专利名称：一种治疗冠心病的中药组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及天然药物领域，具体涉及一种治疗冠心病的中药复方组合物及其用途。
背景技术：
冠心病是人类特别是中老年人的常见病和多发病，是引起全球人类死亡的第一位疾病。随着人类社会老龄化、经济的发展和生活水平的提高，发病率日趋增加和逐渐低龄化。目前在临床上有许多的冠心病治疗药物，但在这些药物中有的疗效好但副作用大，有的虽然疗效好副作用小，但价格昂贵。冠心病是一种慢性病，需长期服药，这给患者带来了一定的经济负担，临床急需一种安全、有效、成本低的冠心病治疗药物。
三七总皂苷是从三七中提取的有效成份，主要成份为人参皂苷Rb1、Rg1、三七皂苷R1等。药理研究表明，三七总皂苷具有抗心肌缺血、抗缺血性脑损伤、抑制血小板聚集、降低血粘度、抗体内外血栓形成等作用，对心脑血管缺血性病症疗效较好。以三七总皂苷为有效成份的“血塞通片”、“血塞通颗粒”、“血塞通胶囊”、“血塞通软胶囊”、“血塞通注射液”、“血塞通粉针”也已批准上市，已广泛用于临床。
中医学认为，冰片可去腐生肌、消肿止痛，故多用于口疮、痈肿，现代医学试验证明，冰片有抗菌、消炎、止痛作用。冰片作为一味常用中药，具有“通诸窍、散郁火”之功。近年来也有报道冰片在药理学试验中对循环系统有效，但中医传统认为“独行则势弱，佐使则有功”，目前在临床上尚未单独应用冰片治疗心脑血管疾病，临床上多作为佐使药，用其“芳香走窜，引药上行”。(刘养风等，冰片的药理学研究进展，中医药学报2003年第31卷第6期)发明内容本发明的目的是提供一种新的治疗冠心病的药物。
发明人在对三七总皂苷的研究中惊奇地发现，当其加入冰片联合使用时，疗效得到了明显的提高，尽管现有技术中报道冰片与其它中药的配伍使用有佐使的功效，对药物的疗效有一定的促进作用，但未见有三七总皂苷和冰片联合使用的报道，而本发明中由于加入了冰片，药理疗效的增加之大却是惊人的，超乎预料，试验数据显示冰片的加入不只是佐使的作用，两者合用达到了协同疗效。由于冰片的加入，三七总皂苷的疗效得到很大的提高，在临床上的用量可减少，这不仅降低了用药成本，还可减少副作用。
详细的技术方案如下本发明的药物组合物，由作为药物活性成分的三七总皂苷和冰片及药用辅料组成。
其中三七总皂苷和冰片的重量比优选为5～15∶1；进一步优选8～10∶1；最优选9∶1。
药用辅料即为通常所说的药学上可接受的载体，是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂、助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、散剂、分散片、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。
优选的剂型为片剂或胶囊，口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。可按照本领域中熟知的方法进行制备。
由于治疗冠心病往往需要快速起效，因此本发明组合物还优选的剂型为滴丸剂，滴丸的基质优选自聚乙二醇、硬脂酸钠、甘油明胶中的一种或几种。
以上活性剂的剂量将因配方而异，一般地，单位制剂中含三七总皂苷为1mg～100mg。当制成滴丸时，每颗滴丸中三七总皂苷的量优选为5～20mg，冰片为0.6～4mg；更优选的量为在每颗滴丸中三七总皂苷的量为10mg，冰片为1.2mg。
本发明的组合物用于治疗冠心病。
