专利名称：一种脉络宁口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种脉络宁口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
口腔崩解片是一种新的药物制剂，它可以经舌下粘膜吸收，直接进入血液，有效地避免了首过效应，因此服用剂量小，安全性好，作用迅速。虽然是口服制剂，却能达到注射制剂的效果。因此正逐步成为医药企业和研发领域关注的热点。该剂型主要是选择合适的快速崩解剂，由其制成的片剂既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用时可不需用水辅助吞咽，能在口腔中迅速崩解成细颗粒，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。它较普通固体口服制剂吸收快，生物利用度高，且服用方便。
制备口腔崩解片要考虑以下几个关键方面的问题1、口腔崩解片的优点就在于迅速崩解，释放药物快，达到起效快的效果，寻找合适的崩解剂，以确保口崩片在口腔内能够迅速崩解；2、寻找相对廉价的药用辅料，以降低生产的成本；3、由于崩解片只需极少量的水便会完全崩解，因此必须考虑在贮藏的过程中相对较高的湿度环境口崩片的稳定性、延长货架期和保质期，对医药生产企业具有重要意义。
口腔崩解片辅料中崩解剂常用的有低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)等[贺建昌，等。新型口服固体速释制剂—口腔速崩片。药学实践杂志，2000，18(3)151]。这些辅料都不溶于水，但都有一个共同的特点，就是具有吸湿性[上海医药工业研究院药物制剂部，药物制剂国家工程研究中心。药用辅料应用技术(第二版)，中国医药科技出版社，2002，73～75]。在湿度较高的环境中，口腔崩解片特别容易吸潮，并有碎裂的趋势。所以用这些辅料制成的口腔崩解片在生产、贮藏和运输过程中对环境的要求比较苛刻，必须采用特别的包装、密封盖、干燥剂袋等，均会对生产成本产生较大影响。而且上述崩解剂均是经过化学过程合成的，价格较高，对于辅料含量相对较多的口腔崩解片来说，会导致生产成本增加，并进而会增加患者的经济负担。因此，寻找性能良好、价格适宜的崩解剂，使得口腔崩解片的崩解时间更短、价格更便宜、稳定性更好成为开发口腔崩解片的技术关键之一。
申请号为99802175的专利申请文献报道，在单独使用等量的赤藓糖醇或低取代羟丙基纤维素(L-HPC)作为崩解剂时，制成口腔崩解片的硬度和崩解时间是相同的。赤藓糖醇甜味纯正，食用后有凉爽的口感特性，亦可作矫味剂使用，降低口腔崩解片的重量。赤藓糖醇不会影响正常的糖代谢，适合糖尿病人食用；并且为低热量甜味料，适于肥胖患者食用，同时对预防龋齿也有积极作用。
甲壳素是一种价格相对较低的天然药用辅料，它又名甲壳质、几丁质，是一种生物多糖高分子物质，广泛存在于低等生物中的甲壳中。该物质可被溶酶降解，具有良好的生物相容性，无毒性，化学性质相当稳定。
脉络宁注射液在临床应用起到了非常好的作用，但是近年来发现脉络宁注射液在临床应用中有不良反应出现，并且不良反应的报道日渐增多(陈爰群等.70例脉络宁注射液不良反应文献分析.药物不良反应杂志.2003，2P162-165)，因此，研究出一种起效迅速的口服制剂，以解决脉络宁因注射引起的不良反应，同时保留脉络宁注射液的特点。
发明内容
基于上述原因，在口腔崩解片中崩解剂使用的选择过程中，我们研究发现赤藓糖醇和目前常用的崩解剂按一定比例混合，形成一种复合崩解剂具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片与单纯使用赤藓糖醇或目前常用崩解剂制成的口腔崩解片比较，既可以使口腔崩解片的崩解时间缩短，而且因为赤藓糖醇不具有吸湿性，使得制成的口腔崩解片的稳定性显著提高。复合崩解剂中，赤藓糖醇在30％-70％的用量范围内，随着含量的增加，口腔崩解片的崩解时间缩短，稳定性增强。
