布地奈德靶向微丸及其制备方法

专利名称：布地奈德靶向微丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及布地奈德的圆粒结肠靶向微丸及其制备方法。尤其是涉及将水不溶性的布地奈德采用一定制剂手段转化为亲水性后以流化床喷涂方式制备结肠靶向微丸。
背景技术：
布地奈德(budesonide)是一种甾体皮质激素类药物，其性质为几乎不溶于水，因而，目前以布地奈德为药物活性成分的制剂，在生产制备中均采用极性有机溶媒(一般为乙醇)为分散相。
2001年10月2日，美国食品及药物管理局FDA批准了AstraZeneca公司研制的一种用于治疗轻、中度局限性肠炎的布地奈德口服固体制剂，该产品由布地奈德与乙基纤维素制备而成，该产品在国外市场上的商品名为“Entocort EC”。但未见该产品相关专利或其他文献报道。
国内文献Journal of China Pharmaceutical University 2003，34(5)419～422报道了一种布地奈德结肠定位微丸的制备方法，此方法是采用锅包衣制备载药微丸，并进行乙基纤维素有机溶液包覆及EUDRAGITFS30D水分散体包衣。
Rodriguez等人在Chemical Abstracts 63-Pharmaceuticals Vol.130，NO.9，1999等刊物上报道了一种新型的用于治疗结肠炎的圆球型(pellet)微丸制剂，该微球制剂主要由载药丸芯(布地奈德、昂丹司琼和纤维丁酸酯组成，简称CAB微丸)和用EUDRAGIT S材料包衣而成的、对PH敏感的微丸。该载药微丸的制备工艺是将布地奈德、昂丹司琼溶于有机溶媒，添加高分子材料纤维丁酸酯，然后蒸发掉有机溶媒而得。

发明内容
由于布地奈德(budesonide)的水溶性极差，因而以布地奈德为药物活性成分的微丸制剂，在生产制备中一般均采用有机溶媒为分散相，而本发明采用以β-环糊精(β-cyclodextrins)、增溶剂、抗粘剂等，将水不溶性的药物活性成分布地奈德制备成亲水性前体药物，从而实现了采用水性包衣的生产工艺制备布地奈德微丸。以本发明方法制备布地奈德微丸时，分散相均为水，没有使用任何有机溶媒，生产设备和在生产过程中无需采用防爆装置或防爆措施，生产安全性大大提高；同时简化了生产工艺、降低了生产成本。
本发明布地奈德的圆粒结肠靶向微丸，是由不含活性成分的空白核芯、含活性成分布地奈德的涂药层和肠溶包衣层构成。所述的涂药层是由布地奈德、β-环糊精、增溶剂、抗粘剂和丙烯酸甲酯共聚物组成，在涂药层中各物料所占重量百分比可以是；布地奈德0.1％～20％，β-环糊精1％～40％，增溶剂5％～70％，抗粘剂1％～30％，丙烯酸甲酯共聚物10％～80％。所述的肠溶包衣层是由丙烯酸甲酯共聚物、抗粘剂和增塑剂组成，在包衣层中各物料所占重量百分比可以是丙烯酸甲酯共聚物60％～99％，抗粘剂0.5％～30％，增塑剂0.1％～25％。
本发明优选下列物料和配比制备涂药层(重量比)布地奈德5％～15％，β-环糊精10％～30％，增溶剂15％～40％，抗粘剂3％～10％，丙烯酸甲酯共聚物20％～45％。
肠溶包衣层(重量比)丙烯酸甲酯共聚物75％～95％、抗粘剂3％～15％、增塑剂5％～12％。最优选为涂药层(重量比)布地奈德10.9％、β-环糊精23.9％、增溶剂23.9％、抗粘剂6.5％、丙烯酸甲酯共聚物34.8％。
结肠包衣层(重量比)丙烯酸甲酯共聚物83.3％、抗粘剂8.3％、增塑剂8.4％。