以下是本发明的药物组合物的部分药理学试验及数据1.试验药品及仪器本发明药物组合物的滴丸(以下简称冰七滴丸)丸重25mg/丸，每丸含三七总皂苷10mg、冰片1.2mg。每日3次，每次5粒。
三七总皂苷片(血塞通片)由云南特安呐制药股份有限公司提供，国药准字Z53020180。批号200208205756，片重0.15g，每片含三七总皂苷50mg。每日3次，每次1-2片。
2.试验动物杂种犬，由合肥市动物市场购买；昆明种小鼠和Wistar大鼠，均由安徽医科大学动物中心提供，合格证号皖医实动准第01、03号。
3.试验条件室温18～22℃(空调控制) 湿度55～65％4.药物的配制方法按剂量称取冰七滴丸，以0.5％CMC-Na溶液为溶剂，配成适当浓度备用。
5.试验方法与结果5.1对麻醉犬心脏血流动力学的影响5.1.1试验方法试验选用健康杂种犬，体重8～12kg，雌雄各半，雌性未孕。各犬在3％戊巴比妥钠静脉麻醉下，取仰卧位固定。颈部正中切口，暴露并切开气管，接气管插管以备人工呼吸；分离左侧颈静脉以备冠状静脉窦插管进行血氧含量测定；手术分离左侧股动脉，接水银检压计直接描记血压；分离右股动脉以备采血进行动脉血氧含量测定；分离左股静脉接输液瓶，以补充丢失的体液；四肢皮下固定针式电极，描记标准肢体II导联的心电图，以计算心率；然后动物取前肢右卧位，胸前区去毛，于左四、五肋间，沿第四肋下缘切开皮肤，钝性分离肌肉，暴露胸膜后，接人工呼吸机，充分止血后切开胸膜，提起心包膜切开并作心包床，小心分离冠状动脉左旋支和主动脉根部后留预置线，根据冠状动脉和主动脉的粗细，选择合适的电磁流量计探头进行调试；从右颈静脉插管至冠状静脉窦(心导管内注入肝素抗凝)；冠状动脉和主动脉按上合适的电磁流量计探头。腹部正中切口，找出十二指肠以备给药。上述操作结束后，静脉注射肝素进行全身肝素化(5mg/kg)。肝素化后，再次检查有无出血并充分止血后，稳定30分钟。记录并记录血压、心电图和冠状动脉、主动脉流量，股动脉和冠状静脉窦取血进行血气分析等，作为给药前的正常值。根据不同组别和剂量给药后，再于给药后20、40、60、90、120和150分钟分别测定冠状静脉窦、主动脉血流量、血压和心电图等，并于给药后40分钟和60分钟采血测冠状静脉窦和主动脉血氧含量。实验结束后，取出心脏称重。根据结果，将血压、心率、冠状动脉血流量及血氧含量、主动脉血流量及血氧含量进行统计学处理，并根据公式计算出心搏出量、心脏指数、心搏指数、左室作功、每分钟百克心肌血流量、冠脉阻力、总外周阻力、心肌耗氧量、心肌氧利用率及心肌耗氧指数等。结果进行统计学处理后，列于表1～7。
给药方法犬实验时将冰七滴丸和三七总皂苷片(以下简称总苷片)，用蒸馏水配成适当浓度灌胃给药，剂量分别为冰七滴丸小剂量组(三七总皂苷8.4、冰片1.0mg.kg-1)、中剂量组(三七总皂苷16.8、冰片2.0mg.kg-1)和大剂量组(三七总皂苷33.6、冰片4.0mg.kg-1)(按公斤体重计算，相当于临床人用量168mg的3、6和12倍)；三七总苷片为30mg.kg-1/人(按公斤体重计算，相当于临床人用量300mg的6倍)。
6.1.2试验结果主动脉血流量、冠状动脉血流量、心搏出量、心脏指数、心搏指数、左室作功、每分钟百克心肌血流量、冠脉阻力、总外周阻力、心肌耗氧量、心肌氧利用率及心肌耗氧指数等结果经统计学处理后列于表1～6。
表1冰七滴丸对犬冠脉流量(ml/min)、心输出量(L/min)的影响(n＝6)
与给药前比较*P＜0.05**P＜0.01与总皂苷片组比较ΔP＜0.05 ΔΔP＜0.01
表2冰七滴丸对犬冠脉阻力(mmHg/ml/100g/min)、总外周阻力(达因.s.cm3)的影响(n＝6)