我们在实验中发现，甲壳素在崩解效果方面与目前常用的崩解剂效果相当，甚至优于常用崩解剂。
我们在实验中，研究了复合崩解剂，选择使用赤藓糖醇与甲壳素、常用崩解剂的混合物，是基于多方面考虑。用单一的赤藓糖醇作崩解剂时，虽然赤藓糖醇不具有吸湿性，制成的片剂稳定性好，但单一赤藓糖醇吸水后的膨胀度较小，影响口腔崩解片的崩解性能，使崩解时间延长。加入一定量的常用崩解剂，利用它们吸湿后迅速膨胀的性质，既不影响口腔崩解片的稳定性，还保持了其迅速崩解的特性，达到了比较好的效果。
本发明对中药金银花、牛膝、玄参、石斛进行提取纯化得到有效部位，与本发明复合崩解剂混合，加入填充剂、润滑剂，制备成口腔崩解片，药理实验结果表明，本发明口腔崩解片具有崩解快、起效迅速、药理作用更好的特点。
本发明通过以下技术方案实现的。
一.工艺制法(1)本发明的原料药为金银花∶牛膝∶玄参∶石斛＝1∶1∶1∶1；(2)取牛膝、玄参、石斛，粉碎，用浓度为70％的乙醇提取两次，第一次8倍量2小时，第二次6倍量1小时，合并提取液，过滤，减压回收乙醇至尽，继续浓缩至相对密度为1.15(50℃)；
(3)浓缩液加6倍量水水沉，静置24小时，离心去除沉淀，上清液备用；(4)上清液上大孔吸附树脂柱，用1-3倍柱体积的蒸馏水洗脱，洗脱液弃去，再用柱体积6-8倍柱体积、浓度为55％-85％乙醇梯度洗脱，洗脱液减压回收乙醇，真空干燥得到牛膝、玄参、石斛提取物；(5)取金银花，加80℃-90℃水温浸两次，第一次加10倍量水2小时，第二次8倍量水1小时，合并温浸液，过滤，滤液用截取分子量为5000的中空纤维柱超滤器超滤3-5次，每次超滤1/2-1/3时，加蒸馏水至原体积，循环液弃去，透过液合并；透过液减压浓缩至相对密度为1.10(50℃)的浓缩液，浓缩液用等量饱和正丁醇萃取3次，合并萃取液，减压浓缩真空干燥得到金银花有效部位；(6)取金银花有效部位、牛膝、玄参、石斛有效部位与复方崩解剂进行混合，加入填充剂，制粒，加入润滑剂，压片，得到脉络宁口腔崩解片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其比例为3-7∶7-3，即赤藓糖醇在复合崩解剂中的重量百分含量为30％-70％。
其中填充剂为为微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种。
其中润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种。
其中牛膝、玄参、石斛提取纯化所述的大孔吸附树脂为非极性或弱极性大孔吸附树脂。
二.崩解剂性能考察实验实验原料赤藓糖醇、甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，均由市场购得。
实验方法
(1)溶解度实验在37℃制备样品的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，准确称重预定体积的滤液，利用冷冻干燥法干燥，从而得到水的含量，再由此得到的水含量基础上计算水溶解性，结果见表1。
(2)粘度实验在37℃制备不同崩解剂的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，利用粘度计得到滤液在37℃的粘度，结果见表1。
(3)吸湿度的测量精密称取上述崩解剂，干燥完全，称重，放到25℃和75％的湿度条件下1周，称取重量，计算吸湿度(％)，见表1。
(4)体积增加百分数吸湿前后测量崩解剂的体积，计算崩解剂的体积增加的百分数(％)，见表1。
