专利名称：复方卡维地洛马尼地平口服制剂的制作方法
技术领域：
本发明复方卡维地洛马尼地平口服制剂，该复方制剂以卡维地洛马尼地平为活性成分与适宜的制备工艺制成的口服制剂；该制剂组成中还可包括药物可接受的载体。
背景技术：
心血管病所致死亡人数据称比其它7种主要死因病(包括癌症和AIDS/HIV感染)的总和还高。高血压是心血管病中最流行和成为新药开发商重点的一个问题。F&S市场研究公司估计，高血压治疗的增长将刺激世界心血管药市场的扩大，到2002年将为心血管药的年总增长率贡献约10个百分点。加上对有效、无副作用药物的需求，制药业面临巨大的机会。抗高血压药又称降压药，系指能有效降低血压，治疗高血压症的药物。
抗高血压药又称降压药，系指能有效降低血压，治疗高血压症的药物。根据主要作用的部位可分成多类，其中研究的热点是(1)钙拮抗剂硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、非诺地平、苄普地尔、马尼地平。(2)血管紧张素转换酶抑制剂；(3)血管紧张素受体II拮抗剂盐酸马尼地平(Manidipine Dihydrochloride)是最新型的钙通道阻滞剂之一，是日本武田药品工业株式会社开发，1990年上市的钙拮抗剂。对动脉平滑肌细胞钙通道具有选择性阻滞作用，能扩张血管，降低外周血管阻力和动脉压，具有比尼卡地平、硝苯地平选择性高、降压作用强而持久，对心脏影响小等优点。用途广，可用于治疗各期高血压，尤其是伴有肾病的患者。虽然高血压能加速肾功能衰退，临床验证发现本品有效控制血压的同时对肾脏功能具有明显的保护作用。本品副作用发生率2.9％，毒性较小。由于作用持久(T1/2＝7.25小时)，成人口服10-20mg/d时副作用比其它钙拮抗剂小，因此对肾功能衰竭的高血压患者推荐单用本品治疗或与α，β或β阻滞剂联用可获得满意效果。降压机理还包括直接扩张动脉血管床，抑制去甲肾上腺素反应，增加利尿和排钠、抑制血管紧张素II的醛固酮分泌反应等。本品对低肾素型高血压的降低效果更明显，并能改善尿酸代谢。
卡维地洛是兼有α1受体阻滞作用的β受体阻滞剂。近年来国际上发表的一系列临床试验充分显示卡维地洛对各种轻、中、重型CHF具有显著的治疗效果和良好的安全性。前瞻性终点事件临床试验已经证明，β受体阻滞剂卡维地洛、美托洛尔与比索洛尔都能有效治疗心力衰竭，降低患者死亡率。通过一系列临床试验为卡维地洛治疗CHF的优势提供了全方位、多侧面、最充分的证据对轻、中、重型患者；对患者长期和早期治疗；对收缩功能不全和舒张功能不全患者；对慢性稳定性和急性心梗伴左心室功能不全患者；对其单独使用和与ACEI联合应用；对其与安慰剂和已知有效的β受体阻滞剂比较，卡维地洛都显示出良好的疗效。药理毒理卡维地洛在治疗剂量范围内，兼有a1和非选择性b受体阻滞作用，无内在拟交感活性。卡维地洛降压迅速，可长时间维持降压作用。对左室射血分数、心功能、肾功能、肾血流灌注、外周血流量、血浆电解质和血脂水平没有影响，不影响心率或使其稍微减慢，极少产生水钠潴留。适应原发性高血压可单独用药，也可和其它降压药合用，轻度或中度心功能不全(NYHA分级II或III级)，交感神经末梢释放的去甲肾上腺素是通过心血管系统的α1、β1和β2肾上腺素能受体发挥作用，心肌组织所有这些受体的过度激活都与心室结构重塑过程有关。已知人心肌组织中β2受体数目约占β受体总数的20％～35％，并介导cAMP生成的正性变力效应和促心肌细胞肥厚作用。心力衰竭时β1受体数目减少，β2受体数目所占的比例相对增加。心脏β受体阻滞引起的急性或短期血液动力学改变，即心输出量和肾血流量减少，可加重心力衰竭，如果同时阻滞α1受体则能抵消这种负面效应。因此，在理论上全面阻滞肾上腺素能受体对拮抗交感神经过度激活显然更为合理。
目前临床多单用卡维地洛或马尼地平，市场上以卡维地洛或马尼地平单一制剂为主。两药有协同作用，目前国外已有不少厂家开发复方制剂，比如1993年ICI-PHARM公司开发了复方阿替洛尔-硝本地平片剂。
发明内容
本发明复方卡维地洛马尼地平口服制剂，该复方制剂以卡维地洛马尼地平为活性成分与适宜的制备工艺制成的口服普通片、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等；该制剂组成中还可包括药物可接受的载体。
本发明复方卡维地洛马尼地平口服制剂的制备工艺将卡维地洛和马尼地平加适宜的辅料均匀混合，通过制剂技术压制而成的圆片或异形片的固体制剂，可以制成口服普通片、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片等。
本发明复方卡维地洛马尼地平口服制剂的制备工艺将卡维地洛和马尼地平加适宜的辅料如稀释剂、助流剂、崩解剂等制成均匀的粉末或颗粒充填于空心胶囊中，可以制成硬胶囊。
本发明复方卡维地洛马尼地平口服制剂的制备工艺将一种或多种卡维地洛和马尼地平缓释、速释、控释小丸，单独填充或混合后充填于空心胶囊中，可以制成缓释、速释、控释胶囊。
本发明药物制剂中的辅料有填充剂、粘合剂，表面活性剂，湿润剂，润湿剂，崩解剂，助崩剂，助悬剂，助流剂，润滑剂，矫味剂，吸咐剂，混悬剂，包衣材料，包囊材料，包衣材料、缓释材料、速释材料、控释材料等等。
本发明药物制剂中的填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素等。
本发明药物制剂中的粘合剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、明胶、糊精、麦牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、各种粘度甲基纤维素、低粘度羧甲基纤维素、各种粘度乙基纤维素、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000、50MPAS以下羟丙基甲基纤维素等。