与给药前比较*P＜0.05**P＜0.01与总皂苷片组比较ΔP＜0.05
表3冰七滴丸对犬心搏出量(ml/beat)、心搏指数(L/beat/m2)的影响(n＝6)
与给药前比较*P＜0.05**P＜0.01
表4冰七滴丸对犬心脏指数(L/min/m2)、左室作功(kg.m/min/m2)的影响(n＝6)
与给药前比较*P＜0.05**P＜0.01与总皂苷片组比较ΔP＜0.05
表5冰七滴丸对犬每分钟百克心肌血流量(ml/100g/min)、心肌耗氧指数的影响(n＝6)
与给药前比较*P＜0.05**P＜0.01与总皂苷片组比较ΔP＜0.05 ΔΔP＜0.01
表6.冰七滴丸对犬心肌耗氧量(ml/100g/min)、心肌氧利用率(％)的影响(n＝6)给药后不同时间(min)剂量指标 组别给药前(mg.kg-1) 40 90溶媒对照组 等容量 13.52±5.93 12.35±6.05 13.05±7.20总皂苷片组 30.0 9.08±5.31 11.78±3.28*12.89±3.72*心肌滴丸组小8.40 8.05±2.60 10.67±2.72 9.37±5.50耗氧量滴丸组中16.80 15.12±9.24 20.31±11.79*21.66±7.44**Δ滴丸组大33.60 16.97±6.87 19.67±8.00 24.51±12.80*溶媒对照组 等容量 48.66±23.4246.65±21.91 51.37±26.50总皂苷片组 30.0 23.20±12.8028.12±5.55 36.45±10.76*心肌滴丸组小8.40 20.94±8.91 27.82±11.36 27.53±13.09氧利用率滴丸组中16.80 37.75±24.1239.42±25.66 56.59±22.69滴丸组大33.60 36.10±14.5634.60±14.11 44.78±18.70*与给药前比较*P＜0.05**P＜0.01与总皂苷片组比较ΔP＜0.05从表1可以看出冰七滴丸和三七总皂苷片均有增加冠脉流量和心输出量的趋势。
冰七滴丸中剂量组(16.80mg)在60min时的冠脉流量明显高于三七总皂苷片组(30mg)(p＜0.05)。冰七滴丸大剂量组(33.60mg)在60min和90min时的冠脉流量明显高于三七总皂苷片组(30mg)(p＜0.01和p＜0.05)。
冰七滴丸大剂量组(33.60mg)在90min时的心输出量明显高于三七总皂苷片组(30mg)(p＜0.05)。其它剂量组与三七总皂苷片组无显著性差异。
从表2可以看出冰七滴丸和三七总皂苷片均有降低总外周阻力和冠脉阻力的趋势。
冰七滴丸小剂量组(8.40mg)的冠脉阻力降低与三七总皂苷片组有显著性差异(p＜0.05)。但中剂量组(16.80mg)和大剂量组(33.60mg)与三七总皂苷片组无显著性差异。
从表3可以看出冰七滴丸和三七总皂苷片均有增加心搏出量和心搏指数的趋势。但冰七滴丸和三七总皂苷片无显著性差异。
从表4可以看出冰七滴丸和三七总皂苷片均有增加心脏指数和左室作功的趋势。
冰七滴丸大剂量组(33.60mg)在增加心脏指数方面与三七总皂苷片有显著性差异(p＜0.05)。其它剂量组与三七总皂苷片组无显著性差异。
在左室作功方面冰七滴丸和三七总皂苷片无显著性差异。
从表5可以看出冰七滴丸和三七总皂苷片均有增加每分钟百克心肌血流量和降低心肌耗氧指数的趋势。
在增加每分钟百克心肌血流量方面，冰七滴丸中剂量组(16.80mg)和大剂量组(33.60mg)与三七总皂苷片组有显著性差异(p＜0.05或0.01)。冰七滴丸小剂量组(8.40mg)与三七总皂苷片组无显著性差异。