表1崩解剂性能考察比较粘度(37℃) 吸湿度崩解剂溶解度(37℃)W/V 体积增加百分数％mpa.s ％赤藓糖醇453.5 0.030.02甲壳素 ----11.29 16.57低取代羟丙甲基纤维素----14.09 20.36羧甲基淀粉钠 ----21.07 22.89交联羧甲基淀粉钠----22.18 28.14不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮----22.64 27.62结论通过上述性能考察实验及口腔崩解片的特点，我们可以分析到，赤藓糖醇作为崩解剂在吸湿度具有很大的优势，但因为其吸湿性能很小，体积增加度也很小，因此，在崩解过程中体积膨胀慢，不能达到口腔崩解片迅速崩解的要求；赤藓糖醇同时又是很好的矫味剂，如果选取适当的重量既可以作为崩解剂又可以作为矫味剂，能显著减少药用辅料的用量、制剂制备过程中的工序及制剂的成本；其他崩解剂吸湿性太大，造成口腔崩解片在稳定性方面很差；通过分析，将赤藓糖醇与其它崩解剂进行适当比例的混合，作为口腔崩解片的复合崩解剂，具有很好的优势。
三.复合崩解剂的选择实验原料选取交联羧甲基淀粉钠与赤藓糖醇进行不同比例混合，混合比例分别为赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠＝1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1，共9组，分别为实验组1-9，将实验组1--9与同样填充剂(微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种)和润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种)，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的甲壳素，与同样的填充剂、润滑剂混合，为实验组10，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的交联羧甲基淀粉钠，与同样的填充剂、润滑剂混合，实验组11，进行压片。
实验方法(1)测定片剂的硬度利用片剂硬度测试仪测定片剂的硬度，结果见表2。
(2)稳定性实验将片剂放到25℃和75％的湿度条件下12周，观察片剂损坏率，结果见表2。
(3)崩解实验按照中华人民共和国药典中规定的片剂崩解测试法，利用崩解测试仪进行测定，结果见表2。
(4)口腔中崩解测试，对三位健康成人测试了实验组的崩解时间、沙砾感、口味，结果见表2。
表2实验组崩解剂的选择硬度 损坏率实验组 崩解时间(s) 口腔崩解时间(s) 沙砾感 口味(kg)(％)14.1 22.1 42.1 51.2 有 不好23.9 21.6 43.6 52.9 有 一般32.1 9.3. 26.3 32.9 很少 好
4 2.2 8.6 25.2 28.3 很少 好5 2.2 8.1 26.1 26.7 很少 好6 2.1 8.6 26.9 27.4 很少 好7 2.0 9.3 26.8 27.3 很少 好8 1.9 9.6 35.9 38.6 很少 好9 1.8 10.2 35.6 39.1 很少 好104.6 33.9 54.1 62.9 有很多很差114.8 36.5 55.6 62.8 有很多很差将上述的甲壳素、交联羧甲基淀粉钠换成壳聚糖、低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，进行实验，实验结论与表2的结果相近。
结论实验结果表明，赤藓糖醇与其它崩解剂进行混合制备成混合崩解剂，具有很好的效果，同时由于赤藓糖醇具有甜味，故可以减少或代替矫味剂使用，通过实验赤藓糖醇∶其它崩解剂的适合比例为3-7∶7-3。
四.检测分析根据标准号为WS3-B-3462-98的脉络宁注射液的标准中的[含量检测]进行检测分析，得到结果见表3表3各组制剂成分含量比较组别 滨蒿内酯(C11H10O4)脉络宁注射液 0.054mg/支脉络宁口腔崩解片 0.068mg/片五.制剂崩解时限测定为了充分说明本发明脉络宁口腔崩解片所使用的复合崩解剂比单一的崩解剂有崩解迅速的特点，我们进行了以下的实验按表4的设计选用崩解剂，与有效成分在相同的压力下压片使成口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌，测定含不同崩解剂的口腔崩解片的崩解时限。
