专利名称：冻干形式的稳定的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含环状多肽化合物的、冻干形式的稳定的药用组合物。更具体地讲，本发明涉及冻干形式的、含环状多肽化合物或其药学上可接受的盐和一种稳定剂的稳定的药用组合物。
本发明的环状多肽化合物由通式(I)表示 其中R1为氢原子或酰基，而R2和R3相同或不同，为氢原子或羟基。该化合物具有抗微生物活性，特别是抗真菌活性，并具有β-1，3-葡聚糖合酶抑制作用，可用于预防和治疗各种感染性疾病，包括卡氏肺囊虫感染，例如卡氏肺炎(carinii pneumonia)。
背景技术：
按由以上式(I)代表的环状多肽化合物中，用欧洲专利第0462531公开的发酵方法和WO97/32975和WO97/47738公开的方法，获得了其中R1为氢原子而R2和R3为羟基的化合物以及其中R1、R2和R3为氢原子的化合物。美国专利第5,376,634和5,569,646和WO96/11210和WO99/40108公开了其中R1为酰基的化合物及其生产方法。
所述环状多肽化合物(I)及其盐一般对光、湿度、酸、热等不稳定。因此，需要研制其中稳定环状多肽化合物及其盐的药用制剂。
发明的公开本发明提供了含环状多肽化合物(I)或其药学上可接受的盐和一种稳定剂的冻干形式的稳定的药用组合物。
现在解释在代表本发明环状多肽化合物的式(I)中R1的“酰基”。在本说明书中，“低级”是指具有1-6个碳原子，除非另有说明。
关于酰基的实例，可以提及衍生自脂族、芳族、芳脂族和杂环羧酸的脂族酰基、芳族酰基、芳脂族酰基和杂环酰基。
脂族酰基的实例包括低级或高级烷酰基，诸如甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、2-甲基丙酰、戊酰、2，2-二甲基丙酰、己酰、庚酰、辛酰、壬酰、癸酰、十一烷酰、十二烷酰、十三烷酰、十四烷酰、十五烷酰、十六烷酰、十七烷酰、十八烷酰、十九烷酰、二十烷酰等；环烷酰基，诸如环戊酰和环己酰；低级烷氧羰基，诸如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基、庚酰氧基等；低级链烷磺酰基，诸如甲磺酰、乙磺酰等；低级烷氧基磺酰基，诸如甲氧基磺酰、乙氧基磺酰等；和诸如此类的基团。
所述芳族酰基的实例包括芳酰基，诸如苯甲酰、甲苯甲酰、萘甲酰等。
芳脂族酰基的实例包括芳(低级)烷酰基，诸如苯基(C1-C6)烷酰基(例如苯乙酰、苯丙酰、苯丁酰、苯异丁酰、苯戊酰、苯己酰等)、萘基(C1-C6)烷酰基(例如萘乙酰、萘丙酰、萘丁酰等)等等；芳(低级)链烯酰基，诸如苯基(C3-C6)烷酰基(例如苯丙烯酰、苯丁烯酰、苯甲基丙烯酰、苯戊烯酰、苯己烯酰等)、萘基(C3-C6)链烯酰基(例如萘丙烯酰、萘丁烯酰等)等等；芳(低级)烷氧羰基，诸如苯基(C1-C6)烷氧羰基(例如苄氧羰基等)、芴基(C1-C6)烷氧羰基(例如芴基甲氧羰基等)等等；
芳氧羰基，诸如苯氧羰基、萘氧羰基等；芳氧基(低级)烷酰基，诸如苯氧基乙酰、苯氧基丙酰等；芳基氨基甲酰基，诸如苯基氨基甲酰基等；芳硫基氨基甲酰基，诸如苯硫基氨基甲酰基等；芳基乙醛酰基，诸如苯乙醛酰、萘乙醛酰等；可以任选地用一个低级烷基取代的芳基磺酰基，诸如苯磺酰、对甲苯磺酰等；和诸如此类的基团。
杂环酰基的实例包括杂环羰基，诸如噻吩甲酰、糠酰、烟酰等；杂环(低级)烷酰基，诸如杂环乙酰、杂环丙酰、杂环丁酰、杂环戊酰、杂环己酰等；杂环(低级)链烯酰基，诸如杂环丙烯酰、杂环丁烯酰、杂环戊烯酰、杂环己烯酰等；杂环乙醛酰基等等。
R1的酰基可以具有一个或多个合适的取代基。在上述酰基的实例中，特别优选可以具有一个或多个合适取代基的芳酰基。
所述酰基中合适的取代基的实例包括用一个具有一个低级烷氧基的芳基取代的杂环基、用一个具有一个低级烷氧基(低级)烷氧基的芳基取代的杂环基、用一个具有一个低级烷氧基(高级)烷氧基的芳基取代的杂环基、用一个具有一个环(低级)烷氧基的芳基取代的杂环基、用一个具有一个杂环基的芳基取代的杂环基、用一个具有一个环(低级)烷基的环(低级)烷基取代的杂环基、用具有一个被低级烷氧基(低级)烷氧基取代的芳基的一个芳基取代的杂环基、和用一个具有一个被环(低级)烷基取代的杂环基的芳基取代的杂环基。
