专利名称：一种双黄连口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种双黄连口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
口腔崩解片是一种新的药物制剂，它可以经舌下粘膜吸收，直接进入血液，有效地避免了首过效应，因此服用剂量小，安全性好，作用迅速。虽然是口服制剂，却能达到注射制剂的效果。因此正逐步成为医药企业和研发领域关注的热点该剂型主要是选择合适的快速崩解剂，由其制成的片剂既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用时可不需用水辅助吞咽，能在口腔中迅速崩解成细颗粒，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。它较普通固体口服制剂吸收快，生物利用度高，且服用方便。
制备口腔崩解片要考虑以下几个关键方面的问题1、口腔崩解片的优点就在于迅速崩解，释放药物快，达到起效快的效果，寻找合适的崩解剂，以确保口崩片在口腔内能够迅速崩解；2、寻找相对廉价的药用辅料，以降低生产的成本；3、由于崩解片只需极少量的水便会完全崩解，因此必须考虑在贮藏的过程中相对较高的湿度环境口崩片的稳定性、延长货架期和保质期，对医药生产企业具有重要意义。
口腔崩解片辅料中崩解剂常用的有低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)等[贺建昌，等。新型口服固体速释制剂-口腔速崩片。药学实践杂志，2000，18(3)151]。这些辅料都不溶于水，但都有一个共同的特点，就是具有吸湿性[上海医药工业研究院药物制剂部，药物制剂国家工程研究中心。药用辅料应用技术(第二版)，中国医药科技出版社，2002，73～75]。在湿度较高的环境中，口腔崩解片特别容易吸潮，并有碎裂的趋势。所以用这些辅料制成的口腔崩解片在生产、贮藏和运输过程中对环境的要求比较苛刻，必须采用特别的包装、密封盖、干燥剂袋等，均会对生产成本产生较大影响。而且上述崩解剂均是经过化学过程合成的，价格较高，对于辅料含量相对较多的口腔崩解片来说，会导致生产成本增加，并进而会增加患者的经济负担。因此，寻找性能良好、价格适宜的崩解剂，使得口腔崩解片的崩解时间更短、价格更便宜、稳定性更好成为开发口腔崩解片的技术关键之一。
申请号为99802175的专利申请文献报道，在单独使用等量的赤藓糖醇或低取代羟丙基纤维素(L-HPC)作为崩解剂时，制成口腔崩解片的硬度和崩解时间是相同的。赤藓糖醇甜味纯正，食用后有凉爽的口感特性，亦可作矫味剂使用，降低口腔崩解片的重量。赤藓糖醇不会影响正常的糖代谢，适合糖尿病人食用；并且为低热量甜味料，适于肥胖患者食用，同时对预防龋齿也有积极作用。
甲壳素是一种价格相对较低的天然药用辅料，它又名甲壳质、几丁质，是一种生物多糖高分子物质，广泛存在于低等生物中的甲壳中。该物质可被溶酶降解，具有良好的生物相容性，无毒性，化学性质相当稳定。
双黄连口腔崩解片有金银花、黄芩、连翘组成，来源于双黄连注射液，但双黄连注射液在临床应用中，发现了很多不良反应(时珍国医国药，1998，第九卷第三期，283页)，给患者造成了很多痛苦；双黄连颗粒(《中华人民共和国药典》2000年版一部420页)在制备过程中对金银花、连翘采取水煎煮、乙醇沉淀的提取方法，金银花有效成分绿原酸化学结构不稳定，该方法在水提取的加热过程中使得金银花中的绿原酸含量降低(中国中药杂志，1994年19卷9期，545-547页)，因此金银花的提取应采用温浸方法进行提取，而连翘中具有溶血成分，因此在醇沉过程中应采用碱性乙醇进行沉淀以去除连翘中溶血成分(中成药，1997年第五期，46-47页)；专利检索未发现双黄连口腔崩解片的专利。
发明内容
基于上述原因，在口腔崩解片中崩解剂使用的选择过程中，我们研究发现赤藓糖醇和目前常用的崩解剂按一定比例混合，形成一种复合崩解剂具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片与单纯使用赤藓糖醇或目前常用崩解剂制成的口腔崩解片比较，既可以使口腔崩解片的崩解时间缩短，而且因为赤藓糖醇不具有吸湿性，使得制成的口腔崩解片的稳定性显著提高。复合崩解剂中，赤藓糖醇在30％-70％的用量范围内，随着含量的增加，口腔崩解片的崩解时间缩短，稳定性增强。
我们在实验中发现，甲壳素在崩解效果方面与目前常用的崩解剂效果相当，甚至优于常用崩解剂。
我们在实验中，研究了复合崩解剂，选择使用赤藓糖醇与甲壳素、常用崩解剂的混合物，是基于多方面考虑。用单一的赤藓糖醇作崩解剂时，虽然赤藓糖醇不具有吸湿性，制成的片剂稳定性好，但单一赤藓糖醇吸水后的膨胀度较小，影响口腔崩解片的崩解性能，使崩解时间延长。加入一定量的常用崩解剂，利用它们吸湿后迅速膨胀的性质，既不影响口腔崩解片的稳定性，还保持了其迅速崩解的特性，达到了比较好的效果。