所述涂药层中的增溶剂可选用聚乙二醇6000、聚乙二醇4000或它们的混合物，优选聚乙二醇6000；所述涂药层或肠溶包衣层中的抗粘剂优选用滑石粉；所述肠溶包衣层中的增塑剂可选用柠檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯或1，2-丙二醇，优选柠檬酸三乙酯。
为了达到较好的成品质量，涂药层、肠溶包衣层与空白核芯之间要保持一定的重量比。
涂药层应是空白核芯的1％～130％(重量比)，更优选是空白核芯的5％～20％(重量比)，最优选是空白核芯的9.2％(重量比)。
肠溶包衣层应是空白核芯的2％～90％(重量比)，更优选是空白核芯的5％～20％(重量比)，最优选是空白核芯的14.4％(重量比)。
其中，所述空白核芯的粒度为0.01mm～2mm，更优选为0.1mm～1mm，最优选为0.5mm～0.7mm。
本发明靶向微丸的释放度完全满足中国国家标准规定的靶向制剂释放度要求。
释放度的测定方法如下取本品按释放度测定方法(中国药典2000年版二部附录XC第一法)，前两小时以0.1mol/l盐酸溶液为溶剂，以后用PH7.0的磷酸盐缓冲液为释放介质，转速每分钟100转，依法操作，于2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时及24小时取溶液滤过，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)在236nm波长处测定吸收度，按C25H24O6的吸收度为对照，计算出靶向微丸的释放度。前两小时释放量小于10％，4小时为40～60％，6小时为55～80％，8小时为70～85％，12小时大于75％，24小时90％以上。


图1用高效液相色谱法测定原料药(1)和靶向微丸制剂(2)的含量图谱。
图2实施例1～6的释放度图谱。
图3实施例7～11相同涂药层，不同包衣厚度的释放度图谱。
具体实施例方式
本发明布地奈德结肠靶向微丸，可以采用一般的制备方法制备，优选按下列方法制备在室温下，按前面所述的重量比称取布地奈德、β-环糊精、增溶剂、抗粘剂和丙烯酸甲酯共聚物等涂药层各物料及相当于涂药层各物料总重量0.5倍至10倍的水，将布地奈德、β-环糊精、增溶剂和抗粘剂分别加入到水中制成水分散混悬液，将该混悬液在搅拌下缓缓加入到前述称取的丙烯酸甲酯共聚物中，混合，将该混合液过120目筛，制备成涂药用水分散混悬液，采用流化床包衣方法将该混悬液喷洒于前面所述重量比的蔗糖空白微丸核芯上形成涂药层制备含药微丸。
按前面所述的重量比称取丙烯酸甲酯共聚物、抗粘剂和增塑剂肠溶包衣层各物料及相当于包衣层各物料总重量0.1倍至2倍的水，将抗粘剂和增塑剂分散于水中制成水分散混悬液，然后将该混悬液在搅拌下缓缓加入到前述称取的丙烯酸甲酯共聚物中，混合后将该混合液过120目筛，制成肠溶包衣用水分散混悬液。采用与喷洒涂药层相同的工艺条件，将该肠溶包衣混悬液喷洒在前述制备的含药微丸上，在其外部形成结肠包衣层制备成结肠靶向微丸。
流化床的条件可以根据产品最终需要按常规确定，例如可以将流化床的条件设定为进风量85m3/h，空气压3.0帕，进风温度36～40℃，排风温度30～33℃，品温(样品温度)28～31℃，喷嘴直径1mm，喷雾速度5～10ml/min，干燥时间5分钟。
制备好的圆整微丸置40～50℃干燥条件下干燥2～4小时即可。
为了能更好地理解本发明，下面通过实施例对本发明作进一步的描述，但并不限制本发明。
在本发明的以下实施例中，丙烯酸甲酯共聚物均选用由Degussa Rohm公司生产的EUDRAGITFS30D，该产品是以甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯制备的共聚物的混悬液，在实施例中所述的EUDRAGITFS30D的量均指其固含量。
