专利名称：碳3位烯基型头孢菌素衍生物、制造方法及应用的制作方法
技术领域：
本发明是关于新的头孢菌素，特别是一类新的有治疗活性的碳3位烯基型头孢菌素衍生物，其合成方法和应用。
背景技术：
头孢类抗生素随着临床广泛的应用其耐药性也随即产生，特别是由甲氧苄青霉素抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)、青霉素抗性的肺炎链球菌(PRSP)以及耐药肠球菌引起的传染病已经成为目前的严重临床问题。
通过对头孢菌素的结构改造进行改造以获得新型的头孢菌素，其中在头孢母核7位侧链上改造主要有氨噻肟乙酸侧链系列，如头孢噻肟、头孢三嗪；苯甘氨酸系列如头孢氨苄、头孢拉定。而药代动力学方面的改造主要集中在C-3位引入各种官能团。当前头孢菌素结构改造研究领域较为活跃的是对C-3位的修饰，在头孢菌素C3-的-OAc基团被含S或N的基团取代，可提高和拓宽抗菌功效，在C3位改造为乙烯基、丙烯基的头孢菌素，能够明显增强对革兰氏阳性菌和阴性菌的活性，提高对β-内酰胺酶的稳定性并对头孢菌素的药代动力学也有所改善。例如头孢克肟、头孢地尼(3位为乙烯基)和头孢丙烯(3位为丙烯基)。头孢克肟对革兰氏阴性菌高活性和宽的抗菌谱，对β-内酰胺酶极为稳定，在体内不被代谢，生物利用度高，血药浓度稳定，剂量少而安全性高。头孢地尼及头孢丙烯总体评价同样具有增强抗革兰氏阳性菌和阴性菌的活性，对青霉素酶稳定血药浓度高疗效好的特点。
以头孢菌素母核7-ACA或GCLE为原料，经过Wittig反应和脱保护基可得到C-3位为烯基型的头孢母核中间体，如下式所示
结构式IV(a)是合成头孢克肟、头孢地尼的中间体。IV(b)是合成头孢丙烯的中间体，这两种中间体已商品化。我们以这两种中间体为起始原料，将7位氨基与双取代硫脲缩合得到一系列脒硫乙酰胺基头孢菌素衍生物。这种碳3位烯基功能团与碳7位脒硫烷基侧连的结合是未见报道的，并且，此种结合能改善头孢菌素的抗菌活性，扩大其抗菌谱，增强对G+菌的活性，而这正是本发明的目的。
发明内容
本发明的目的是提供一种碳3位烯基型头孢菌素衍生物。
本发明的另一目的是提供碳3位烯基型头孢菌素衍生物的制备方法。
本发明的再一目的是提供了碳3位烯基型头孢菌素衍生物作活性成分的药物组合物，尤其是注射剂。
本发明的进一目的是提供了碳3位烯基型头孢菌素衍生物用于治疗革兰氏阳性菌感染的用途。
本发明已成功合成一系列在碳3位具有不饱和直链烷烃取代的鎓盐型头孢烯衍生物，其通式如下 R2为
本发明中通式(I)化合物优选以下结构的化合物 通式I的化合物的制备方法，包括以下步骤(1)、起始原料化合物IV溶解或悬浮于适当溶剂体系中，加入合适的无机碱或有机碱使其溶解；(2)、将步骤1所述的溶液同溴乙酰溴反应，用无机碱或有机碱，调节体系pH为中性；(3)、将步骤2所述的溶液酸化并分离；(4)、将步骤3所述的产物同N，N双取代硫脲进行反应；(5)、将步骤4得到的产物分离。
所述的化合物的制备方法，其中溶剂是指烷基酮、烷基醇、卤代烷或上述溶剂的混合物。
上述烷基酮是指丙酮、甲基异丁基酮烷基醇是指甲醇、乙醇、异丙醇卤代烷烃是指二氯甲烷上述有机碱为三乙胺、二乙胺、四甲基胍；无机碱为NaHCO3、Na2CO3、NH3水、氢氧化钠溶液；上述反应中用于酸化的无机酸有盐酸、乙酸、稀硫酸、磷酸；有机酸为对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟醋酸或马来酸；
化合物IV与溴乙酰溴的摩尔比为1∶3，优选为1∶1.3。
上述反应中步骤的溶液同N，N双取代硫脲进行反应是采用加热回流的方式进行，回流温度控制在38-40℃，时间为1-8小时，优选2-4小时。
所述的制备方法中，N，N双取代硫脲选自以下硫脲 本发明中式II化合物用下列方案表示的方法制备。
在上述反应式中，R1如通式I中所定义。
起始原料式IV化合物是现有技术中商品化的产品。