本发明采用酸性乙醇温浸法提取金银花，用大孔树脂法纯化得到金银花有效部位；采用水提取碱醇沉淀的方法提取连翘，大孔树脂法纯化得到连翘有效部位；采用水提取法，大孔吸附树脂梯度洗脱法得到黄芩的有效部位；将得到的有效部位与本发明的崩解剂及药剂学上的填充剂、润滑剂混合，制备成双黄连口腔崩解片，药理实验表明，本发明的双黄连口腔崩解片具有储藏方便，稳定性好，起效迅速、药理作用更好的特点。
本发明通过以下技术方案实现的。
一.工艺制法(1)本发明的原料药为金银花∶黄芩∶连翘＝1∶1∶2；(2)取金银花，用6-8倍、40％-50％的乙醇溶液，用盐酸调PH值为4-6，保持温度为40℃-50℃，浸泡3-5小时，过滤，合并浸泡液，回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，用水溶解完全，过滤，滤液上D101型大孔吸附树脂柱，先用水冲洗柱至澄清后，再用40％-50％的乙醇洗脱，洗脱至进行荧光检测无蓝色荧光，收集洗脱液，减压浓缩至50℃时相对密度为1.20-1.30的浸膏，加95％的乙醇至含醇量80％-85％，静置12-24小时，过滤，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，得到金银花有效部位；(3)取黄芩，切片，用水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并水煎液，过滤，滤液浓缩至80℃时相对密度为1.05-1.10，上大孔吸附树脂柱，先用6-8倍柱体积水洗，洗脱液弃去，再用10％、30％、50％的乙醇进行梯度洗脱，合并洗脱液，回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，得到黄芩有效部位；(4)取连翘，用8-12倍水煎煮2-4次，每次1.5小时，合并水煎液，滤过，浓缩至70℃时相对密度为1.20-1.25的清膏，冷至40℃时，搅拌下缓缓加入乙醇，使含醇量达到75％，加入氢氧化钠调PH值为8-10，静置12小时，过滤，得到上清液，残渣加入75％的乙醇，搅匀，静置12小时，滤过，合并乙醇液，回收乙醇至尽，上大孔吸附树脂柱，先用6-8倍柱体积水洗，洗脱液弃去，再用8-12倍柱体积、浓度为60％-80％的乙醇进行洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，得到连翘有效部位；
(5)金银花有效部位5-12重量份、黄芩有效部位18-45重量份、连翘有效部位12-30重量份与本发明崩解剂64-80重量份进行混合，加入填充剂142-177重量份、制粒，加入润滑剂7-8重量份，压片，得到双黄连崩解片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，其比例为3-7∶7-3，即赤藓糖醇在复合崩解剂中的重量百分含量为30％-70％。
药用辅料填充剂为为微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种。
润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种。
黄芩、连翘提取纯化所述的大孔吸附树脂为非极性或弱极性大孔吸附树脂。
二.崩解剂性能考察实验实验原料赤藓糖醇、甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，均由市场购得。
实验方法(1)溶解度实验在37℃制备样品的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，准确称重预定体积的滤液，利用冷冻干燥法干燥，从而得到水的含量，再由此得到的水含量基础上计算水溶解性，结果见表1。
(2)粘度实验在37℃制备不同崩解剂的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，利用粘度计得到滤液在37℃的粘度，结果见表1。
(3)吸湿度的测量精密称取上述崩解剂，干燥完全，称重，放到25℃和75％的湿度条件下1周，称取重量，计算吸湿度(％)，见表1。
(4)体积增加百分数吸湿前后测量崩解剂的体积，计算崩解剂的体积增加的百分数(％)，见表1。
表1崩解剂性能考察比较粘度(37℃) 吸湿度崩解剂溶解度(37℃)W/V 体积增加百分数％mpa.s ％赤藓糖醇 453.5 0.030.02甲壳素 -- --11.29 16.57低取代羟丙甲基纤维素 -- --14.09 20.36羧甲基淀粉钠 -- --21.07 22.89交联羧甲基淀粉钠-- --22.18 28.14不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮-- --22.64 27.62结论通过上述性能考察实验及口腔崩解片的特点，我们可以分析到，赤藓糖醇作为崩解剂在吸湿度具有很大的优势，但因为其吸湿性能很小，体积增加度也很小，因此，在崩解过程中体积膨胀慢，不能达到口腔崩解片迅速崩解的要求；赤藓糖醇同时又是很好的矫味剂，如果选取适当的重量既可以作为崩解剂又可以作为矫味剂，能显著减少药用辅料的用量、制剂制备过程中的工序及制剂的成本；其他崩解剂吸湿性太大，造成口腔崩解片在稳定性方面很差；通过分析，将赤藓糖醇与其它崩解剂进行适当比例的混合，作为口腔崩解片的复合崩解剂，具有很好的优势。
