专利名称：β－内酰胺类抗生素复方口服制剂及其制备方法
技术领域：
本发明提供了一类β-内酰胺类抗生素复方口服制剂及其制备方法，属于药品及其制备方法的技术领域。
背景技术：
β-内酰胺类抗生素，一般包括天然青霉素类、半合成青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类及单环内酰胺类药物。此类药物的发现与使用，为人类抵抗细菌感染做出了重要贡献。挽救了无数人的生命。从1860年发现细菌，到1950年青霉素问世，β-内酰胺类抗生素，经过半个世纪的发展，已成为世界上最重要的抗感染的药物。年销售量占全部抗感染药物的约80％。青霉素类、头孢菌素类药物也成为我国传统的最优秀的抗生素。但是，此类药物经过长期大量的使用，所靶向的某些细菌逐渐产生了抗药性。其中根本的原因是所有内酰胺类抗生素，均具有一个典型或不典型的内酰胺环，内酰胺环是抗菌活性最主要的部位。产酶菌株所生成的β-内酰胺酶，能够破坏抗生素的内酰胺环结构，使其水解而失去抗菌活性。临床实践中，此类抗生素的使用效果在逐渐下降，有些药物濒临淘汰。如青霉素类药物，由于药物靶位PBPs结构的差异而天然耐药，细菌通过产生β-内酰胺酶而使其水解失活。50年代青霉素日用量80万单位，能起到很好的抗菌效果，而目前日用量需达到800万单位。头孢菌素虽不同程度的对β-内酰胺酶较为稳定，但从60年代使用至今，特别是一、二代头孢菌素，其耐药性也较为严重。这样既浪费了医药资源，又影响了人们疾患的治疗和身体的健康。
针对上述情况，人们开发了β-内酰胺酶抑制剂，对β-内酰胺酶的活性进行抑制。使β-内酰胺类抗生素免遭水解破坏，发挥出原有活性和杀菌力。这种办法最早应用在注射剂方面，用β-内酰胺类抗生素单药和β-内酰胺酶抑制剂复合制成抗生素注射剂，这些药物在临床的应用取得了良好的疗效。但是，临床热切盼望的β-内酰胺类抗生素复方口服剂型却极少见。而口服剂型是临床用药的一个重要方面。为了扩大β-内酰胺类抗生素复方制剂的应用范围，方便广大群众用药并提高用药效果，特研制了一类β-内酰胺类抗生素复方口服制剂。
发明内容
本发明的目的是，(一)阐明制作β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂复方口服制剂的理论依据、制备条件和药物效果，提出开发此类新复方制剂的总体发明构思(二)提供一类β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂复方口服制剂的制备方法。本发明方案是这样实现的首先优选和确定能够制备复方口服制剂的药物组合。β-内酰胺类抗生素所属品种众多，药理机制、药效作用各异，并非所有的β-内酰胺类抗生素都需要制备成复方制剂，也并非所有的β-内酰胺类抗生素均能够制备成复方制剂。开发筛选此类品种的原则是从临床、研究实践中筛选出由于大量使用β-内酰胺类抗生素，而产生的一定量的耐药菌株，并且业已成为临床实践中急需解决的问题。在开发此类药物时，既要考虑以上所述的耐药现状，又要考虑此类药物的有效性、安全性、用药剂量依据和用药策略、复方类药物的特点以及复方可能产生的巨大的选择性压力。必须明确是针对耐药的产β-内酰胺酶菌的立题依据；分析每一种β-内酰胺类抗生素单药实际应用时产酶菌株的详尽情况，弄清每一种产酶菌株的名称、种类、破坏内酰胺环的程度，从而确定制备复方制剂的单药品种，对那些对β-内酰胺酶稳定的品种不主张制备复方制剂；分析单药品种是否能够被胃肠道所吸收，耐酸性，临床用药的数量，从而优选需要而且可能制备成复方口服制剂的单药品种；进一步优选β-内酰胺酶抑制剂的配伍，每一种β-内酰胺酶都有特定的应用范围，如配伍不当，发挥不了用酶抑制剂来对抗内酰胺酶的作用。配伍的原则是每一种单药和所选择的酶抑制剂，使其抗菌谱和抗酶谱基本一致，这是决定β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂复方口服制剂药效的关键。