在降低心肌耗氧指数方面，冰七滴丸和三七总皂苷片无显著性差异。
从表6可以看出冰七滴丸和三七总皂苷片均有增加心肌耗氧量和心肌氧利用率的趋势。
从表1～6中数据可以看出冰七滴丸和三七总皂苷片均有增加冠状动脉和主动脉的血流量、增加每分钟百克心肌血流量、增加心搏出量、降低总外周阻力和冠脉阻力、降低心肌耗氧指数，增加心肌氧利用率的趋势，并且冰七滴丸有些疗效指标优于三七总皂苷片的疗效指标。
从以上的药理学试验数据可看出，三七总皂苷与冰片联合用药可产生意料不到的协同作用。尽管以上药理学试验所用的剂型为滴丸，但由于给药途径是灌胃，因此可以推测，如果制成其它的剂型如口服片剂或胶囊同样可达到此疗效，同样具有协同作用。
为了在临床上既快速起效，又服用方便，因此本发明复方组合物最优选的剂型为滴丸。
以下实施例旨在进一步说明，并不对本发明范围加以限制。
具体实施例方式
实施例1滴丸及其制备方法组分 用量(g/粒)三七总皂苷 0.005冰片 0.0006聚乙二醇 0.35总重0.046g制备工艺取三七总皂苷粉碎，过100目筛，备用。取聚乙二醇置水浴上加热熔融，在不断搅拌下加入冰片细粉，待溶解后加入上述三七总皂苷，待混合均匀后即倒入已预热的滴丸机内，保持温度80℃，以每分钟50滴的速度滴入冷却的(8℃)甲基硅油中，制成滴丸，选丸，包装即得。
实施例2滴丸及其制备方法组分用量(g/粒)
三七总皂苷 0.01冰片 0.0012聚乙二醇 0.03总重0.041g制备方法同实施例1。
实施例3片剂及其制备方法组分 量(g/粒)三七总皂苷 0.05g冰片 0.006g微晶纤维素 0.15g羧甲基淀粉钠 0.05g聚维酮 适量硬脂酸镁 0.015g总重0.271g制备工艺取三七总皂苷粉碎，过100目筛，备用。取微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，与三七总皂苷总皂苷混合均匀后，加入适量聚维酮溶液，制软材，过14目筛制粒，60℃鼓风干燥，干颗粒用16目筛整粒。将冰片细粉溶于少量乙醇中，喷在干颗粒上，密闭过夜。将硬脂酸镁加入上述颗粒中，混匀，压片即得。
权利要求
1.一种治疗冠心病的药物组合物，其特征是由作为药物活性成分的三七总皂苷和冰片及药用辅料组成。
2.权利要求1的药物组合物，其中三七总皂苷和冰片的重量比为5～15∶1。
3.权利要求2的药物组合物，其中三七总皂苷和冰片的重量比为8～10∶1。
4.权利要求3的药物组合物，其中三七总皂苷和冰片的重量比为9∶1。
5.权利要求1～5中任一项的药物组合物，其剂型为片剂或胶囊。
6.权利要求1～5中任一项的药物组合物，其剂型为滴丸。
7.权利要求6的药物组合物，其中滴丸的基质可选自聚乙二醇、硬脂酸钠、甘油明胶中的一种或几种。
8.权利要求6的药物组合物，其中在每颗滴丸中三七总皂苷的量为5～20mg，冰片为0.6～4mg。
9.权利要求6的药物组合物，其中在每颗滴丸中三七总皂苷的量为10mg，冰片为1.2mg。
10.权利要求1的药物组合物用于制备治疗冠心病的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及天然药物领域，具体涉及一种治疗冠心病的中药复方组合物及其用途。其特征是该组合物由三七总皂苷和冰片组成，两药联合使用可提高疗效，降低药物用量，这样不仅副作用减少，而且还节约成本。
文档编号A61P9/10GK1628780SQ20041004176
公开日2005年6月22日 申请日期2004年8月23日 优先权日2004年8月23日
发明者封思阳, 潘朝晖 申请人:南京蓝本科技有限公司