专利名称：治疗糖尿病肾病的中药组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗糖尿病肾病的中药组合物。
背景技术：
糖尿病肾病(DN)是糖尿病最常见的并发症，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一。随着我国生活水平的提高，糖尿病特别是2型糖尿病发病率逐年上升，DN发病率呈明显地逐年增加趋势，其总发生率高达40％左右。
DN病因及发病机制十分复杂，除遗传因素外，还涉及代谢、血流动力学、相关生长因子、细胞因子等诸多方面。糖尿病肾病主要的病理改变是肾小球系膜细胞基质蛋白过度积聚，之后出现肾小球硬化及肾小管间质性纤维化。国内外的研究均显示，转化生长因子-β1(TGF-β1)过度表达是基质蛋白生成增加和降解减少的主要原因，TGF-β1是DN发病机制的最后共同通路，但具体分子机制尚不清楚。新近的研究发现，结缔组织生长因子(CTGF)可能参与上述病理过程，它是TGF-β1高表达导致基质蛋白尤其是IV型胶原、Fibronectin和Laminin过度沉积的中间介导物。
目前认为，DN的防治原则上分三个阶段，第一阶段为DN的预防患者一经诊断为糖尿病或发现糖耐量减低(IGT)，就应积极治疗，严格控制血糖，纠正体内IGT状态，防止出现微量白蛋白尿。第二阶段为DN的早期治疗DN早期出现的微量白蛋白尿经积极治疗后，部分患者是可以逆转的。该阶段的治疗干预可以减少和延缓大量蛋白尿的发生。第三阶段为预防DN患者发生肾功能不全和延缓其进展。从循证医学的角度看，无论是多中心、前瞻性、大样本、随机及对照的临床试验，还是临床研究荟萃分析，结果表明严格控制高血糖、高血压和应用血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂，尤其在DN防治的第一和第二阶段，能显著减少DN的发生及延缓其病情进展。但是人们也注意到，尽管采取了上述有关措施，仍有部分DN患者得不到控制，病情仍进行性发展。而DN患者肾功能不全进展速度要比其它肾脏疾病患者快得多。很显然，要进一步提高DN的防治水平，必须在现有的治疗措施的基础上，针对糖尿病本身存在的多种代谢异常，从多作用位点探索新的治疗手段，给予多途径的综合治疗。
中药可能涉及多作用位点保护肾脏和逆转糖尿病的代谢异常并改善临床症状。近年来，关于中药治疗DN的报道日益增多，大多为临床疗效观察及分析，其治疗作用机制研究报道甚少，大复方(少则十余味，多则二十余味或更多)为观察研究热点。大复方虽然有良好的临床疗效，但是阐明其治疗作用机理甚是困难；单味药或单体多处于试验研究阶段，由于其无中药配伍优势，所以临床疗效大多不太理想。
发明内容
本发明力图在中医理论指导下，以小复方(六味药以下)作为研究对象，从不同角度阐明其作用部位(群)，进而寻找有效的单体(群)，这将是今后中药研究的主要方向。本发明旨在通过临床观察和实验研究初步揭示中药复方干预糖尿病肾病肾脏高灌注状态的血流动力学机制及抑制肾皮质CTGF、TGF-β1mRNA高表达状态的分子生物学机制，以期阐明其作用部位(群)，进而寻找有效的单体(群)。本研究结果不仅有助于开辟本病新的治疗途径，丰富中药药理，还能为中医药走向世界打下良好的实验基础。
完成上述发明任务的技术方案是治疗糖尿病肾病的中药组合物，该组合物中包括
生黄芪15～45克，制附子10～20克，制大黄10～20克。
申请推荐以下比例生黄芪30克，制附子15克，制大黄15克。
本复方可制成胶囊、冲剂、口服液等口服，每日上述剂量分早晚两次口服。以上比例为一次服用量。
方义黄芪甘，微温，无毒，功效；补中益气助阳，养血活血，利水消肿，托毒外出。
附子辛，甘，热，有毒，功效；回阳救逆，温阳利水，破瘀消积。
大黄苦，寒，小毒，功效；攻积导滞，清热凉血解毒，活血祛瘀。
黄芪配附子益气温里，滋阴和阳，通阳利水，取其阳生阴长，补气(阳)行水之义；附子助大黄荡涤污垢，推陈致新，大黄一则制约附子以防其过热伤阴，二则助附子、黄芪以达前后分消之目的；三药合用共凑通阳益阴，化气行水，通腑泻浊，活血祛瘀之功。