在这些实施例中，优选含有1-2个氧原子和1-3个氮原子且被具有(C4-C6)烷氧基的苯基取代的不饱和3-8元杂单环基；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子且被具有(C4-C6)烷氧基的苯基取代的不饱和稠合杂环基；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子且被具有(C1-C4)烷氧基(C4-C6)烷氧基的苯基取代的不饱和3-8元杂单环基；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子且被具有(C1-C4)烷氧基(C7-C14)烷氧基的苯基取代的不饱和3-8元杂单环基；含有1-4个氮原子且被具有(C1-C4)烷氧基(C7-C14)烷氧基的苯基取代的饱和3-8元杂单环基、含有1-2个硫原子和1-3个氮原子且被具有环(C4-C6)烷氧基的苯基取代的不饱和稠合杂单环基；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子且被苯基取代的不饱和稠合杂环基、含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-8元杂单环基；具有1-4个氮原子且被具有环(C4-C6)烷基的环(C4-C6)烷基取代的饱和3-8元杂单环基；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子且被具有用(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基取代的苯基的苯基取代的不饱和3-8元杂单环基；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子且被具有饱和3-8元杂单环基的苯基取代的不饱和3-8元杂单环基，其中所述饱和3-8元杂单环基含有1-4个氮原子且被环(C4-C6)烷基取代；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子且被具有饱和3-8元杂单环基的苯基取代的不饱和稠合杂环基，其中所述饱和3-8元杂单环基含有1-4个氮原子且具有环(C4-C6)烷基。
在这些实例中，特别优选用具有戊氧基的苯基取代的异恶唑基、用具有戊氧基的苯基取代的咪唑并噻二唑基、用具有甲氧基己氧基的苯基取代的噻二唑基、用具有甲氧基辛氧基的苯基取代的噻二唑基、用具有甲氧基庚氧基的苯基取代的噻二唑基、用具有环己氧基的苯基取代的咪唑并噻二唑基、用具有二甲基吗啉代的苯基取代的咪唑并噻二唑基、用具有甲氧基庚氧基的苯基取代的哌嗪基、用具有甲氧基辛氧基的苯基取代的哌嗪基、用具有环己基的环己基取代的哌嗪基、用具有被甲氧基乙氧基取代的苯基的苯基取代的噻二唑基、用具有被甲氧基丁氧基取代的苯基的苯基取代的噻二唑基、用具有被乙氧基丙氧基取代的苯基的苯基取代的噻二唑基、用具有被环己基取代的哌嗪基的苯基取代的咪唑并噻二唑基、用具有被环己基取代的哌嗪基的苯基取代的咪唑并噻二唑基等等。
因此，R1的酰基的特别合适的实例可以是具有异恶唑基的苯甲酰，其中所述异恶唑基被具有戊氧基的苯基取代；具有咪唑并噻二唑基的苯甲酰，其中所述咪唑并噻二唑基被具有戊氧基的苯基取代；具有噻二唑基的苯甲酰，其中所述噻二唑基被具有甲氧基己氧基的苯基取代；具有噻二唑基的苯甲酰，其中所述噻二唑基被具有甲氧基辛氧基的苯基取代；具有噻二唑基的苯甲酰，其中所述噻二唑基被具有甲氧基庚氧基的苯基取代；具有咪唑并噻二唑基的苯甲酰，其中所述咪唑并噻二唑基被具有环己氧基的苯基取代；具有咪唑并噻二唑基的苯甲酰，其中所述咪唑并噻二唑基被具有二甲基吗啉代的苯基取代；具有哌嗪基的苯甲酰，其中所述哌嗪基被具有甲氧基庚氧基的苯基取代；具有哌嗪基的苯甲酰，其中所述哌嗪基被具有甲氧基辛氧基的苯基取代；具有哌嗪基的苯甲酰，其中所述哌嗪基被具有环己基的环己基取代；具有被苯基取代的噻二唑基的苯甲酰，其中苯基具有被甲氧基乙氧基取代的苯基；具有被苯基取代的噻二唑基的苯甲酰，其中所述苯基具有被甲氧基丁氧基取代的苯基；具有被苯基取代的噻二唑基的苯甲酰，其中所述苯基具有被乙氧基丙氧基取代的苯基；具有被苯基取代的咪唑并噻二唑基的苯甲酰，其中所述苯基具有被环己基取代的哌啶基；具有被苯基取代的咪唑并噻二唑基的苯甲酰，其中所述苯基具有被环己基取代的哌嗪基等等。
R1的酰基的特别优选的实例由下式表示
按照美国专利第5,376,634和5,569,646号和WO96/11210和WO99/40108，由具有一个氢原子作为R1和羟基作为R2和R3的化合物，或具有氢原子作为R1、R2和R3的化合物，可以制备具有上述酰基的环状多肽化合物(I)。
所述环状多肽化合物(I)的合适的盐可溶于水中，药学上可接受的盐包括具有碱和酸加成盐的盐。按照常规方法通过用合适的碱或酸处理所述环状多肽化合物(I)，可以制备这样的盐。
关于具有碱的盐，可以提及具有无机碱的盐，诸如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)、铵盐等；具有有机碱的盐，诸如有机胺盐(例如三乙胺盐、二异丙基乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等)；和诸如此类的盐。
