距为6cm，滴入140cm长的冷却柱中，再以甲基硅油为冷却液，采用梯度冷却梯度冷却液的温度分布为40℃～50℃、10℃～30℃、0℃～4℃。本发明在提高了生物利用度的同时，减少了工艺流程，降低了生产成本，改善了圆整度，提高了丸重合格率，制备过程特别是滴制过程操作性好，携带与服用的方便性也大大增强。
本申请人作了一系列实验，以证实本发明提供的方法有效可控，制剂疗效好。
实验例1 药效学研究(1)对气滞胃痛的治疗作用。
①镇痛作用热板温度为(55±0.5)℃。选痛阈(舔后足)为10～30s的雌性小鼠30只，体重(18～22)g，随机分为3组加味藿香正气丸组、加味藿香正气软胶囊组以及本发明滴丸组。给药前测痛阈2次，取其均值作为给药前的痛阈。然后加味藿香正气丸组、加味藿香正气软胶囊组以及本发明滴丸组小鼠，分别灌胃给药加味藿香正气丸、加味藿香正气软胶囊组及本发明滴丸，剂量均为10g/kg。用热板法测定小鼠给药60，80，100min时的痛阈。
对热板法致痛小鼠镇痛试验结果痛 阈组别0min 60min 80min 100min加味藿香正气丸组23.8±4.1 31.8±14.2 45.3±14.5 49.8±15.6
加味藿香正气软胶囊组 24.0±7.6 33.4±10.7 45.2±6.1 51.3±20.7本发明滴丸组 24.9±3.0 34.7±13.5 46.9±17.2 52.5±18.2结果表明，本发明滴丸具有一定的镇痛作用，且效果优于加味藿香正气丸和加味藿香正气软胶囊。
②对胃排空的影响取体重18～22g小鼠30只，随机分为3组加味藿香正气丸组、加味藿香正气软胶囊组以及本发明滴丸组。分别灌胃给药加味藿香正气丸、加味藿香正气软胶囊组及本发明滴丸，剂量均为7g/kg，每天1次，连续5天，实验前禁食12h，不禁水。于末次给药45min后，每只灌胃酚红试剂(明胶3g，水50ml，0.05％的酚红20ml)0.6ml。15min后取胃剪碎，置于20ml 0.1mol/L的NaOH溶液中，静置60min后，取其上清液5ml，加20％的三氯乙酸0.5ml，摇匀后离心，取上清液2ml，加3ml0.5mol/L的NaOH溶液，测定吸光度。
对胃排空作用的影响组别 剂量(g/kg) 吸光度加味藿香正气丸组 7 0.1142±0.0314加味藿香正气软胶囊组 7 0.1201±0.0415本发明滴丸组 7 0.1103±0.0241结果表明，本发明滴丸能明显抑制小鼠胃排空。结合以上研究，表明本发明滴丸在胃肠功能亢进时可调节其功能，达到解痉镇痛之功效，可用以治疗气滞胃痛。
(2)对乙型肝炎的治疗作用肝纤维化模型复制选用SD大白鼠30只，雌雄各半，体重每只约130～160g。造模各组于实验第1天起皮下注射40％CCl40.5ml/100g体重，以后每4天皮下注射40％CCl4，橄榄油0.3ml/100g体重，连续8周。各组均用普通饲料喂养，自由饮水。
实验分组30只大鼠随机分为3组，加味藿香正气丸组、加味藿香正气软胶囊组以及本发明滴丸组，每组10只。分别灌胃给药加味藿香正气丸、加味藿香正气软胶囊组及本发明滴丸，剂量均为7g/kg，每天1次，各组大鼠从造模第2天开始给药，直到实验结束。第8周处死大鼠，取血，检测透明质酸(HA)、层粘蛋白(LN)和PC-II。
各组大鼠血清HA、LN、PC-II含量比较组别 鼠数 HA LN PC-II加味藿香正气丸组 10147.54±56.12 105.74±50.48 98.57±34.72加味藿香正气软胶囊组 10143.43±53.38 98.93±47.41 92.27±30.57本发明滴丸组 10145.38±60.58 102.67±45.45 96.49±29.50肝纤维化的检测指标较多，联合检测HA、LN、PC-II能反映肝脏纤维化的动态变化，而肝纤维化是各种慢性肝病病理学的共同基础。结果表明本发明滴丸能改善慢性乙型病毒性肝炎患者症状，效果与加味藿香正气丸以及加味藿香正气软胶囊无明显差别。
实验例2 生物利用度比较SD大鼠，体重250～280g，雌雄各半，，隔夜禁食(不禁水)，次日灌胃给药，给药剂量为4.0g/kg。于给药前及给药后心脏采血，每个血样点用6只大鼠。血样置肝素抗凝管，3000r/min离心5min，分离血浆，置-30°保存至分析。
大鼠血浆甘草酸浓度变化时间/h 浆甘草酸浓度/(ug°L-1)本发明滴丸剂 加味藿香正气软胶囊0 --0.251.80±0.20 0.52±0.120.5 3.14±1.03 0.86±0.301.0 2.24±0.61 1.35±0.562.0 1.67±0.45 1.60±0.153.0 1.39±1.22 0.83±0.426.0 1.14±0.67 0.54±0.238.0 0.64±2.24 0.35±0.15
10.00.49±0.14 0.26±0.03结果表明，本发明滴丸的固态分散体状态，提高药物的溶出和吸收利用，生物利用度大于软胶囊剂。