三.复合崩解剂的选择实验原料选取交联羧甲基淀粉钠与赤藓糖醇进行不同比例混合，混合比例分别为赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠＝1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1，共9组，分别为实验组1-9，将实验组1-9与同样填充剂(微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种)和润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种)，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的甲壳素，与同样的填充剂、润滑剂混合，为实验组10，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的交联羧甲基淀粉钠，与同样的填充剂、润滑剂混合，实验组11，进行压片。
实验方法(1)测定片剂的硬度利用片剂硬度测试仪测定片剂的硬度，结果见表2。
(2)稳定性实验将片剂放到25℃和75％的湿度条件下12周，观察片剂损坏率，结果见表2。
(3)崩解实验按照中华人民共和国药典中规定的片剂崩解测试法，利用崩解测试仪进行测定，结果见表2。
(4)口腔中崩解测试，对三位健康成人测试了实验组的崩解时间、沙砾感、口味，结果见表2。
表2实验组崩解剂的选择硬度 损坏率实验组 崩解时间(s) 口腔崩解时间(s) 沙砾感口味(kg)(％)1 4.1 22.1 42.1 51.2 有 不好2 3.9 21.6 43.6 52.9 有 一般3 2.1 9.3. 26.3 32.9 很少 好4 2.2 8.625.2 28.3 很少 好5 2.2 8.126.1 26.7 很少 好6 2.1 8.626.9 27.4 很少 好7 2.0 9.326.8 27.3 很少 好8 1.9 9.635.9 38.6 很少 好9 1.8 10.2 35.6 39.1 很少 好10 4.6 33.9 54.1 62.9有很多很差11 4.8 36.5 55.6 62.8有很多很差将上述的甲壳素、交联羧甲基淀粉钠换成壳聚糖、低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，进行实验，实验结论与表2的结果相近。
结论实验结果表明，赤藓糖醇与其它崩解剂进行混合制备成混合崩解剂，具有很好的效果，同时由于赤藓糖醇具有甜味，故可以减少或代替矫味剂使用，通过实验赤藓糖醇∶其它崩解剂的适合比例为3-7∶7-3。
四.检测分析黄芩苷的检测分析按照《中华人民共和国药典》(2000年版，一部，420页)[含量测定]，进行检测分析，见表3表3黄芩苷的含量比较药物组别 黄芩苷含量mg/g双黄连颗粒(1袋总含量) 32.8本发明双黄连口腔崩解片(1片总含量) 50.6结论通过上述检测分析实验，我们可以确定本发明的工艺具有实际意义。
五.制剂崩解时限测定为了充分说明本发明双黄连口腔崩解片所使用的复合崩解剂比单一的崩解剂有崩解迅速的特点，我们进行了以下的实验按表4的设计选用崩解剂，与有效成分在相同的压力下压片使成口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌，测定含不同崩解剂的口腔崩解片的崩解时限。
表4不同崩解剂的崩解时限测定崩解剂实崩解时限验 用量组成 (s)号 (g∶g)1甲壳素 - 30.22 赤藓糖醇∶甲壳素(3∶7) 17.53 低取代羟丙甲基纤维素 - 27.64赤藓糖醇∶低取代羟丙甲基纤维素 (4∶6) 16.85 羧甲基淀粉钠- 38.36赤藓糖醇∶羧甲基淀粉钠 (5∶5) 15.2
7 交联羧甲基淀粉钠 - 40.48 赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠 (6∶4) 14.69 不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 - 33.410赤藓糖醇∶不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 (7∶3) 13.4结果使用复合崩解剂的口腔崩解片在13.4-17.5秒内全部崩解并通过2号筛；使用单一崩解剂的口腔崩解片在27.6-40.4秒内全部崩解并通过2号筛。说明本发明的复合崩解剂确实具有崩解迅速的特点。
六.崩解度实验取本发明双黄连口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌。本发明口腔崩解片在20秒内全部崩解并通过2号筛。