实施例1～11中所用的不含活性成分的空白微丸核芯均为粒度是0.5-0.7mm的蔗糖型药用微丸丸芯，丸芯重量500克。
实施例1称取1克布地奈德、8克β-环糊精、5克聚乙二醇6000、1克滑石粉，在搅拌下将上述物料分散于40克水中；将该混悬液在搅拌下缓缓分散于10克EUDRAGITFS30D(以固含量计)聚合物混悬液中，过120目筛制备成涂药用水分散混悬液(简称<1>液)；另称取滑石粉3克、柠檬酸三乙酯5克，加入水20克混匀制成水分散混悬液，将该混悬液在搅拌下缓缓加入到称取的25克EUDRAGITFS30D中形成水分散混悬液，并将该混合液过120目筛，制备成结肠包衣液(简称<2>液)。采用流化床包衣方法，将<1>、<2>液喷洒于糖芯微丸上制备结肠靶向微丸。对所制备的微丸进行含量测定，结果为原料药(对照品)的双峰达峰时为18.298分和20.132分；微丸细粉的达峰时间为18.282分和20.148分，与对照品基本相同。测定结果见图1。
实施例2称取40g布地奈德、110gβ-环糊精、100g聚乙二醇6000、100g聚乙二醇4000、18g滑石粉，在搅拌下将上述物料分散于600g水中；将该混悬液在搅拌下缓缓分散于150g的EUDRAGITFS30D(以固含量计)聚合物混悬液中，过120目筛制备成涂药用水分散混悬液(简称<1>液)；另称取滑石粉18g、柠檬酸三乙酯3g，加入水30g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液在搅拌下缓缓加入到称取的包衣材料EUDRAGITFS30D(以固含量计)215g中形成水分散混悬液，并将该混合液过120目筛，制备成结肠包衣液(简称<2>液)。采用流化床包衣方法，将<1>、<2>液喷洒于糖芯微丸上制备结肠靶向微丸。所测释放度见图2。
实施例3称取30g布地奈德、60gβ-环糊精、15g聚乙二醇6000、45g聚乙二醇4000、18g滑石粉，在搅拌下将上述物料分散于300g水中；将该混悬液在搅拌下缓缓分散于40g的EUDRAGITFS30D(以固含量计)聚合物混悬液中，过120目筛制备成涂药用水分散混悬液(简称<1>液)；另称取滑石粉5g、柠檬酸三乙酯10g，加入水60g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液在搅拌下缓缓加入到称取的包衣材料EUDRAGITFS30D150g中形成水分散混悬液，并将该混合液过120目筛，制备成结肠包衣液(简称<2>液)。采用流化床包衣方法，将<1>、<2>液喷洒于糖芯微丸上制备结肠靶向微丸。测定释放度结果见图2。
实施例4称取5g布地奈德、3gβ-环糊精、8g聚乙二醇4000、10g滑石粉，在搅拌下将上述物料分散于100g水中；将该混悬液在搅拌下缓缓分散于10g的EUDRAGITFS30D聚合物混悬液中，过120目筛制备成涂药用水分散混悬液(简称<1>液)；另称取滑石粉5g、柠檬酸三乙酯2g，加入水60g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液在搅拌下缓缓加入到称取的包衣材料EUDRAGITFS30D(以固含量计)90g中形成水分散混悬液，并将该混合液过120目筛，制备成结肠包衣液(简称<2>液)。采用流化床包衣方法，将<1>、<2>液喷洒于糖芯微丸上制备结肠靶向微丸。测定释放度结果见图2。