实验例3 工艺筛选①药物与基质的配比药物与基质(聚乙二醇4000)配比药物与基质配比融合情况 稠度 滴制情况1∶1 难稠 难1∶2 易稠 难1∶3 易适中 易1∶4 易适中 难1∶5 易稀 易②冷却剂及冷却方式选择冷却剂及冷却方式选择以甲基硅油、液体石蜡为冷却剂，药物与基质按1∶4比例混匀后滴制。滴制条件(80±2)℃保温滴制，滴口内径为4.0mm，外径6.0mm。冷却剂温度采用梯度或非梯度方式，梯度冷却温度分布为40℃～50℃，10℃～30℃，0℃～4℃(3个温度平均分割冷却柱的长度)，非梯度冷却为0℃～10℃。滴速为20～30滴/min。评价指标滴丸的圆整度(滴丸最短径/最长径＞0.8)合格率。
组别冷却剂 冷却方式冷却柱高度/cm 圆整度 合格率/％1 甲基硅油 梯度140 91.690.22 甲基硅油 非梯度 180 80.281.33 液体石蜡 梯度180 73.576.84 液体石蜡 非梯度 140 75.772.1③滴距、滴速、温度的选择滴距、滴速、温度的选择滴口的内外径固定为4.0，6.0mm。评价指标丸重合格率按《中华人民共和国药典》2000年版一部质量差异要求符合±7.5％之内。
组别 温度/℃ 滴距/cm滴速/(d·min-1) 丸重合格率/％ 挥发油mg/g
190310～2078.110.3290420～3086.912.6390630～5083.010.1480320～3097.415.6580430～5095.117.2680610～2094.518.5770330～5091.622.5870410～2093.423.4970620～3096.324.0滴制时熔融温度过高则有效成分很容易散失，如果滴制温度过低，成型又比较困难；而滴距是造成圆整度差的主要原因，滴距过小，滴液来不及收缩，丸型不圆整；滴距过大，液滴容易成扁形或因重力作用被跌散而产生小丸；所以本发明制剂滴丸的最佳条件是以聚乙二醇4000为基质，按照药物∶基质＝1∶3的重量比例加入聚乙二醇4000，混匀，采用内径为4.0mm、外径为6.0mm的滴管，滴制温度70℃、滴速为20～30d/min、滴距为6cm，滴入140cm长的冷却柱中，再以甲基硅油为冷却液，采用梯度冷却梯度冷却液的温度分布为40℃～50℃、10℃～30℃、0℃～4℃。
具体实施例方式本发明的实施例1称取广藿香326.8g、 紫苏叶108.9g、白芷108.9g、炒白术217.9g、陈皮217.9g、制半夏217.9g、姜制厚朴217.9g、茯苓108.9g、桔梗217.9g、甘草217.9g、大腹皮108.9g取厚朴用60％乙醇提取三次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.15(80℃)的清膏I；广藿香、紫苏叶、陈皮、白术、白芷水蒸气蒸馏提取挥发油，蒸馏后的水溶液滤过，另器收集；药渣与半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜32.7g及大枣54.5g加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，与上述水溶液合并，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12的清膏，离心，上清液浓缩至相对密度为1.15(80℃)的清膏II；合并清膏I和II，浓缩至相对密度为1.30-1.35的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，得药物提取物，以聚乙二醇4000为基质，按照药物∶基质＝1∶3的重量比例加入聚乙二醇4000，混匀，采用内径为4.0mm、外径为6.0mm的滴管，滴制温度70℃、滴速为20～30d/min、滴距为6cm，滴入140cm长的冷却柱中，再以甲基硅油为冷却液，采用梯度冷却梯度冷却液的温度分布为40℃～50℃、10℃～30℃、0℃～4℃，制丸，即得滴丸剂，服用方法口服，每日3次，每次10粒。
本发明的实施例2称取广藿香326.8g、紫苏叶108.9g、白芷108.9g、炒白术217.9g、陈皮217.9g、制半夏217.9g、姜制厚朴217.9g、茯苓108.9g、桔梗217.9g、甘草217.9g、大腹皮108.9g取厚朴用60％乙醇提取三次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.15(80℃)的清膏I；广藿香、紫苏叶、陈皮、白术、白芷水蒸气蒸馏提取挥发油，蒸馏后的水溶液滤过，另器收集；药渣与半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜32.7g及大枣54.5g加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，与上述水溶液合并，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12的清膏，离心，上清液浓缩至相对密度为1.15(80℃)的清膏II；合并清膏I和II，浓缩至相对密度为1.30-1.35的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，得药物提取物，以聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000＝1∶1混合物为基质，按照药物∶基质＝1∶4的重量比例加入聚乙二醇6000，混匀，采用内径为3.5mm、外径为4.5mm的滴管，滴制温度70℃、滴速为20～30d/min、滴距为7cm，滴入130cm长的冷却柱中，再以甲基硅油为冷却液，采用梯度冷却梯度冷却液的温度分布为40℃～50℃、10℃～30℃、0℃～4℃，制丸，即得滴丸剂。