七.溶出度实验1.仪器与试药SR-6型全自动溶出仪(美国Hanson公司)；蒸馏水(自制)；双黄连颗粒剂(哈尔滨儿童制药厂)；双黄连口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)。
2.实验方法按溶出度测定法(《中国药典》2000版二部附录XC)中第二法测定。每个容器盛有100ml的经脱气处理的蒸馏水，加温使水温保持在37℃±0.5℃，搅拌桨转速为50转/分。放入本发明双黄连口腔崩解片1片，于20分钟时取2ml溶液，离心10分钟(12000rpm)，上清液作为供试品溶液。用上述检测分析黄芩苷测定方法测定。结果见表5。
表5两种药物的溶出度比较取样时间(min)黄芩苷含量(mg)药物组别0.5 1 2 4 8 12 16 20双黄连颗粒剂 59.3 68.6 76.8 89.1 106.4 126.8 134.5 142.0双黄连口腔崩解片26.8 35.8 42.6 46.7 50.1 50.5 50.5 50.5结论本发明双黄连口腔崩解片的30秒溶出50％，8分钟时溶解几乎完全。
七.药理实施例双黄连口腔崩解片对小鼠感染模型的体内抗菌作用观察1.材料实验药物双黄连颗粒剂(哈尔滨儿童制药厂)；双黄连口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)。
实验动物昆明种小鼠(8～22g)1昆明种小鼠60只，实验前，各动物均饲养观察一周。
感染菌种金黄色葡萄球菌，均系临床分离的致病菌，广州天之骄药物研究院病毒研究室提供。
2.实验方法(1)菌液的制备将临床分离的典型金黄色葡萄球菌和接种于牛肉膏汤液体培养试管中，于37℃孵箱中培养18h。将此培养的菌液用比浊法测定细菌浓度，再加5％的酵母液倍比稀释成不同浓度。
(2)取体重18～22g的健康昆明种小鼠60只，雌雄各半(雌性未孕)，随机配对分成3组，每组20只，双黄连口腔崩解片组按照相当于生药20g/kg的剂量给药，双黄连颗粒剂组按照相当于生药20g/kg的剂量给药，给药5d，空白对照组灌胃给等容积蒸馏水。每只小鼠腹腔注射金黄色葡萄球菌9.5×106CFU/ml，0.5ml。同等条件饲养，并继续给药7d。每日记录各组小鼠死亡数。结果见表6.
表6双黄连口腔崩解片预防给药对小鼠腹腔感染金黄色葡萄球菌的抗菌作用剂量死亡率 存活率药物组别动物数(只)平均存活时间(d)(g/kg)(％)(％)空白组 20 蒸馏水95.0 5.0 1.57±1.49双黄连颗粒剂 2020 50.050.0**4.15±2.87**双黄连口腔崩解片2020 30.0 70.0**[*] 5.84±2.19**[*]注与空白组比较**P＜0.01，与阳性对照组比较[*]P＜0.05结论通过药理实验表明，本发明的口腔崩解片具有更好的药理作用。
八.制备实施例实施例1(1)本发明的原料药为金银花为150克，黄芩为150克，连翘为300克；(2)取金银花，用6倍、40％的乙醇溶液，用盐酸调PH值为4，保持温度为40℃，浸泡3小时，过滤，合并浸泡液，回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，用水溶解完全，过滤，滤液上D101型大孔吸附树脂柱，先用水冲洗柱至澄清后，再用40％的乙醇洗脱，洗脱至进行荧光检测无蓝色荧光，收集洗脱液，减压浓缩至50℃时相对密度为1.20的浸膏，加95％的乙醇至含醇量80％，静置12小时，过滤，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，得到金银花有效部位5.0克；(3)取黄芩，切片，用水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并水煎液，过滤，滤液浓缩至80℃时相对密度为1.05，上AB-8型大孔吸附树脂柱，先用6倍柱体积水洗，洗脱液弃去，再用10％、30％、50％的乙醇进行梯度洗脱，合并洗脱液，回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，得到黄芩有效部位18.0克；(4)取连翘，用8倍水煎煮2次，每次1.5小时，合并水煎液，滤过，浓缩至70℃时相对密度为1.20的清膏，冷至40℃时，搅拌下缓缓加入乙醇，使含醇量达到75％，加入氢氧化钠调PH值为8，静置12小时，过滤，得到上清液，残渣加入75％的乙醇，搅匀，静置12小时，滤过，合并乙醇液，回收乙醇至尽，上NKA型大孔吸附树脂柱，先用6倍柱体积水洗，洗脱液弃去，再用8倍柱体积、浓度为60％的乙醇进行洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，得到连翘有效部位12.0克；
(5)取金银花有效部位、黄芩有效部位、连翘有效部位与本发明崩解剂80克进行混合，本发明的崩解剂为赤藓糖醇∶甲壳素＝3∶7或赤藓糖醇∶低取代羟丙甲基纤维素＝3∶7或赤藓糖醇∶羧甲基淀粉钠＝3∶7或赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠＝3∶7或赤藓糖醇∶不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮＝3∶7，即赤藓糖醇在复合崩解剂中的重量百分含量为30％。