其技术构成是β-内酰胺类抗生素复方口服制剂，它是由一种β-内酰胺类抗生素与一种β-内酰胺酶抑制剂制备而成的，其配比为1-99∶99∶1，优选比例为1-8∶8-1。更具体的制备方法是，称取一种β-内酰胺类抗生素和与其配伍的一种β-内酰胺酶抑制剂，用混流器充分混匀后，加入适量的淀粉或糊精的溶液，把物料作成软材后制粒，经干燥、水分测定合格后整粒，加一定量的助流剂后进行压片、抛光即得片剂。或将上述物料按现有技术制备成其他剂型的复方口服制剂。本发明所说的β-内酰胺类抗生素复方口服制剂的剂型，它是包括缓释制剂、控释制剂、分散制剂、包衣制剂在内的现有技术能够实现的各种剂型，在制备过程中，可以添加适量的赋形剂。复方口服剂型，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液等。本发明所说的β-内酰胺类抗生素复方口服制剂的应用范围，新复方制剂和与其对应的原药的适应症没有扩大，复方制剂只是避免了内酰胺环的酶水解破坏，保持了原有的抗菌活性。与原有技术相比，本发明构成简单，生产设备和工艺不需要大的改动，产品质量容易得到控制，产品成本不会发生较大的提高。新复方制剂可以减少患者的用药数量，提高治愈效果，减少医药费负担和医药资源的浪费。使β-内酰胺类抗生素口服制剂延长使用寿命，焕发抗菌活力，具有重要的经济效益和社会效益。
实施方式；因本发明涉及β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂复方口服制剂，每种药物除处方外其制备方法基本相同且均按现有技术生产，所以本发明的实施方式，只列出了具有代表性的品种的制备方法进行例示实施例1阿莫西林克拉维酸钾胶囊处方阿莫西林250g 克拉维酸钾125g 辅料适量 制成1000粒制备工艺称取阿莫西林250g，克拉维酸钾125g，用混流器充分混匀，加入适量的助流剂，经分装、抛光，检验合格后即得。
实施例2阿莫西林舒巴坦匹酯片处方阿莫西林250g 舒巴坦匹酯250g 辅料适量 制成1000片制备工艺称取阿莫西林250g，舒巴坦匹酯250g，用混流器充分混匀后，用适量的淀粉或糊精的溶液把物料作成软材后制粒。经55C°-60C°干燥，测定水分合格后整粒，加入适量助流剂后压片、抛光、检验合格即得。
实施例3头孢氨苄舒巴坦匹酯片处方头孢氨苄250g舒巴坦匹酯250g辅料适量制成1000片制备工艺称取头孢氨苄250g，舒巴坦匹酯250g，用混流器充分混匀后，用适量的淀粉或糊精的溶液把物料作成软材后制粒。经55C°-60C°干燥，测定水分合格后整粒，加适量助流剂后压片、抛光、检验合格即得。
实施例4头孢羟氨苄舒巴坦匹酯片处方头孢羟氨苄250g 舒巴坦匹酯250g 辅料适量 制成1000片制备工艺称取头孢羟氨苄250g，舒巴坦匹酯250g，用混流器充分混匀后，用适量的淀粉或糊精的溶液把物料作成软材后制粒。经55C°-60C°干燥，测定水分合格后整粒，加适量助流剂后压片、抛光、检验合格即得。
实施例5头孢拉定舒巴坦匹酯片处方头孢拉定125g舒巴坦匹酯125g辅料适量制成1000片制备工艺称取头孢拉定125g，舒巴坦匹酯125g，用混流器充分混匀后，用适量的淀粉或糊精的溶液把物料作成软材后制粒。经55C°-60C°干燥，测定水分合格后整粒，加适量助流剂后压片、抛光、检验合格即得。
实施例6头孢克洛舒巴坦匹酯片处方头孢克洛125g 舒巴坦匹酯125g 辅料适量 制成1000片制备工艺称取头孢克洛125g，舒巴坦匹酯125g，用混流器充分混匀后，用适量的淀粉或糊精的溶液把物料作成软材后制粒。经55C°-60C°干燥，测定水分合格后整粒，加适量助流剂后压片、抛光、检验合格即得。
实施例7头孢呋辛舒巴坦匹酯片处方；头孢呋辛125g 舒巴坦匹酯125g 辅料适量 制成1000片制备工艺称取头孢呋辛酯125g，舒巴坦匹酯125g，用混流器充分混匀后，用适量的淀粉或糊精的溶液把物料作成软材后制粒。经55C°-60C°干燥，测定水分合格后整粒，加适量助流剂后压片、抛光、检验合格即得。