实施例5称取5g布地奈德、11gβ-环糊精、11g聚乙二醇6000、3g滑石粉，在搅拌下将上述物料分散于80g水中；将该混悬液在搅拌下缓缓分散于16g的EUDRAGITFS30D(以固含量计)聚合物混悬液中，过120目筛制备成涂药用水分散混悬液(简称<1>液)；另称取滑石粉3g、柠檬酸三乙酯10g，加入水60g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液在搅拌下缓缓加入到50g的EUDRAGITFS30D中形成水分散混悬液，并将该混合液过120目筛，制备成结肠包衣液(简称<2>液)。采用流化床包衣方法，将<1>、<2>液喷洒于糖芯微丸上制备结肠靶向微丸。测定释放度结果见图2。
实施例6称取3g布地奈德、9gβ-环糊精、23g聚乙二醇6000、3g滑石粉，在搅拌下将上述物料分散于100g水中；将该混悬液在搅拌下缓缓分散于42g的EUDRAGITFS30D(以固含量计)聚合物混悬液中，过120目筛制备成涂药用水分散混悬液(简称<1>液)；另称取滑石粉5g、柠檬酸三乙酯5g，加入水60g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液在搅拌下缓缓加入到50g的EUDRAGITFS30D(以固含量计)中形成水分散混悬液，并将该混合液过120目筛，制备成结肠包衣液(简称<2>液)。采用流化床包衣方法，将<1>、<2>液喷洒于糖芯微丸上制备结肠靶向微丸。测定释放度结果见图2。
以下实施例7-11六个实施例中的靶向微丸，涂药层与实例5完全相同，但结肠包衣层厚度不同，各例分别测定释放度，见图3。
实施例7称取滑石粉6g，柠檬酸三乙酯6g，加入水30g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液在搅拌下缓缓加入到60g的EUDRAGITFS30D中形成水分散混悬液，并将该混合液过120目筛，制备成结肠包衣液制备<2>液，并按与实施例5相同的操作制备微丸。
实施例8称取EUDRAGITFS30D 30g，水40g，滑石粉2g，柠檬酸三乙酯8g，同实施例7的操作制备<2>液，并按与实施例5相同的操作制备微丸。
实施例9称取EUDRAGITFS30D30g，水40g，滑石粉2g，癸二酸二乙酯8g，同实施例7的操作制备<2>液。按实施例5相同的操作制备成微丸实施例10称取EUDRAGITFS30D40g，水60g，滑石粉5g，1，2-丙二醇5g，同实施例7的操作制备<2>液，并按与实施例5相同的操作制备微丸。
实施例11称取EUDRAGITFS30D60g，水80g，滑石粉10g，柠檬酸三乙酯10g，同实施例7的操作制备<2>液，并按与实施例5相同的操作制备微丸。
权利要求
1.一种含布地奈德的结肠靶向微丸，由不含活性成分的空白核芯和含活性成分布地奈德的涂药层及肠溶包衣层构成，其特征在于所述的涂药层是由(重量百分比)布地奈德0.1％～20％，β-环糊精1％～40％，增溶剂5％～70％，抗粘剂1％～30％，丙烯酸甲酯共聚物10％～80％组成；所述的肠溶包衣层是由(重量百分比)丙烯酸甲酯共聚物60％～99％、抗粘剂0.5％～30％、增塑剂0.1％～25％组成；所述丙烯酸甲酯共聚物是以甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯制备的共聚物。
2.按照权利要求1所述的靶向微丸，其特征在于所述涂药层是空白核芯的(重量比)1％～130％；所述肠溶包衣层是空白核芯的(重量比)2％～90％；所述空白核芯的粒度为0.01mm～2mm。
3.按照权利要求1所述的靶向微丸，其特征在于所述涂药层各物料的用量优选为(重量百分比)布地奈德5％～15％，β-环糊精10％～30％，增溶剂15％～40％，抗粘剂3％～10％，丙烯酸甲酯共聚物20％～45％；所述肠溶包衣层各物料的用量优选为(重量百分比)丙烯酸甲酯共聚物75％～95％、抗粘剂3％～15％、增塑剂5％～12％。