中间体7-溴乙酰氨基-3-烯基-头孢烷酸的制备具体方法是1、起始原料式IV化合物与水/有机溶剂混合搅拌，降温至0-5℃，加入合适的无机碱或有机碱使其溶解，2、加入至少等摩尔比的化合物溴乙酰溴，同时滴加合适的无机碱或有机碱，保持体系pH约6-7，反应，并分出水相(非均相)或无需分相(均相)；3、将步骤2分出的水相用无机酸或有机酸调节水pH1.0-1.5，过滤、洗涤、减压干燥。得到化合物7-溴乙酰氨基-3-烯基-头孢烷酸终产物(6R，7R)-7-(N，N’-二异丙基脒硫鎓乙酰胺基)-3-烯基--4-羧酸盐II(a)、II(b)的制备方法具体如下1、将中间体7-溴乙酰氨基-3-烯基-头孢烷酸加入有机溶剂中，搅拌均匀，降温至0-5℃，缓慢加入合适的有机碱溶解完全；2、加入N，N-二异丙基硫脲，升温回流，反应毕将溶剂蒸干，加入有机溶剂研磨、缓慢搅拌1小时后，过滤、洗涤、减压干燥。
3、用常规溶媒结晶法进行纯化。
上述反应中，可选用的合适有机溶剂有CH2Cl2、甲苯、丙酮、异丙醇；可选用的无机碱或有机碱有NaHCO3溶液、Na2CO3溶液、NH3水、三乙胺、二乙胺、三丁胺、四甲基胍；可选用的有机酸或无机酸有盐酸、乙酸、稀硫酸、磷酸。
本发明还包括7-溴乙酰氨基-3-烯基-头孢烷酸中间体，其结构式为
其制备方法如上所述。
本发明还包括一种药物组合物，它包含通式I或II的所述的化合物为活性成分以及药学上可接受的载体.。
上述药物组合物用作抗菌剂。
本发明的抗微生物药理实验结果如下最低抑菌浓度MIC mg/l
最低抑菌浓度MIC mg/l
头孢克肟是第三代口服头孢菌素，其对肺炎球菌、化脓性链球菌、大肠杆菌、淋球菌等具有良好的抗菌作用。在体外对肺炎克雷伯肠球菌、沙门菌属亦有抗菌活性。但对葡萄菌属、绿脓菌无抗菌作用。头孢丙烯是二代口服头孢菌素，其对多数G+和G-有抗菌活性，对耐甲氧西林葡萄球菌和肠球菌无效。
本发明对头孢克肟、头孢丙烯进行结构改造，在碳7位引入双取代硫脲，形成的系列衍生物，是一类内盐型的头孢衍生物。其溶解性良好，临床可注射给药，改变了原头孢克肟、头孢丙烯的用药途径。体外抗菌实验显示对葡萄球菌属、草绿色链球菌、溶血性链球菌肺炎链球菌高度敏感，对大多数头孢耐药的肠球菌有一定的抗菌活性，增强了原头孢克肟、头孢丙烯等对G+的抗菌活性，特别是改善了对金葡菌、表葡菌、肠球菌耐药的头孢克肟抗菌活性。
实施例尽管本发明将利用以下实施例进行更详细的描述，但它不仅限于这些实施例。
(6R，7R)-7-(N，N’-二异丙基脒硫鎓乙酰胺基)-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸盐头孢乙脒的制备实施例17-溴乙酰胺基-3-乙烯基-头孢烷酸中间体III(a)的制备先将5g7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸加至30ml H2O中，再加入40mlCH2Cl2。置于冰水浴中搅拌，当温度降至0-5℃时，缓慢滴加3.14ml四甲基胍，体系中的7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸完全溶解。再分批滴加溴乙酰溴，先滴加1.8ml溴乙酰溴，快速搅拌，升温至25-30℃，同时滴加NaHCO3溶液(5％)至体系完全澄清；20分钟后，再滴加0.6ml溴乙酰溴，同时滴加NaHCO3溶液(5％)至体系完全澄清。反应2小时后，分离出水相，用6mol/l盐酸调节水相pH至1.0-1.5，大量沉淀析出。冰水浴中养晶2小时后，过滤、洗涤、减压干燥，得到中间体7-溴乙酰胺基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸。
实施例2(6R，7R)-7-(N，N’-二异丙基脒硫鎓乙酰胺基)-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸盐II(a)即头孢乙脒的制备取例1制备得到的7-溴乙酰胺基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸2.5g加入20mlCH2Cl2中，搅拌，降温至0-5℃时，缓慢滴加1.09ml三乙胺，几分钟后体系澄清。再加入1.37g N，N’-二异丙基硫脲，升温至38℃，回流。2小时后，缓慢搅拌1小时后，过滤，丙酮(15ml)洗涤3次，减压干燥，收得标题化合物。产品浊度＜1(1克产品溶于10ml水)，PH约5.0(1.5g/10ml水)。