现代药理研究黄芪化学成分主要成分是黄芪甙元和黄芪多糖。
药理作用临床研究表明，单味药黄芪不但能改善DN患者的临床症状，而且能逆转部分患者的病理改变。主要通过如下机理1.降低患者血压，减少血、尿β2-微球蛋白，降低尿白蛋白排泄及血浆纤维蛋白元水平。2.抑制氧化反应，改善微循环。3.减少内皮细胞损伤。
大黄化学成分主要成分是大黄蒽醌、大黄酸和大黄醇。
药理作用临床研究表明，单味大黄也能部分改善DN患者的临床症状。
主要通过如下机制1.降低DN患者尿蛋白排泄率，改善肾功能及血流动力学指标。2.减轻肾脏肥大，缩小肾小球面积和系膜区面积。3.降低肾小球转化生长因子-β1及葡萄糖转运蛋白1mRNA的表达。
附子化学成分主要成分单酯类生物碱和棍掌碱。
药理作用单味附子用于治疗DN尚未见报道，多用于复方中。其用如下药理作用1.对下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统有兴奋作用。2.能提高肌体对缺氧的耐受力。3.对实验性肾炎的肾脏保护作用。
以上方案可以直接用于治疗糖尿病肾病的中药生产，但是也可以在该基本方案的基础上，增加其它药物组分，构成优化方案，例如配伍活血化瘀药三七、丹参、牛膝、川芎、桃仁、红花、王不留行、穿山甲、泽兰、益母草、乳香、没药、皂角刺、姜黄、莪术、三棱、鬼羽箭等中的一种。
配伍补益药人参、太子参、党参、沙参、当归、山药、扁豆、何首乌、白术、枸杞子、黄精、地黄等中的一种。
配伍利水药茯苓、土茯苓、木通、车前子、大腹皮、石韦、冬葵子、薏苡仁、蓄、猪苓、瞿麦等中的一种。
以上配伍药物的用量可按药典上的常规用量。
本项目以中药小复方为研究切入点，系统地探讨中药治疗糖尿病肾病的机理，具有如下优势●药物味数少，单味药用量大。
●即确保较好的临床疗效，又能阐明其作用机理。
●在作用机理明确的情况下，有可能阐明其作用部位(群)，进而寻找有效的单体(群)。
动物实验选取体重为180±20克全雄SD大鼠，一次性腹腔注射链脲霉素(STZ)80mg/kg，以OGTT2h血糖大于11.1mmol/L，小于25mmol/L为入选标准。将糖尿病大鼠随机分为糖尿病模型对照组、中药治疗组，于每日上午8时灌胃，时间12周。另设正常对照组。结果如下附表中药组合物对DN大鼠平均动脉压及肾血流动力学的影响组别 平均动脉压肾血流量(RPF) 肾小球虑过率(GFR)正常组(n＝9) 14.8±0.5 3.44±0.50 0.94±0.03DN对照组(n＝7) 15.3±0.5 4.54±0.24**1.15±0.04**中药治疗组(n＝10)15.0±1.0 3.92±0.15**1.05±0.02**#注与正常组比*P＜0.05；**P＜0.01，与DN对照组比#P＜0.05以上结果说明中药复方可以抑制肾脏血流的升高，这能够改善DN早期肾脏高灌注和高虑过状态。
细胞培养研究采用高糖培养大鼠系膜细胞珠及药物血清制备法。分为常规培养组(I)、正常大鼠血清组(II)、中药低剂量组(III)、中药高剂量组(IV)，结果如下
附表1中药复方对系膜细胞(MC)与细胞外基质(ECM)成分含量的影响组别 n 因素 MTT(OD值) FN(OD值) LN(ng/ml) ColIV(μg/l)I 6 - 1.63±0.14 0.22±0.06 79.6±7.3 30.1±3.4II 6 20％鼠血清 1.57±0.12 0.23±0.07 85.1±7.5 30.7±3.6III6 20％LC 1.31±0.05*Δ0.07±0.04*Δ52.4±3.1*Δ12.2±3.2*Δ鼠血清IV 6 20％HC 1.21±0.09*Δ0.11±0.02*Δ62.5±3.7*Δ18.99±6.2*Δ鼠血清注与I比*P＜0.01；与II比ΔP＜0.01以上说明中药复方有抑制系膜细胞增殖和系膜细胞基质分泌的作用。