本发明的实施例3称取广藿香326.8g、紫苏叶108.9g、白芷108.9g、炒白术217.9g、陈皮217.9g、制半夏217.9g、姜制厚朴217.9g、茯苓108.9g、桔梗217.9g、甘草217.9g、大腹皮108.9g取厚朴用60％乙醇提取三次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.15(80℃)的清膏I；广藿香、紫苏叶、陈皮、白术、白芷水蒸气蒸馏提取挥发油，蒸馏后的水溶液滤过，另器收集；药渣与半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜32.7g及大枣54.5g加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，与上述水溶液合并，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12的清膏，离心，上清液浓缩至相对密度为1.15(80℃)的清膏II；合并清膏I和II，浓缩至相对密度为1.30-1.35的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，得药物提取物，以聚乙二醇4000为基质，按照药物∶基质＝1∶5的重量比例加入聚乙二醇6000，混匀，采用内径为3.0mm、外径为5.0mm的滴管，滴制温度70℃、滴速为25～35d/min、滴距为5cm，滴入120cm长的冷却柱中，再以甲基硅油为冷却液，采用梯度冷却梯度冷却液的温度分布为40℃～50℃、10℃～30℃、0℃～4℃，制丸，即得滴丸剂。
权利要求
1.一种加味藿香正气滴丸制剂，其特征在于按照重量计算它由广藿香326.8g、紫苏叶108.9g、白芷108.9g、炒白术217.9g、陈皮217.9g、制半夏217.9g、姜制厚朴217.9g、茯苓108.9g、桔梗217.9g、甘草217.9g、和大腹皮108.9g或其相应重量的提取物制备而成。
2.如权利要求1所述的加味藿香正气滴丸制剂的制备方法，其特征在于取厚朴用60％乙醇提取三次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度在80℃时测为1.15的清膏I；广藿香、紫苏叶、陈皮、白术、白芷水蒸气蒸馏提取挥发油，蒸馏后的水溶液滤过，另器收集；药渣与半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜32.7g及大枣54.5g加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，与上述水溶液合并，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12的清膏，离心，上清液浓缩至相对密度在80℃时测为1.15的清膏II；合并清膏I和II，浓缩至相对密度为1.30-1.35的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，得药物提取物，再制备滴丸。
3.按照权利要求2所述的加味藿香正气滴丸制剂的制备方法，其特征在于取药物提取物，加入到熔融的基质中，再用滴制法制丸，冷却剂中冷凝成丸后除冷却剂，干燥而得滴丸。
4.按照权利要求2或3所述的加味藿香正气滴丸制剂的制备方法，其特征在于取药物提取物，以聚乙二醇4000为基质，按照药物∶基质＝1∶3的重量比例加入聚乙二醇4000，混匀，采用内径为4.0mm、外径为6.0mm的滴管，滴制温度70℃、滴速为20～30d/min、滴距为6cm，滴入140cm长的冷却柱中，再以甲基硅油为冷却液，采用梯度冷却梯度冷却液的温度分布为40℃～50℃、10℃～30℃、0℃～4℃，制丸，即得。
全文摘要
本发明涉及一种加味藿香正气滴丸制剂及其制备方法，由广藿香、紫苏叶、白芷、炒白术、陈皮、制半夏、姜制厚朴、茯苓等中药材制备成中药滴丸制剂；与现有技术相比，本申请人将药物与基质混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝成滴丸，生物利用度高、稳定性好；本发明在提高了生物利用度的同时，减少了工艺流程，降低了生产成本，改善了圆整度，提高了丸重合格率，制备过程特别是滴制过程操作性好，携带与服用的方便性也大大增强。
文档编号A61P25/20GK1634530SQ20041004099
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月4日 优先权日2004年11月4日
发明者周霞 申请人:贵阳云岩西创药物科技开发有限公司