所得产物核磁共振图谱(氢谱)
HNMR(DMSO-d6，500Hz)1。17(m，12H，-CH-CH3)，3.03(q，2H，J＝21.5，7.5Hz，-S-NH-CH-)，3.51，3.67(d，2H，AB型，J＝17.0Hz，C2-H)，3.95(d，4H，J＝11。5Hz，-S-CH2-CO--CH-CH3)，5.10，5.35(d，2H，AB型，J＝17.5Hz，-CH＝CH2)，5.10(d，1H，J＝6.5Hz，C6-H)，5.57(t，1H，J＝6.5Hz，C7-H)，7.00(q，1H，J＝29.0，11.0Hz，-CH＝CH2)，9.44(d，1H，J＝6.5Hz，-NH-)。
实施例3中间体7-溴乙酰胺基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸先将5g7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸加至125ml H2O中，再加入50ml甲苯。置于冰水浴中搅拌，当温度降至0-5℃时，缓慢滴加3.2ml三乙胺，体系中的7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸完全溶解。再分批滴加溴乙酰溴，先滴加1.8ml溴乙酰溴，快速搅拌，升温至25-30℃，同时滴加NaHCO3溶液(5％)至体系完全澄清；20分钟后，再滴加0.6ml溴乙酰溴，同时滴加NaHCO3溶液(5％)至体系完全澄清。反应2小时后，分离出水相，用6mol/l盐酸调节水相pH至1.0-1.5，大量沉淀析出。冰水浴中养晶2小时后，过滤、洗涤、减压干燥，得到中间体7-溴乙酰胺基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(5g)。
实施例4(6R，7R)-7-(N，N’-二异丙基脒硫鎓乙酰胺基)-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸头孢乙脒的制备取例2制备得到的7-溴乙酰胺基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸2.5g加入25mlCH2Cl2中，搅拌，降温至0-5℃时，缓慢滴加0.83ml三甲基胍，几分钟后体系澄清。再加入1.17g N，N’-二异丙基硫脲，升温至38℃，回流。2小时后，加入50ml丙酮，缓慢搅拌1小时后，过滤，丙酮(15ml)洗涤3次，减压干燥，收得标题化合物(3.04g)。所得产物溶解性、酸度及核磁共振图谱(氢谱)同例2一致。
实施例5中间体7-溴乙酰胺基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸的制备先将5g7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸加至40ml H2O中，再加入40ml丙酮。置于冰水浴中搅拌，当温度降至0-5℃时，加入5gNaHCO3固体，体系中的7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸完全溶解。再分批滴加溴乙酰溴，先滴加1.8ml溴乙酰溴，快速搅拌，升温至25-30℃，同时滴加三乙胺至体系完全澄清；20分钟后，再滴加0.6ml溴乙酰溴，同时滴加三乙胺至体系完全澄清。反应2小时后，分离出水相，用6mol/l盐酸调节水相pH至1.0-1.5，大量沉淀析出。冰水浴中养晶2小时后，过滤、洗涤、减压干燥，得到中间体7-溴乙酰胺基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(7.16g)。