表4不同崩解剂的崩解时限测定崩解剂实 崩解时限验 用量组成(s)号 (g∶g)1甲壳素 - 30.12 赤藓糖醇∶甲壳素(3∶7)18.33 低取代羟丙甲基纤维素- 27.64赤藓糖醇∶低取代羟丙甲基纤维素 (4∶6)16.85羧甲基淀粉钠 - 38.36 赤藓糖醇∶羧甲基淀粉钠 (5∶5)15.27 交联羧甲基淀粉钠 - 40.88 赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠(6∶4)14.69 不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 - 33.410赤藓糖醇∶不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮(7∶3)13.6结果使用复合崩解剂的口腔崩解片在13.6-18.3秒内全部崩解并通过2号筛；使用单一崩解剂的口腔崩解片在27.6-40.8秒内全部崩解并通过2号筛。说明本发明的复合崩解剂确实具有崩解迅速的特点。
六.崩解度实验取本发明脉络宁口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌。本发明口腔崩解片在20秒内全部崩解并通过2号筛。
七.药理实施例利用在体心肌梗死法测定对大白鼠心肌梗死情况的影响。
实验药物脉络宁注射液(南京金陵制药有限公司公司生产)脉络宁口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)复方丹参滴丸(天津天士力制药股份有限公司)生理盐水(北京乾露春科技有限公司实验室提供)
实验动物雄性大鼠250-300克80只，分成四组实验方法取雄性大鼠80只，乌拉坦0.65g/kg腹腔浅麻醉后，背位固定，用大半个橡皮球连接到人工呼吸机，进行人工呼吸，大鼠胸部去毛、消毒，沿左锁骨中线切开皮肤约2厘米，在第四或第五肋间钝性分离基层，打开胸腔，剪开心包，轻压右侧胸廓，挤出心脏，在动脉圆锥与左心耳之间冠状静脉处节扎左冠脉后，把心脏放回胸腔，迅速缝合胸腔，停止人工呼吸，分别用三种制剂、生理盐水对80只大鼠进行实验，得到数据计算如表5所示表5对大白鼠心肌梗死情况的影响组别 显效率有效率无效率总有效率生理盐水0.0％ 11.3％88.7％11.3％复方丹参滴丸 14.2％48.7％37.1％62.9％**脉络宁注射液 16.7％54.5％28.8％71.2％**[*]脉络宁口腔崩解片16.5％54.2％29.3％70.7％**[*]与生理盐水组比较**P＜0.01，与复方丹参滴丸组比较[*]P＜0.05结论通过药理实验表明本发明的口腔崩解片具有更好的药理作用。
八.制备实施例实施例1(1)本发明的原料药为金银花1250克，牛膝1250克，玄参1250克，石斛1250克；(2)取牛膝、玄参、石斛，粉碎，用浓度为70％的乙醇提取两次，第一次8倍量2小时，第二次6倍量1小时，合并提取液，过滤，减压回收乙醇至尽，继续浓缩至相对密度为1.15(50℃)；(3)浓缩液加6倍量水水沉，静置24小时，离心去除沉淀，上清液备用；(4)上清液上大孔吸附树脂柱，用1倍柱体积的蒸馏水洗脱，洗脱液弃去，再用柱体积6倍柱体积、浓度为55％-85％乙醇梯度洗脱，洗脱液减压回收乙醇，真空干燥得到牛膝、玄参、石斛提取物50克；(5)取金银花，加80℃水温浸两次，第一次加10倍量水2小时，第二次8倍量水1小时，合并温浸液，过滤，滤液用截取分子量为5000的中空纤维柱超滤器超滤3次，每次超滤1/2时，加蒸馏水至原体积，循环液弃去，透过液合并；透过液减压浓缩至相对密度为1.10(50℃)的浓缩液，浓缩液用等量饱和正丁醇萃取3次，合并萃取液，减压浓缩真空干燥得到金银花有效部位25克；(6)取金银花有效部位25克、牛膝、玄参、石斛有效部位50克与复方崩解剂68克进行混合，加入填充剂微晶纤维素150克，制粒，加入润滑剂硬脂酸镁7克，压片，得到脉络宁口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其比例为3-7∶7-3，即赤藓糖醇在复合崩解剂中的重量百分含量为30％-70％。