本发明药物制剂中的崩解剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木质纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳树胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、离子交换树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
本发明药物制剂中的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、氯化钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁等。
本发明药物制剂中的表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、冶洛沙姆、吐温80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。
本发明药物制剂中的矫味剂包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精、玫瑰香精等。
本发明药物制剂所用的辅料材料，可以是任何能够起到缓释作用的材料。这些包衣材料包括但不限于纤维素及其衍生物类、丙烯酸树脂类、乙烯聚合物等。
本发明药物制剂所用的包囊材料包括但不限于明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羟乙基纤维素、聚乳酸、乙基纤维素、聚乙烯、聚酰胺、硬脂酸、硝酸纤维素、硬脂酸甘油酯、虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素。
本发明药物制剂所用的缓释、速释、控释骨架材料包括但不限于巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、蓖麻腊、氢化大豆磷脂、虫胶、明胶、海藻酸钠、甲壳胺、支链淀粉、琼脂、角叉菜胶、瓜耳胶、纤维素衍生物、丙烯酸树脂类、聚乙烯类、高分子材料等。
本发明口服制剂以卡维地洛和马尼地平作为药物活性成分，它们的含量可以为制剂总量的1--99％，其它成分为药物可接受的辅料或缓释材料，这些药物可接受的辅料或缓释材料的含量可以为制剂总量的1--99％。
对于每一药剂，如每一片或每一粒胶囊，其药物活性成分的有效量可以为10-1000mg，其中，卡维地洛可以是5-700mg，马尼地平可以是1-300mg，优选的卡维地洛可以是5-400mg，马尼地平可以是1-100mg，更优选的卡维地洛可以是5-100mg，马尼地平可以是1-50mg，特别优选的卡维地洛可以是5-80mg，马尼地平可以是1-20mg，最合理优选的卡维地洛可以是10--50mg，马尼地平可以是1--10mg。
本发明可以通过以下方法制备(例如缓释片)将卡维地洛、马尼地平分别与制药成分混合，从而获得优选的处理及加工性能，可以使用的药用成分包括粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂及其他药用辅料。
将优选的卡维地洛、马尼地平分别与一种或多种缓释材料、填充剂、崩解剂等混合均匀，分别加入一定量的粘合剂溶液，湿法制粒，将各自所得的颗粒洪干至一定程度，加入润滑剂，将其中一种颗粒(卡维地洛或马尼地平)压制成一定规格和大小的片剂，再将另一种颗粒与上述所压的缓释片混合，压制成双层缓释片。
在制备过程中，也可以将卡维地洛、马尼地平一起与上述各种成分混合均匀，经过适当处理，压制成适合规格和大小的单一片。
本发明可以通过以下方法制备(例如缓释胶囊)将卡维地洛、马尼地平分别与适宜的组分混合，包括粘合剂、填充剂等混合均匀，经过处理，分别制成核心小丸。所得的小丸用于进一步加工。
将优选的卡维地洛、马尼地平分别分别溶于适当溶剂中、加入适当的填充剂、粘合剂等配成包衣溶液，通过流化床包衣法，将上述配制的包衣溶液分别包裹在空白丸芯上，分别得到含卡维地洛或马尼地平的含药小丸。
另外，可用隋性种核加层法、粉末层积法、挤出\滚圆法等工艺，制备含活性物质的核心材料，所得核心微丸用于进一步加工。
使用合适的包衣技术，将一种或多种缓释材料分别涂布于上述核心小丸上，缓释材料可分散或溶解在水中或合适的有机溶剂中。
将所得的缓释微丸，按一定比例混合均匀，填入胶囊，即得复方缓释胶囊。
在制备过程中，也可以将卡维地洛、马尼地平包含在同一微丸中，制成复方含药小丸，再将所得的复方含药小丸包裹缓释层，最后将所得的复方缓释小丸填入胶囊，即得本发明的复方缓释胶囊。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步祥述实施例1本复方治疗高血压组合药物由卡维地洛10mg与马尼地平1mg制成组合制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。
实施例2本复方治疗高血压组合药物由卡维地洛20mg与马尼地平2mg制成组合制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。
实施例3本复方治疗高血压组合药物由卡维地洛30mg与马尼地平4mg制成组合制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。
实施例4本复方治疗高血压组合药物由卡维地洛40mg与马尼地平8mg制成组合制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。
实施例5本复方治疗高血压组合药物由卡维地洛50mg与马尼地平10mg制成组合制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。
实施例6本复方治疗高血压组合药物由卡维地洛15mg与马尼地平1.5mg制成组合制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。