实施例6(6R，7R)-7-(N，N’-二异丙基脒硫鎓乙酰胺基)-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸头孢乙脒的制备取例5制备得到的7-溴乙酰胺基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸5g加入50mlCH2Cl2中，置于冰水浴中搅拌，降温至0-5℃时，缓慢滴加2.0ml三乙胺，几分钟后体系澄清。再加入2.4g N，N’-二异丙基硫脲，升温至38℃，回流。2小时后，基本蒸干CH2Cl2，加入50ml丙酮，缓慢搅拌1小时后，过滤，丙酮(15ml)洗涤3次，减压干燥，收得标题化合物(3.8g)。
所得产物溶解性、酸度及核磁共振图谱(氢谱)同例2一致。
实施例7中间体7-溴乙酰胺基-3-烯丙基-3-头孢烯-4-羧酸III(b)先将4.8g7-氨基-3-烯丙基-3-头孢烯-4-羧酸加至24ml H2O中，再加入48ml甲苯。置于冰水浴中搅拌，当温度降至0-5℃时，缓慢滴加2.8ml三乙胺，体系中的7-氨基-3-烯丙基-3-头孢烯-4-羧酸完全溶解。再分批滴加溴乙酰溴，先滴加1.5ml溴乙酰溴，快速搅拌，升温至25-30℃，同时滴加NaHCO3溶液(5％)至体系完全澄清；20分钟后，再滴加0.8ml溴乙酰溴，同时滴加NaHCO3溶液(5％)至体系完全澄清。反应2小时后，分离出水相，用6mol/l盐酸调节水相pH至1.0-1.5，大量沉淀析出。冰水浴中养晶2小时后，过滤、洗涤、减压干燥，得到中间体7-溴乙酰胺基-3-烯丙基-3-头孢烯-4-羧酸(4.8g)。
实施例8(6R，7R)-7-(N，N’-二异丙基脒硫鎓乙酰氨基)-3-烯丙基-3-头孢烯-4-羧酸II(b)即头孢丙脒取例7制备得到的7-溴乙酰胺基-3-烯丙基-3-头孢烯-4-羧酸4.2g加入50mlCH2Cl2中，置于冰水浴中搅拌，降温至0-5℃时，缓慢滴加1.6ml三乙胺，几分钟后体系澄清。再加入2.8gN，N’-二异丙基硫脲，升温至38℃，回流。2小时后，缓慢搅拌1小时后，过滤，丙酮(15ml)洗涤3次，减压干燥，收得标题化合物(4.4g)。HNMR(DMSO-d6，500Hz)1.17(m，12H，-CH-CH3)，1.67(q，3H，J＝9.0，6.0Hz，-CH＝CH-CH3)，3.02(q，2H，J＝21.5，7.5Hz，-S-NH-CH-)，3.45，3.65(d，2H，AB型，J＝16.5Hz，C2-H)，3.94(t，4H，J＝6.0Hz，-S-CH2-CO-，-CH-CH3)，5.11(d，1H，J＝5。0Hz，C6-H)，5.54(dt，1H，C7-H，-CH＝CH-CH3)9.43(S，1H，-NH-)。
实施例9中间体7-溴乙酰胺基-3-烯丙基-3-头孢烯-4-羧酸先将2.4g7-氨基-3-烯丙基-3-头孢烯-4-羧酸加至20ml H2O中，再加入40ml丙酮。置于冰水浴中搅拌，当温度降至0-5℃时，加入ml四甲基胍，体系中的7-氨基-3-烯丙基-3-头孢烯-4-羧酸完全溶解。再分批滴加溴乙酰溴，先滴加0.8ml溴乙酰溴，快速搅拌，升温至25-30℃，同时滴加三乙胺至体系完全澄清；20分钟后，再滴加0.3ml溴乙酰溴，同时滴加三乙胺至体系完全澄清。反应2小时后，分离出水相，用6mol/l盐酸调节水相pH至1.0-1.5，大量沉淀析出。冰水浴中养晶2小时后，过滤、洗涤、减压干燥，得到中间体7-溴乙酰胺基-3-烯丙基-3-头孢烯-4-羧酸(2.5g)。
实施例10(6R，7R)-7-(N，N’-二异丙基脒硫鎓乙酰氨基)-3-烯丙基-3-头孢烯-4-羧酸II(b)头孢丙脒的制备取例9制备得到的7-溴乙酰胺基-3-烯丙基-3-头孢烯-4-羧酸2.3g加入30mlCH2Cl2中，置于冰水浴中搅拌，降温至0-5℃时，缓慢滴加0.9ml三乙胺，几分钟后体系澄清。再加入1.6gN，N’-二异丙基硫脲，升温至38℃，回流。2小时后，缓慢搅拌1小时后，过滤，丙酮(15ml)洗涤3次，减压干燥，收得标题化合物(2.4g)。HNMR结果同例8。