附表2中药复方对高糖培养系膜细胞分泌TGF-β1的影响培养时间nTGF-β1含量(OD值)对照组 中药组1 6 0.38±0.04Δ0.23±0.022 6 0.59±0.01Δ0.22±0.023 6 0.63±0.04Δ0.22±0.054 6 0.59±0.04Δ0.23±0.05注与中药组比/ΔP＜0.01以上结果说明中药复方有抑制系膜细胞分泌TGF-β1的作用。
总之动物实验和细胞培养结果证实中药复方治疗糖尿病肾病是通过其抑制DN早期高灌注和高虑状态以及抑制系膜细胞增殖和抑制系膜细胞分泌细胞基质的作用来实现的。
以下结合基本方的临床实验资料与三个优化方案的动物实验资料，对本发明的效果作进一步说明。
临床资料糖尿病肾病诊断标准符合1997年6月ADA的糖尿病诊断标准，同时6月内连续2-3次尿白蛋白排泄率(UAER)＞30mg/24h或20ug/min。除外其它引起蛋白尿的因素。
纳入标准符合上述诊断标准Mogensen分类法II期、III期、IV期患者。
排除标准1.Mogensen分类法V期，即终末期肾功能衰竭，GFR＜10ml/min者。
2.合并其它系统严重疾病以及精神病患者。
3.妊娠及哺乳期妇女。
4.年龄＜18岁，＞65岁上者。
5.未按规定服药，中途中断，无法统计疗效者。
疗效评定标准临床治愈症状体征完全消失，24h尿蛋白定量＜100mg，血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)均降至正常水平。
显效症状体征基本消失，24h尿蛋白定量＜500mg，或较前下降2/3以上，BUN、Scr较前下降1/3以上。
有效症状体征减轻，24h尿蛋白定量、BUN、Scr均较前下降1/3以上。
无效未达到有效标准或加重者。
治疗方法治疗组常规饮食、运动、降糖药物治疗，加服基本方，口服，每日3次，3个月为1疗程，连续服用2个疗程。
对照组常规饮食、运动、降糖药物治疗，加服安慰剂，每日3次，3个月为1疗程，连续服用2个疗程。
结果138例患者随机分为治疗组和对照组。治疗组临床治愈8例，显效23例，有效41例，无效6例，总有效率92.3％；对照组临床治愈0例，显效6例，有效31例，无效23例，总有效率61.7％；两组总有效率比较有显著性差异(P＜0.05)。
附表两组治疗前后各项指标比较(x±s)
注治疗组前后比较尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮、胆固醇、甘油三脂均有显著性差异(P均＜0.05)配伍不同药物动物实验对比资料三类药物分别选取一种代表药物进行实验配伍活血化瘀药基本方+三七3g；配伍补益药基本方+党参9g；配伍利水药基本方+车前子12g。
不同中药组合物对DN大鼠平均动脉压及肾血流动力学的影响(x±s)
注经统计学处理各组间比较无显著性差异；但后三组所针对的临床适应症略有不同。
本研究结果不仅有助于开辟本病新的治疗途径，丰富中药药理，还能为中医药走向世界打下良好的实验基础。
具体实施例方式
实施例1，治疗糖尿病肾病的中药组合物，其组成是生黄芪30克，制附子15克，制大黄15克。
实施例2，治疗糖尿病肾病的中药组合物，其组成是生黄芪45克，制附子20克，制大黄20克。
实施例3，治疗糖尿病肾病的中药组合物，其组成是生黄芪15克，制附子10克，制大黄10克。
实施例4，治疗糖尿病肾病的中药组合物，其组成是生黄芪40克，制附子10克，制大黄15克。
实施例5，与实施例1基本相同，但增加有三七1～1.5g。
实施例6，与实施例1基本相同，但增加有丹参4.5～9g。
实施例7，与实施例1基本相同，但增加有川牛膝4.5～9g。
实施例8，与实施例1基本相同，但增加有川芎5～10g。
实施例9，与实施例1基本相同，但增加有桃仁4.5～9g。
实施例10，与实施例1基本相同，但增加有红花3～9g。
实施例11，与实施例1基本相同，但增加有王不留行4.5～9g。
实施例12，与实施例1基本相同，但增加有穿山甲4.5～9g。
实施例13，与实施例1基本相同，但增加有泽兰6～12g。