实施例2(1)本发明的原料药为金银花1250克，牛膝1250克，玄参1250克，石斛1250克；(2)取牛膝、玄参、石斛，粉碎，用浓度为70％的乙醇提取两次，第一次8倍量2小时，第二次6倍量1小时，合并提取液，过滤，减压回收乙醇至尽，继续浓缩至相对密度为1.15(50℃)；(3)浓缩液加6倍量水水沉，静置24小时，离心去除沉淀，上清液备用；(4)上清液上AB-8型大孔吸附树脂柱，用3倍柱体积的蒸馏水洗脱，洗脱液弃去，再用柱体积8倍柱体积、浓度为55％-85％乙醇梯度洗脱，洗脱液减压回收乙醇，真空干燥得到牛膝、玄参、石斛提取物110克；
(5)取金银花，加80℃-90℃水温浸两次，第一次加10倍量水2小时，第二次8倍量水1小时，合并温浸液，过滤，滤液用截取分子量为5000的中空纤维柱超滤器超滤5次，每次超滤1/3时，加蒸馏水至原体积，循环液弃去，透过液合并；透过液减压浓缩至相对密度为1.10(50℃)的浓缩液，浓缩液用等量饱和正丁醇萃取3次，合并萃取液，减压浓缩真空干燥得到金银花有效部位50克；(6)取金银花有效部位50克、牛膝、玄参、石斛有效部位110克与复方崩解剂40克进行混合，加入填充剂纳米微晶纤维素96克，制粒，加入润滑剂滑石粉4克，压片，得到脉络宁口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其比例为3-7∶7-3，即赤藓糖醇在复合崩解剂中的重量百分含量为30％-70％。
实施例3(1)本发明的原料药为金银花1250克，牛膝1250克，玄参1250克，石斛1250克；(2)取牛膝、玄参、石斛，粉碎，用浓度为70％的乙醇提取两次，第一次8倍量2小时，第二次6倍量1小时，合并提取液，过滤，减压回收乙醇至尽，继续浓缩至相对密度为1.15(50℃)；(3)浓缩液加6倍量水水沉，静置24小时，离心去除沉淀，上清液备用；(4)上清液上NKA型大孔吸附树脂柱，用2倍柱体积的蒸馏水洗脱，洗脱液弃去，再用柱体积7倍柱体积、浓度为55％-85％乙醇梯度洗脱，洗脱液减压回收乙醇，真空干燥得到牛膝、玄参、石斛提取物98克；(5)取金银花，加85℃水温浸两次，第一次加10倍量水2小时，第二次8倍量水1小时，合并温浸液，过滤，滤液用截取分子量为5000的中空纤维柱超滤器超滤4次，每次超滤1/2时，加蒸馏水至原体积，循环液弃去，透过液合并；透过液减压浓缩至相对密度为1.10(50℃)的浓缩液，浓缩液用等量饱和正丁醇萃取3次，合并萃取液，减压浓缩真空干燥得到金银花有效部位41克；(6)取金银花有效部位41克、牛膝、玄参、石斛有效部位98克与复方崩解剂48克进行混合，加入填充剂微晶纤维素108克，制粒，加入润滑剂十二烷基硫酸镁5克，压片，得到脉络宁口腔崩解片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其比例为3-7∶7-3，即赤藓糖醇在复合崩解剂中的重量百分含量为30％-70％。
实施例4(1)本发明的原料药为金银花1250克，牛膝1250克，玄参1250克，石斛1250克；(2)取牛膝、玄参、石斛，粉碎，用浓度为70％的乙醇提取两次，第一次8倍量2小时，第二次6倍量1小时，合并提取液，过滤，减压回收乙醇至尽，继续浓缩至相对密度为1.15(50℃)；(3)浓缩液加6倍量水水沉，静置24小时，离心去除沉淀，上清液备用；(4)上清液上D101型大孔吸附树脂柱，用1倍柱体积的蒸馏水洗脱，洗脱液弃去，再用柱体积8倍柱体积、浓度为55％-85％乙醇梯度洗脱，洗脱液减压回收乙醇，真空干燥得到牛膝、玄参、石斛提取物96克；(5)取金银花，加88℃水温浸两次，第一次加10倍量水2小时，第二次8倍量水1小时，合并温浸液，过滤，滤液用截取分子量为5000的中空纤维柱超滤器超4次，每次超滤1/2时，加蒸馏水至原体积，循环液弃去，透过液合并；透过液减压浓缩至相对密度为1.10(50℃)的浓缩液，浓缩液用等量饱和正丁醇萃取3次，合并萃取液，减压浓缩真空干燥得到金银花有效部位42克；(6)取金银花有效部位42克、牛膝、玄参、石斛有效部位96克与复方崩解剂49克进行混合，加入填充剂纳米微晶纤维素108克，制粒，加入润滑剂滑石粉5克，压片，得到脉络宁口腔崩解片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其比例为3-7∶7-3，即赤藓糖醇在复合崩解剂中的重量百分含量为30％-70％。