实施例7本复方治疗高血压组合药物由卡维地洛25mg与马尼地平3mg制成组合制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。
实施例8本复方治疗高血压组合药物由卡维地洛35mg与马尼地平5mg制成组合制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。
实施例9本复方治疗高血压组合药物由卡维地洛45mg与马尼地平9mg制成组合制剂，按口服制剂(普通片剂、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等)制备工艺程序操作进行。
此外，分别由卡维地洛与马尼地平制成组合制剂而成并形成包装，在临床治疗中发挥其协同作用。
本发明不限于以上所述的实施例。
权利要求
1.一种治疗高血压的新复方口服制剂；该复方制剂的药物活性成分是卡维地洛和马尼地平；辅料通过制剂技术而制成的口服普通片、分散片、薄膜包衣、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等；该制剂的组成中还可包括药物可接受的载体。
2.根据权利要求书1所述的复方口服制剂；其中的卡维地洛10-50mg，马尼地平1-10mg。
3.根据权利要求书1所述的复方口服制剂，其特征在于取主药与填充剂、崩解剂、表面活性剂、助溶剂、粘合剂混合，加湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，压片，制成口服普通片，将该口服普通片，将该口服普通片包薄膜衣或肠溶衣可以进一步制成薄膜衣片或肠溶片；取取主药与填充剂、粘合剂混合，加湿润剂制软材、制粒、干燥、整粒，加入矫味剂、润滑剂，压片，舌下片。取主药与填充剂、崩解剂、助崩剂，表面活性剂、粘合剂混合，加矫味剂、润滑剂，压片，制成分散片、口腔崩解片；取取主药和缓释和/或速释和/或控释材料混合，加湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，压片，制成缓释片、速释片、控释片。
4.根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于取主药与填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂混合，加湿润剂制软材，制粒，充填入空心胶囊，制成硬胶囊剂，将制备的硬胶囊用包衣肠溶材料处理可以进一步制成肠溶胶囊；取主药和缓释和/或速释和/或控释材料制成一种或多种缓释和/或速释或控释小丸，单独填充或混合后填充了空心胶囊片，制成缓释和/或速释胶囊或控释胶囊。
5.根据权利要求1所述的口服制剂的辅料有填充剂、粘合剂，表面活性剂，湿润剂，润湿剂，崩解剂，助崩剂，助悬剂，助流剂，润滑剂，矫味剂，吸咐剂，混悬剂，包衣材料，包囊材料，包衣材料、缓释材料、速释材料、控释材料等。
6.权利要求5所述的填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素等。粘合剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、明胶、糊精、麦牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、各种粘度甲基纤维素、低粘度羧甲基纤维素、各种粘度乙基纤维素、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000、50MPAS以下羟丙基甲基纤维素等；崩解剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木质纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳树胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、离子交换树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、氯化钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁等；表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、冶洛沙姆、吐温80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等；矫味剂包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精、玫瑰香精等。
7.权利要求5所述的包衣材料包括但不限于纤维素及其衍生物类、丙烯酸树脂类、乙烯聚合物等。包囊材料包括但不限于明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羟乙基纤维素、聚乳酸、乙基纤维素、聚乙烯、聚酰胺、硬脂酸、硝酸纤维素、硬脂酸甘油酯、虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素；缓释、速释、控释骨架材料包括但不限于巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、蓖麻腊、氢化大豆磷脂、虫胶、明胶、海藻酸钠、甲壳胺、支链淀粉、琼脂、角叉菜胶、瓜耳胶、纤维素衍生物、丙烯酸树脂类、聚乙烯类、高分子材料等。
全文摘要
本发明复方卡维地洛马尼地平口服制剂，该复方制剂以卡维地洛马尼地平为活性成分与适宜的制备工艺制成的口服普通片、分散片、薄膜包衣、舌下片、口腔崩解片、肠溶片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊等；该制剂组成中还可包括药物可接受的载体。两药复方在治疗中发挥其协同作用。
文档编号A61P9/00GK1732935SQ200410059110
公开日2006年2月15日 申请日期2004年8月10日 优先权日2004年8月10日
发明者胡才忠 申请人:胡才忠