实施例11(6R，7R)-7-(N，N’-二异丙基脒硫鎓乙酰氨基)-3-烯丙基-3-头孢烯-4-羧酸头孢乙脒的制备先将2.4g7-氨基-3-烯丙基-3-头孢烯-4-羧酸加至20ml H2O中，再加入40mlCH2Cl2。置于冰水浴中搅拌，当温度降至0-5℃时，缓慢加入NaHCO3固体，体系中的7-氨基-3-烯丙基-3-头孢烯-4-羧酸完全溶解。再分批滴加溴乙酰溴，先滴加0.8ml溴乙酰溴，快速搅拌，升温至25-30℃，同时滴加NaHCO3溶液(5％)至体系完全澄清；20分钟后，再滴加0.3ml溴乙酰溴，同时滴加NaHCO3溶液(5％)至体系完全澄清。反应2小时后，分离出水相，用6mol/l盐酸调节水相pH至1.0-1.5，大量沉淀析出。冰水浴中养晶2小时后，过滤、洗涤、减压干燥，得到中间体7-溴乙酰胺基-3-烯丙基-3-头孢烯-4-羧酸。
取上步制备得到的7-溴乙酰胺基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸2.3g加入20mlCH2Cl2中，搅拌，降温至0-5℃时，缓慢滴加1.09ml三乙胺，几分钟后体系澄清。再加入1.6gN，N’-二异丙基硫脲，升温至38℃，回流2小时后，缓慢搅拌1小时后，过滤，丙酮(15ml)洗涤3次，减压干燥，收得标题化合物。HNMR结果同例8。
实施例12～22的结果如下表所示，方法参照例1、2、7、8、11。
权利要求
1.碳3位烯基型头孢菌素衍生物，其特征用如下通式表示 R1-CH＝CH2-CH＝CH-CH3R2
2.权利要求1所述的碳3位烯基型头孢菌素衍生物，其特征是化学结构式为 R1-CH＝CH2，-CH＝CHCH3
3.权利要求1所述的碳3位烯基型头孢菌素衍生物的制备方法，包括以下步骤(1)、将起始原料化合物IV溶解或悬浮于适当溶剂体系中；加入有机碱或无机碱使固体完全溶清；(2)、将步骤1所的澄清溶液同溴乙酰溴反应；(3)、将步骤2所得的溶液酸化并分离；(4)、将步骤3所得的产物同N，N双取代硫脲进行缩合反应；(5)、将步骤4得到的产物分离。
4.权利要求3所述的碳3位烯基型头孢菌素衍生物的制备方法，其中溶剂是指烷基酮、烷基醇、卤代烷烃、酯类或上述溶剂的混合物。
5.权利要求4所述的碳3位烯基型头孢菌素衍生物的制备方法，其中所述的烷基酮是指丙酮、甲基异丁基酮；烷基醇是指甲醇、乙醇、异丙醇等；卤代烷烃是指二氯甲烷；腈类是指乙腈；酯类是指乙酸乙酯、乙酸丁酯等。
6.权利要求3所述的碳3位烯基型头孢菌素衍生物的制备方法，其中有机碱为三乙胺、二乙胺、四甲基胍、三丁胺等；无机碱为NaHCO3、Na2CO3、NH3水、氢氧化钠溶液；酸化采用的无机酸有盐酸、乙酸、稀硫酸、磷酸；有机酸为甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、三氟乙酸或马来酸。
7.权利要求3所述的碳3位烯基型头孢菌素衍生物的制备方法，其中同N，N双取代硫脲进行缩合反应是采用加热回流的方式进行。
8.权利要求2所述的碳3位烯基型头孢菌素衍生物的制备方法，包括以下步骤
9.一种7-溴乙酰氨基-3-烯基-头孢烷酸结构式为 R1-CH＝CH2-CH＝CH-CH3
10.一种抗菌药物组合物，它包含按照权利要求1-2的任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及碳3位烯基型头孢菌素衍生物、制造方法及应用，它公开了一类碳3位烯基型头孢菌素衍生物、制备方法及应用。即用7－氨基－3－烯基－3－头孢烯－4－羧酸头孢烷酸与溴乙酰溴、双取代硫脲反应制得。所得产品对革兰氏阳性菌具有良好抗菌活性。
文档编号A61P31/00GK1727346SQ20041005091
公开日2006年2月1日 申请日期2004年7月30日 优先权日2004年7月30日
发明者刘学斌, 罗春, 易成龙, 李宁, 许淑文, 张小娜 申请人:广州白云山制药股份有限公司