加入填充剂微晶纤维素177克，制粒，加入润滑剂硬脂酸镁8克，压片，得到双黄连崩解片1000片。
实施例2(1)本发明的原料药为金银花为150克，黄芩为150克，连翘为300克；(2)取金银花，用8倍、50％的乙醇溶液，用盐酸调PH值为6，保持温度为50℃，浸泡5小时，过滤，合并浸泡液，回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，用水溶解完全，过滤，滤液上D101型大孔吸附树脂柱，先用水冲洗柱至澄清后，再用50％的乙醇洗脱，洗脱至进行荧光检测无蓝色荧光，收集洗脱液，减压浓缩至50℃时相对密度为1.30的浸膏，加95％的乙醇至含醇量85％，静置24小时，过滤，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，得到金银花有效部位12.0克；(3)取黄芩，切片，用水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并水煎液，过滤，滤液浓缩至80℃时相对密度为1.10，上AB-8型大孔吸附树脂柱，先用8倍柱体积水洗，洗脱液弃去，再用10％、30％、50％的乙醇进行梯度洗脱，合并洗脱液，回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，得到黄芩有效部位45.0克；
(4)取连翘，用12倍水煎煮4次，每次1.5小时，合并水煎液，滤过，浓缩至70℃时相对密度为1.25的清膏，冷至40℃时，搅拌下缓缓加入乙醇，使含醇量达到75％，加入氢氧化钠调PH值为10，静置12小时，过滤，得到上清液，残渣加入75％的乙醇，搅匀，静置12小时，滤过，合并乙醇液，回收乙醇至尽，上D101型大孔吸附树脂柱，先用8倍柱体积水洗，洗脱液弃去，再用12倍柱体积、浓度为80％的乙醇进行洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，得到连翘有效部位30.0克；(5)取金银花有效部位、黄芩有效部位、连翘有效部位与本发明崩解剂64.0克进行混合，本发明的崩解剂为赤藓糖醇∶甲壳素＝4∶6或赤藓糖醇∶低取代羟丙甲基纤维素＝4∶6或赤藓糖醇∶羧甲基淀粉钠＝4∶6或赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠＝4∶6或赤藓糖醇∶不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮＝4∶6，即赤藓糖醇在复合崩解剂中的重量百分含量为40％。
加入填充剂纳米微晶纤维142.0克，制粒，加入润滑剂滑石粉7.0克，压片，得到双黄连崩解片1000片。
实施例3(1)本发明的原料药为金银花为300克，黄芩为300克，连翘为600克；(2)取金银花，用7倍、45％的乙醇溶液，用盐酸调PH值为5，保持温度为45℃，浸泡4小时，过滤，合并浸泡液，回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，用水溶解完全，过滤，滤液上D101型大孔吸附树脂柱，先用水冲洗柱至澄清后，再用45％的乙醇洗脱，洗脱至进行荧光检测无蓝色荧光，收集洗脱液，减压浓缩至50℃时相对密度为1.25的浸膏，加95％的乙醇至含醇量82％，静置14小时，过滤，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，得到金银花有效部位21.9克；(3)取黄芩，切片，用水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并水煎液，过滤，滤液浓缩至80℃时相对密度为1.06，上D101型大孔吸附树脂柱，先用7倍柱体积水洗，洗脱液弃去，再用10％、30％、50％的乙醇进行梯度洗脱，合并洗脱液，回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，得到黄芩有效部位79.8克；(4)取连翘，用9倍水煎煮3次，每次1.5小时，合并水煎液，滤过，浓缩至70℃时相对密度为1.22的清膏，冷至40℃时，搅拌下缓缓加入乙醇，使含醇量达到75％，加入氢氧化钠调PH值为9，静置12小时，过滤，得到上清液，残渣加入75％的乙醇，搅匀，静置12小时，滤过，合并乙醇液，回收乙醇至尽，上大孔吸附树脂柱，先用7倍柱体积水洗，洗脱液弃去，再用9倍柱体积、浓度为65％的乙醇进行洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，得到连翘有效部位57.3克；(6)取金银花有效部位、黄芩有效部位、连翘有效部位与本发明崩解剂132.3克进行混合，本发明的崩解剂为赤藓糖醇∶甲壳素＝5∶5或赤藓糖醇∶低取代羟丙甲基纤维素＝5∶5或赤藓糖醇∶羧甲基淀粉钠＝5∶5或赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠＝5∶5或赤藓糖醇∶不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮＝5∶5，即赤藓糖醇在复合崩解剂中的重量百分含量为50％。