实施例5(1)本发明的原料药为金银花2500克，牛膝2500克，玄参2500克，石斛2500克；(2)取牛膝、玄参、石斛，粉碎，用浓度为70％的乙醇提取两次，第一次8倍量2小时，第二次6倍量1小时，合并提取液，过滤，减压回收乙醇至尽，继续浓缩至相对密度为1.15(50℃)；(3)浓缩液加6倍量水水沉，静置24小时，离心去除沉淀，上清液备用；(4)上清液上大孔吸附树脂柱，用3倍柱体积的蒸馏水洗脱，洗脱液弃去，再用柱体积6倍柱体积、浓度为55％-85％乙醇梯度洗脱，洗脱液减压回收乙醇，真空干燥得到牛膝、玄参、石斛提取物202克；(5)取金银花，加80℃-90℃水温浸两次，第一次加10倍量水2小时，第二次8倍量水1小时，合并温浸液，过滤，滤液用截取分子量为5000的中空纤维柱超滤器超滤4次，每次超滤1/2时，加蒸馏水至原体积，循环液弃去，透过液合并；透过液减压浓缩至相对密度为1.10(50℃)的浓缩液，浓缩液用等量饱和正丁醇萃取3次，合并萃取液，减压浓缩真空干燥得到金银花有效部位85克；(6)取金银花有效部位85克、牛膝、玄参、石斛有效部位202克与复方崩解剂94克进行混合，加入填充剂纳米微晶纤维素210克，制粒，加入润滑剂滑石粉9克，压片，得到脉络宁口腔崩解片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其比例为3-7∶7-3，即赤藓糖醇在复合崩解剂中的重量百分含量为30％-70％。
实施例6(1)本发明的原料药为金银花3750克，牛膝3750克，玄参3750克，石斛3750克；(2)取牛膝、玄参、石斛，粉碎，用浓度为70％的乙醇提取两次，第一次8倍量2小时，第二次6倍量1小时，合并提取液，过滤，减压回收乙醇至尽，继续浓缩至相对密度为1.15(50℃)；(3)浓缩液加6倍量水水沉，静置24小时，离心去除沉淀，上清液备用；(4)上清液上AB-8型大孔吸附树脂柱，用2倍柱体积的蒸馏水洗脱，洗脱液弃去，再用柱体积7倍柱体积、浓度为55％-85％乙醇梯度洗脱，洗脱液减压回收乙醇，真空干燥得到牛膝、玄参、石斛提取物273克；(5)取金银花，加86℃水温浸两次，第一次加10倍量水2小时，第二次8倍量水1小时，合并温浸液，过滤，滤液用截取分子量为5000的中空纤维柱超滤器超滤5次，每次超滤1/2时，加蒸馏水至原体积，循环液弃去，透过液合并；透过液减压浓缩至相对密度为1.10(50℃)的浓缩液，浓缩液用等量饱和正丁醇萃取3次，合并萃取液，减压浓缩真空干燥得到金银花有效部位126克；(6)取金银花有效部位126克、牛膝、玄参、石斛有效部位273克与复方崩解剂150克进行混合，加入填充剂纳米微晶纤维素335克，制粒，加入润滑剂十二烷基硫酸镁16克，压片，得到脉络宁口腔崩解片3000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其比例为3-7∶7-3，即赤藓糖醇在复合崩解剂中的重量百分含量为30％-70％。