实施例8青霉素V钾克拉维酸钾片处方青霉素V钾250g 克拉维酸钾125g 辅料适量 制成1000片制备工艺称取青霉素V钾250g，克拉维酸钾125g，用混流器充分混匀后，用适量的淀粉或糊精的溶液把物料作成软材后制粒。经55C°-60C°干燥，测定水分合格后整粒，加适量助流剂后压片、抛光、检验合格即得。
实施例9氯唑西林钠克拉维酸钾颗粒处方氯唑西林钠500g 克拉维酸钾125g 辅料适量 制成12500代制备工艺称取氯唑西林钠500g，克拉维酸钾125g，用混流器充分混匀后，加入适量的助流剂，用制粒机制粒，分装后检验合格后即得。
权利要求
1.本发明属于一类药物的总体发明构思即提供了一类β-内酰胺类抗生素复方口服制剂及其制备方法。其特征是所说得β-内酰胺类抗生素复方口服制剂，是由β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂经合理配伍、科学配方制备而成的复方口服制剂。其配比是1-99∶99-1。
2.权利要求1所说的β-内酰胺类抗生素，其特征是它是指青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类药物中需要而且能够与β-内酰胺酶抑制剂制备成复方口服剂型的一切药物。如阿莫西林、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢克洛、头孢呋辛、青霉素V钾、头孢他美酯、氯唑西林钠、苯唑西林钠、双氯西林钠等。
3.权利要求1所说的β-内酰胺酶抑制剂，其特征是它是指天然或合成的氧青霉烷类、青霉烯、碳青霉烯类和单环β-内酰胺氧青霉烷类抑制剂中，适合与β-内酰胺类抗生素制备成复方口服剂型的一切药物。如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、三唑巴坦、6-(1-羟基乙基)-青霉烯、亚胺培南等。以及药剂学上可接受的此类药物的钠盐、钾盐。
4.权利要求1所说得β-内酰胺类抗生素复方口服制剂，其特征是所说的复方口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液、滴丸剂以及药剂学中承认的一切口服剂型。
5.本发明提供的β-内酰胺类抗生素复方口服制剂的制备方法，其特征是它是包括缓释、控释、分散、包衣制剂技术在内的、现有技术能够实现的制备方法。在制作过程中，可以添加适量辅料。
6.权利要求1所说的β-内酰胺抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的复方组合方式，其特征在于一种β-内酰胺类抗生素单药，可以分别与几种β-内酰胺酶抑制剂组成不同的药物。反之也成立，即一种β-内酰胺酶抑制剂，可以分别与几种β-内酰胺类抗生素单药组成不同药物，均在本发明的权利保护范围之内。
7.本发明的权利要求范围，其特征在于它不包括虽属于β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂复方口服制剂的范围，但在本发明专利申请日之前，已获得单品种专利权的复方制剂。
全文摘要
本发明提供了使β－内酰胺类抗生素口服制剂免遭β－内酰胺酶水解而失效，保持原有抗菌活性的总体发明构思。提供了一类β－内酰胺类抗生素复方口服制剂及其制备方法。它是由β－内酰胺类抗生素和β－内酰胺酶抑制剂复合而成的复方口服制剂，其配比是1－99∶99－1。此类复方口服制剂，包括现有制剂技术能够实现的各种口服剂型。本发明使β－内酰胺类抗生素口服药物，延长了使用寿命，焕发了抗菌活性，工艺简单，质量易控，减少了医药资源的浪费，有益于人民大众的健康。
文档编号A61P31/00GK1616100SQ200410050589
公开日2005年5月18日 申请日期2004年10月14日 优先权日2004年10月14日
发明者崔晓廷 申请人:崔晓廷