加入填充剂纳米微晶纤维素293.5，制粒，加入润滑剂十二烷基硫酸镁15.2克，压片，得到双黄连崩解片2000片。
实施例4(1)本发明的原料药为金银花为450克，黄芩为450克，连翘为900克；
(2)取金银花，用6倍、50％的乙醇溶液，用盐酸调PH值为6，保持温度为50℃，浸泡4小时，过滤，合并浸泡液，回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，用水溶解完全，过滤，滤液上D101型大孔吸附树脂柱，先用水冲洗柱至澄清后，再用40％的乙醇洗脱，洗脱至进行荧光检测无蓝色荧光，收集洗脱液，减压浓缩至50℃时相对密度为1.28的浸膏，加95％的乙醇至含醇量85％，静置16小时，过滤，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，得到金银花有效部位33.9克；(3)取黄芩，切片，用水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并水煎液，过滤，滤液浓缩至80℃时相对密度为1.07，上NKA型大孔吸附树脂柱，先用6倍柱体积水洗，洗脱液弃去，再用10％、30％、50％的乙醇进行梯度洗脱，合并洗脱液，回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，得到黄芩有效部位103.6克；(4)取连翘，用12倍水煎煮3次，每次1.5小时，合并水煎液，滤过，浓缩至70℃时相对密度为1.22的清膏，冷至40℃时，搅拌下缓缓加入乙醇，使含醇量达到75％，加入氢氧化钠调PH值为8，静置12小时，过滤，得到上清液，残渣加入75％的乙醇，搅匀，静置12小时，滤过，合并乙醇液，回收乙醇至尽，上D101型大孔吸附树脂柱，先用7倍柱体积水洗，洗脱液弃去，再用10倍柱体积、浓度为70％的乙醇进行洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，得到连翘有效部位87.0克；(5)取金银花有效部位、黄芩有效部位、连翘有效部位与本发明崩解剂202.6克进行混合，本发明的崩解剂为赤藓糖醇∶甲壳素＝6∶4或赤藓糖醇∶低取代羟丙甲基纤维素＝6∶4或赤藓糖醇∶羧甲基淀粉钠＝6∶4或赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠＝6∶4或赤藓糖醇∶不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮＝6∶4，即赤藓糖醇在复合崩解剂中的重量百分含量为60％。
加入填充剂微晶纤维素449.8克，制粒，加入润滑剂滑石粉23.1克，压片，得到双黄连崩解片3000片。
实施例5(1)本发明的原料药为金银花为1500克，黄芩为1500克，连翘为3000克；(2)取金银花，用8倍、45％的乙醇溶液，用盐酸调PH值为5，保持温度为45，浸泡5小时，过滤，合并浸泡液，回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，用水溶解完全，过滤，滤液上D101型大孔吸附树脂柱，先用水冲洗柱至澄清后，再用50％的乙醇洗脱，洗脱至进行荧光检测无蓝色荧光，收集洗脱液，减压浓缩至50℃时相对密度为1.26的浸膏，加95％的乙醇至含醇量80％，静置12-24小时，过滤，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，得到金银花有效部位99.1克；(3)取黄芩，切片，用水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并水煎液，过滤，滤液浓缩至80℃时相对密度为1.09，上AB-8型大孔吸附树脂柱，先用6倍柱体积水洗，洗脱液弃去，再用10％、30％、50％的乙醇进行梯度洗脱，合并洗脱液，回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，得到黄芩有效部位398.1克；(4)取连翘，用11倍水煎煮2次，每次1.5小时，合并水煎液，滤过，浓缩至70℃时相对密度为1.20的清膏，冷至40℃时，搅拌下缓缓加入乙醇，使含醇量达到75％，加入氢氧化钠调PH值为8，静置12小时，过滤，得到上清液，残渣加入75％的乙醇，搅匀，静置12小时，滤过，合并乙醇液，回收乙醇至尽，上大孔吸附树脂柱，先用8倍柱体积水洗，洗脱液弃去，再用12倍柱体积、浓度为75％的乙醇进行洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，得到连翘有效部位248.3克；(5)取金银花有效部位、黄芩有效部位、连翘有效部位与本发明崩解剂676.4克进行混合，本发明的崩解剂为赤藓糖醇∶甲壳素＝7∶3或赤藓糖醇∶低取代羟丙甲基纤维素＝7∶3或赤藓糖醇∶羧甲基淀粉钠＝7∶3或赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠＝7∶3或赤藓糖醇∶不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮＝7∶3，即赤藓糖醇在复合崩解剂中的重量百分含量为70％。