实施例7(1)本发明的原料药为金银花12500克，牛膝12500克，玄参12500克，石斛12500克；；(2)取牛膝、玄参、石斛，粉碎，用浓度为70％的乙醇提取两次，第一次8倍量2小时，第二次6倍量1小时，合并提取液，过滤，减压回收乙醇至尽，继续浓缩至相对密度为1.15(50℃)；(3)浓缩液加6倍量水水沉，静置24小时，离心去除沉淀，上清液备用；(4)上清液上NKA型大孔吸附树脂柱，用3倍柱体积的蒸馏水洗脱，洗脱液弃去，再用柱体积7倍柱体积、浓度为55％-85％乙醇梯度洗脱，洗脱液减压回收乙醇，真空干燥得到牛膝、玄参、石斛提取物968克；(5)取金银花，加85℃水温浸两次，第一次加10倍量水2小时，第二次8倍量水1小时，合并温浸液，过滤，滤液用截取分子量为5000的中空纤维柱超滤器超滤3次，每次超滤1/2时，加蒸馏水至原体积，循环液弃去，透过液合并；透过液减压浓缩至相对密度为1.10(50℃)的浓缩液，浓缩液用等量饱和正丁醇萃取3次，合并萃取液，减压浓缩真空干燥得到金银花有效部位423克；(6)取金银花有效部位423克、牛膝、玄参、石斛有效部位968克与复方崩解剂483克进行混合，加入填充剂微晶纤维素1074克，制粒，加入润滑剂滑石粉52克，压片，得到脉络宁口腔崩解片10000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其比例为3-7∶7-3，即赤藓糖醇在复合崩解剂中的重量百分含量为30％-70％。
权利要求
1.一种脉络宁口腔崩解片，其特征在于它是由中药金银花、牛膝、玄参、石斛中提取的有效部位和药用辅料组成，其制剂组成为由金银花有效部位25-50重量份、牛膝、玄参、石斛有效部位50-110重量份、崩解剂40-68重量份、填充剂96-150重量份、润滑剂4-7重量份；其特征还在于所用的崩解剂为含赤藓糖醇的复合崩解剂。
2.根据权利要求1所述的含赤藓糖醇的复合崩解剂其特征是它是由赤藓糖醇与选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
3.根据权利要求1所述的一种脉络宁口腔崩解片的制备方法，其特征包括以下步骤(1)本发明的原料药为金银花∶牛膝∶玄参∶石斛＝1∶1∶1∶1；(2)取牛膝、玄参、石斛，粉碎，用浓度为70％的乙醇提取两次，第一次8倍量2小时，第二次6倍量1小时，合并提取液，过滤，减压回收乙醇至尽，继续浓缩至相对密度为1.15(50℃)；(3)浓缩液加6倍量水水沉，静置24小时，离心去除沉淀，上清液备用；(4)上清液上大孔吸附树脂柱，用1-3倍柱体积的蒸馏水洗脱，洗脱液弃去，再用柱体积6-8倍柱体积、浓度为55％-85％乙醇梯度洗脱，洗脱液减压回收乙醇，真空干燥得到牛膝、玄参、石斛提取物；(5)取金银花，加80℃-90℃水温浸两次，第一次加10倍量水2小时，第二次8倍量水1小时，合并温浸液，过滤，滤液用截取分子量为5000的中空纤维柱超滤器超滤3-5次，每次超滤1/2-1/3时，加蒸馏水至原体积，循环液弃去，透过液合并；透过液减压浓缩至相对密度为1.10(50℃)的浓缩液，浓缩液用等量饱和正丁醇萃取3次，合并萃取液，减压浓缩真空干燥得到金银花有效部位；(6)取金银花有效部位、牛膝、玄参、石斛有效部位与复方崩解剂进行混合，加入填充剂，制粒，加入润滑剂，压片，得到脉络宁口腔崩解片。
4.根据权利要求1和3所述的崩解片，其中填充剂为为微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种。
5.根据权利要求1和3所述的崩解片，其中润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种。
6.根据权利要求3所述大孔吸附树脂为非极性或弱极性大孔吸附树脂。
全文摘要
本发明公开了一种脉络宁口腔崩解片及其制备方法，其特征在于它是由中药金银花、牛膝、玄参、石斛中提取的有效部位和药用辅料组成；其特征还在于采用赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮按照一定比例进行组合成为复合崩解剂，由于赤藓糖醇同时具有矫味剂的作用，因此可以减少了制剂的药用辅料的用量；药理实验表明，本发明的脉络宁口腔崩解片具有崩解快、起效迅速、药理作用更好的特点。
文档编号A61K9/20GK1593615SQ200410048400
公开日2005年3月16日 申请日期2004年6月30日 优先权日2004年6月30日
发明者张晴龙 申请人:张晴龙