4.按照权利要求3所述的靶向微丸，其特征在于所述涂药层是空白核芯的(重量百分比)5％～20％；所述肠溶包衣层是空白核芯的(重量比)5％～20％。所述空白核芯的粒度为0.1mm～1mm。
5.按照权利要求1所述的靶向微丸，其特征在于所述涂药层各物料的用量更优选为(重量百分比)布地奈德10.9％、β-环糊精23.9％、增溶剂23.9％、抗粘剂6.5％、包衣材料丙烯酸甲酯共聚物34.8％；所述肠溶包衣层各物料的用量为(重量百分比)丙烯酸甲酯共聚物83.3％、抗粘剂8.3％、增塑剂8.4％。
6.按照权利要求5所述的靶向微丸，其特征在于所述涂药层是空白核芯的9.2％(重量比)；所述肠溶包衣层是空白核芯的14.4％(重量比)；所述空白核芯的粒度为0.5mm～0.7mm。
7.按照权利要求1、3或5所述的靶向微丸，其特征在于所述涂药层中的增溶剂为聚乙二醇6000、聚乙二醇4000或它们的混合物；所述涂药层或肠溶包衣层中的抗粘剂为滑石粉；所述肠溶包衣层中的增塑剂为柠檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯或1，2-丙二醇。
8.按照权利要求1、3或5所述的靶向微丸，所述涂药层中的增溶剂为聚乙二醇6000、所述涂药层或肠溶包衣层中的抗粘剂为滑石粉，所述肠溶包衣层中的增塑剂为柠檬酸三乙酯；所述空白核芯为蔗糖型药用微丸。
9.按照权利要求1至8中任一权利要求所述的靶向微丸的制备方法，它包括下列步骤1)、室温下，按所述重量百分比称取涂药层的各物料布地奈德、β-环糊精、增溶剂，抗粘剂和丙烯酸甲酯共聚物；2)、取涂药层各物料总重量0.5倍至10倍的水，将布地奈德、β-环糊精、增溶剂、抗粘剂加入到水中制备成水分散混悬液；3)、将步骤2)制得的混悬液在搅拌下缓缓加入到步骤1)中称取的丙烯酸甲酯共聚物中，混合，将该混合液过120目筛，制备成涂药用水分散混悬液；4)、按所述重量百分比称取肠溶包衣层的各物料丙烯酸甲酯共聚物、抗粘剂和增塑剂；5)、取肠溶包衣层各物料总重量0.1倍至2倍的水，将步骤4)中称取的抗粘剂和增塑剂分散于水中成混合液；6)将步骤5)制得的混合液在搅拌下缓缓加入到在步骤4)中称取的丙烯酸甲酯共聚物中，混合，将该混合液过120目筛，制备成包衣用水分散混悬液；7)、使用流化床底喷方式，将步骤3)制备的水分散混悬液喷涂在用糖制成的空白核芯上，制备成含药微丸；流化床条件进风量85m3/h，空气压3.0帕，进风温度36～40℃，排风温度30～33℃，品温(样品温度)28～31℃，喷嘴直径1mm，喷雾速度5～10ml/min，干燥时间5分钟；8)、采用与步骤7)相同的条件，将在步骤6)制备的包衣用水分散混悬液喷涂在步骤7)制备的含药微丸上，制备成圆粒结肠靶向微丸；9)、制备好的微丸置40～50℃干燥条件下干燥2～4小时。
全文摘要
本发明公开了一种布地奈德的结肠靶向微丸制备方法，它采用了以β－环糊精(β－cyclodextrins)等辅料将水不溶性的药物活性成分布地奈德制备成亲水性前体药物的方法，从而实现了采用水性包衣的生产工艺制备布地奈德微丸。由于本发明制备布地奈德微丸的工艺中分散相均为水，没有使用任何有机溶媒，生产设备和在生产过程中无需采用防爆装置或防爆措施，生产安全性大大提高；同时简化了生产工艺、降低了生产成本。
文档编号A61P1/00GK1778301SQ20041007287
公开日2006年5月31日 申请日期2004年11月25日 优先权日2004年11月25日
发明者张秀珍, 李宏玲, 马晓勇 申请人:天津药业研究院有限公司