加入填充剂微晶纤维素1503.5克，制粒，加入润滑剂硬脂酸镁74.6克，压片，得到双黄连崩解片10000片。
实施例6(1)本发明的原料药为金银花为3000克，黄芩为3000克，连翘为6000克；(2)取金银花，用8倍、40％的乙醇溶液，用盐酸调PH值为6，保持温度为50℃，浸泡3小时，过滤，合并浸泡液，回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，用水溶解完全，过滤，滤液上D101型大孔吸附树脂柱，先用水冲洗柱至澄清后，再用50％的乙醇洗脱，洗脱至进行荧光检测无蓝色荧光，收集洗脱液，减压浓缩至50℃时相对密度为1.20的浸膏，加95％的乙醇至含醇量85％，静置24小时，过滤，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，得到金银花有效部位198.6克；(3)取黄芩，切片，用水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并水煎液，过滤，滤液浓缩至80℃时相对密度为1.05，上NKA型大孔吸附树脂柱，先用8倍柱体积水洗，洗脱液弃去，再用10％、30％、50％的乙醇进行梯度洗脱，合并洗脱液，回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，得到黄芩有效部位845.6克；(4)取连翘，用12倍水煎煮2次，每次1.5小时，合并水煎液，滤过，浓缩至70℃时相对密度为1.25的清膏，冷至40℃时，搅拌下缓缓加入乙醇，使含醇量达到75％，加入氢氧化钠调PH值为10，静置12小时，过滤，得到上清液，残渣加入75％的乙醇，搅匀，静置12小时，滤过，合并乙醇液，回收乙醇至尽，上NKA型大孔吸附树脂柱，先用7倍柱体积水洗，洗脱液弃去，再用9倍柱体积、浓度为75％的乙醇进行洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，得到连翘有效部位578.3克；(5)取金银花有效部位、黄芩有效部位、连翘有效部位与本发明崩解剂1313.2克进行混合，本发明的崩解剂为赤藓糖醇∶甲壳素＝4∶6或赤藓糖醇∶低取代羟丙甲基纤维素＝4∶6或赤藓糖醇∶羧甲基淀粉钠＝4∶6或赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠＝4∶6或赤藓糖醇∶不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮＝4∶6，即赤藓糖醇在复合崩解剂中的重量百分含量为40％。
加入填充剂纳米微晶纤维素2921.3克，制粒，加入润滑剂十二烷基硫酸镁143克，压片，得到双黄连崩解片20000片。
实施例7(1)本发明的原料药为金银花为1500克，黄芩为1500克，连翘为3000克；(2)取金银花，用8倍、50％的乙醇溶液，用盐酸调PH值为5，保持温度为50℃，浸泡4小时，过滤，合并浸泡液，回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，用水溶解完全，过滤，滤液上D101型大孔吸附树脂柱，先用水冲洗柱至澄清后，再用45％的乙醇洗脱，洗脱至进行荧光检测无蓝色荧光，收集洗脱液，减压浓缩至50℃时相对密度为1.25的浸膏，加95％的乙醇至含醇量80％，静置24小时，过滤，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，得到金银花有效部位89.8克；(3)取黄芩，切片，用水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并水煎液，过滤，滤液浓缩至80℃时相对密度为1.09，上D101型大孔吸附树脂柱，先用8倍柱体积水洗，洗脱液弃去，再用10％、30％、50％的乙醇进行梯度洗脱，合并洗脱液，回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，得到黄芩有效部位378.9克；(4)取连翘，用8倍水煎煮4次，每次1.5小时，合并水煎液，滤过，浓缩至70℃时相对密度为1.24的清膏，冷至40℃时，搅拌下缓缓加入乙醇，使含醇量达到75％，加入氢氧化钠调PH值为8，静置12小时，过滤，得到上清液，残渣加入75％的乙醇，搅匀，静置12小时，滤过，合并乙醇