实施例14，与实施例1基本相同，但增加有益母草9～30g。
实施例15，与实施例1基本相同，但增加有乳香3～6g。
实施例16，与实施例1基本相同，但增加有没药3～5g。
实施例17，与实施例1基本相同，但增加有皂角刺1.5～5g。
实施例18，与实施例1基本相同，但增加有姜黄5～10g。
实施例19，与实施例1基本相同，但增加有莪术4.5～9g。
实施例20，与实施例1基本相同，但增加有三棱4.5～9g。
实施例21，与实施例1基本相同，但增加有鬼羽箭5～10g。
实施例22，与实施例1基本相同，但增加有人参5～10g。
实施例23，与实施例1基本相同，但增加有太子参6～15g。
实施例24，与实施例1基本相同，但增加有党参10～15g。
实施例25，与实施例1基本相同，但增加有北沙参10～15g。
实施例26，与实施例1基本相同，但增加有当归6～9g。
实施例27，与实施例1基本相同，但增加有山药15～30g。
实施例28，与实施例1基本相同，但增加有扁豆10～12g。
实施例5，与实施例1基本相同，但增加有何首乌6～15g。
实施例29，与实施例1基本相同，但增加有白术5～15g。
实施例30，与实施例1基本相同，但增加有枸杞子6～12g。
实施例31，与实施例1基本相同，但增加有黄精9～15g。
实施例32，与实施例1基本相同，但增加有生地黄9～15g。
实施例33，与实施例1基本相同，但增加有茯苓6～12g。
实施例34，与实施例1基本相同，但增加有土茯苓15～60g。
实施例35，与实施例1基本相同，但增加有木通3～6g。
实施例36，与实施例1基本相同，但增加有车前子4.5～15g。
实施例37，与实施例1基本相同，但增加有大腹皮4.5～9g。
实施例38，与实施例1基本相同，但增加有石韦6～12g。
实施例39，与实施例1基本相同，但增加有冬葵子3～9g。
实施例40，与实施例1基本相同，但增加有薏苡仁9～30g。
实施例41，与实施例1基本相同，但增加有蓄6～15g。
实施例42，与实施例1基本相同，但增加有猪苓6～12g。
实施例43，与实施例1基本相同，但增加有瞿麦4.5～9g。
权利要求
1.一种治疗糖尿病肾病的中药组合物，该组合物中包括生黄芪15～45克，制附子10～20克，制大黄10～20克。
2.按照权利要求1所述的治疗糖尿病肾病的中药组合物，其特征在于，所述各组份的比例为生黄芪30克，制附子15克，制大黄15克。
3.按照权利要求1或2所述的治疗糖尿病肾病的中药组合物，其特征在于，组分中还有以下药物中的一种三七、丹参、牛膝、川芎、桃仁、红花、王不留行、穿山甲、泽兰、益母草、乳香、没药、皂角刺、姜黄、莪术、三棱、鬼羽箭。
4.按照权利要求1或2所述的治疗糖尿病肾病的中药组合物，其特征在于，组分中还有以下药物中的一种人参、太子参、党参、沙参、当归、山药、扁豆、何首乌、白术、枸杞子、黄精、地黄。
5.按照权利要求1或2所述的治疗糖尿病肾病的中药组合物，其特征在于，组分中还有以下药物中的一种配伍利水药茯苓、土茯苓、木通、车前子、大腹皮、石韦、冬葵子、薏苡仁、篇蓄、猪苓、瞿麦。
全文摘要
治疗糖尿病肾病的中药组合物，包括生黄芪15～45克，制附子10～20克，制大黄10～20克。优化比例为生黄芪30克，制附子15克，制大黄15克。以上方案可直接用于治疗糖尿病肾病的中药生产，也可增加其它药物，例如配伍活血化瘀药三七、丹参、牛膝等中的一种；配伍补益药人参、太子参、党参等中的一种；配伍利水药茯苓、土茯苓、木通等中的一种。本发明药物味数少，单味药用量大；既确保较好的临床疗效，又能阐明其作用机理；在作用机理明确的情况下，有可能阐明其作用部位(群)，进而寻找有效的单体(群)。治疗组138例临床治愈8例，显效23例，有效41例，无效6例，总有效率92.3％。与对照组有显著性差异。
文档编号A61P13/12GK1634328SQ200410064899
公开日2005年7月6日 申请日期2004年10月10日 优先权日2004年10月10日
发明者魏群利 申请人:魏群利