液，回收乙醇至尽，上D101型大孔吸附树脂柱，先用8倍柱体积水洗，洗脱液弃去，再用10倍柱体积、浓度为70％的乙醇进行洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，得到连翘有效部位249.3克；(5)取金银花有效部位、黄芩有效部位、连翘有效部位与本发明崩解剂684.6克进行混合，本发明的崩解剂为赤藓糖醇∶甲壳素＝6∶4或赤藓糖醇∶低取代羟丙甲基纤维素＝6∶4或赤藓糖醇∶羧甲基淀粉钠＝6∶4或赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠＝6∶4或赤藓糖醇∶不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮＝6∶4，即赤藓糖醇在复合崩解剂中的重量百分含量为60％。
加入填充剂微晶纤维素1521.8克，制粒，加入润滑剂滑石粉75.6克，压片，得到双黄连崩解片10000片。
权利要求
1.一种双黄连口腔崩解片，其特征在于由金银花有效部位5-12重量份、黄芩有效部位18-45重量份、连翘有效部位12-30重量份和药用辅料组成；其中崩解剂64-80重量份、填充剂142-177重量份、润滑剂7-8重量份，所用的崩解剂为含赤藓糖醇的复合崩解剂。
2.根据权利要求1所述的一种双黄连口腔崩解片其中的复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成。
3.根据权利要求1所述的一种双黄连口腔崩解片的制备方法，其特征包括以下步骤(1)本发明的原料药为金银花∶黄芩∶连翘＝1∶1∶2；(2)取金银花，用6-8倍、40％-50％的乙醇溶液，用盐酸调PH值为4-6，保持温度为40℃-50℃，浸泡3-5小时，过滤，合并浸泡液，回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，用水溶解完全，过滤，滤液上D101型大孔吸附树脂柱，先用水冲洗柱至澄清后，再用40％-50％的乙醇洗脱，洗脱至进行荧光检测无蓝色荧光，收集洗脱液，减压浓缩至50℃时相对密度为1.20-1.30的浸膏，加95％的乙醇至含醇量80％-85％，静置12-24小时，过滤，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，得到金银花有效部位；(3)取黄芩，切片，用水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并水煎液，过滤，滤液浓缩至80℃时相对密度为1.05-1.10，上大孔吸附树脂柱，先用6-8倍柱体积水洗，洗脱液弃去，再用10％、30％、50％的乙醇进行梯度洗脱，合并洗脱液，回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，得到黄芩有效部位；(4)取连翘，用8-12倍水煎煮2-4次，每次1.5小时，合并水煎液，滤过，浓缩至70℃时相对密度为1.20-1.25的清膏，冷至40℃时，搅拌下缓缓加入乙醇，使含醇量达到75％，加入氢氧化钠调PH值为8-10，静置12小时，过滤，得到上清液，残渣加入75％的乙醇，搅匀，静置12小时，滤过，合并乙醇液，回收乙醇至尽，上大孔吸附树脂柱，先用6-8倍柱体积水洗，洗脱液弃去，再用8-12倍柱体积、浓度为60％-80％的乙醇进行洗脱，洗脱液回收乙醇至尽，真空浓缩干燥，得到连翘有效部位；(5)取金银花有效部位、黄芩有效部位、连翘有效部位与复方崩解剂进行混合，加入填充剂，制粒，加入润滑剂，压片，得到双黄连崩解片。
4.根据权利要求1或2所述的崩解片，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
5.根据权利要求1或3所述的崩解片，其中填充剂为为微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种。
6.根据权利要求1或3所述的崩解片，其中润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种。
7.根据权利要求3所述的崩解片，其中黄芩、连翘提取纯化所述的大孔吸附树脂为非极性或弱极性大孔吸附树脂。
全文摘要
本发明公开了一种双黄连口腔崩解片及其制备方法，其特征在于它是由中药金银花、黄芩、连翘中提取的有效部位和药用辅料组成；其特征还在于采用了含赤藓糖醇的复合崩解剂，采用赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮按照一定比例进行组合成为复合崩解剂，赤藓糖醇具有矫味剂的作用，减少了本发明制剂的药用辅料的用量；药理实验表明，本发明的双黄连口腔崩解片具有崩解快、起效迅速、药理作用更好的特点。
文档编号A61P31/00GK1593622SQ20041004961
公开日2005年3月16日 申请日期2004年6月22日 优先权日2004年6月22日
发明者张晴龙 申请人:张晴龙