关于酸加成盐，可以提及无机酸加成盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)；和有机羧酸或磺酸加成盐(例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等)。此外，也涉及提及具有碱性或酸性氨基酸的盐(例如具有精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的盐)。
本发明的环状多肽化合物(I)也包括可能的构象异构体和一对或多对立体异构体，诸如几何异构体和光学异构体，由于不对称碳原子可能存在这些异构体。
优选的所述环状多肽化合物(I)由以下式(II)-(VI)表示(在下一页上继续)
最优选的环状多肽化合物由式(II)表示。
在本发明单一单位剂量的组合物中，所述环状多肽化合物(I)或其药学上可接受的盐的含量为0.1-400mg，更优选1-200mg，再更优选10-100mg，尤其是10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、75、80、85、90、95和100mg。
关于稳定剂，可以提及多糖、双糖、氯化钠和它们的组合。
所述多糖的实例为葡聚糖、淀粉、纤维素和透明质酸；双糖的实例为乳糖、麦芽糖和蔗糖。在本发明的药用组合物中包含的所述多糖或双糖可以是α-一水合物、α-酐、β-酐或它们的组合。
本发明药用组合物中所述稳定剂的用量应该至少足以稳定所述组合物中的所述环状多肽化合物(I)或其药学上可接受的盐。为了稳定所述环状多肽化合物(I)，在本发明组合物中相应于一重量份的所述环状多肽化合物(I)或其药学上可接受的盐一重量份的所述稳定剂至少是足够的。所述稳定剂也可以用作载体或赋形剂。因此，稳定剂的用量不具有特定的上限，可以根据一个单位剂量的所述化合物，考虑所述组合物的重量或体积等来确定该用量。然而，这样的量相对于一重量份的所述环状多肽化合物(I)或其药学上可接受的盐，优选为0.4-50重量份，更优选0.6-20重量份，再更优选0.8-10重量份，尽管根据所述环状多肽化合物(I)或其药学上可接受的盐的种类和用量、其制备形式和/或诸如此类的因素，该量可以改变。特别是，相对于一重量份所述环状多肽化合物(I)或其药学上可接受的盐，更优选使用1-20重量份、再更优选使用2-10重量份的所述双糖。特别是，相对于一重量份所述环状多肽化合物(I)或其药学上可接受的盐，更优选使用0.6-20重量份、再更优选使用0.8-10重量份的氯化钠。
按照本领域已知的方法，必要时使用添加剂，可以生产本发明的药用组合物。这里，关于参考文献可以提及Basic Lecture onDevelopment of Pharmaceuticals XI 20 Production of Pharmaceuticals(第2卷)(由Kyobunn Tsuda和Hisashi Nogami编辑，由Chizyo Shoten出版)。通过制备所述环状多肽化合物(I)或其药学上可接受的盐和所述稳定剂的水溶液，根据需要任选地添加一种pH调节剂(柠檬酸酐、氢氧化钠等)，以达到pH4.0-7.5，最好是pH4.5-7.0，然后将按照常规方法将管形瓶中所得的溶液冻干，可以获得所述冻干组合物。因此，冻干形式的所述稳定的药用组合物，当溶于纯水中时，优选产生pH4.0-7.5的溶液，更优选产生pH4.5-7.0的溶液。最好是，将由此制备的冻干形式的组合物密封并且避光贮存。可以在冻干之前将所述冻干组合物以溶液形式装入每个管形瓶中，或在冻干后以冻干粉形式装入管形瓶中。
由于所述环状多肽化合物对于湿度的稳定性不令人满意，因此本发明的冻干组合物含有3.4％(重量)或更少的水、优选含3.0％、更优选含2.0％的水是必不可少的。
通常将冻干形式的所述稳定药用组合物根据需要溶于等渗氯化钠溶液中，并用作注射液。本发明的药用组合物可以用作注射用制剂，它在使用之前需要进行某些混合。
实施本发明的最佳模式现在通过实施例和试验实施例，进一步详细地描述本发明，所述实施例不应解释为限制本发明的范围。在所述实施例中，式(II)-(VI)化合物分别称为化合物(II)-(VI)。
实施例1化合物(II)25g乳糖200g无水柠檬酸 适量氢氧化钠 适量将乳糖在低于50℃加热下溶于纯水(2000ml)。冷却至20℃以下后，向乳糖溶液中加入化合物(II)，在温和搅拌下避免产生气泡。在加入2％柠檬酸水溶液(9.5ml)后，向溶液中加入0.4％氢氧化钠水溶液(约24ml)，以调节pH5.5，然后用纯水稀释，产生给定的体积(2500ml)。将所得的溶液分装到1,000个10ml体积的管形瓶中，每个管形瓶2.5ml。用常规方法，用冻干机(Kyowa Shinku Co.，Ltd制造的RL-603BS)将各个管形瓶中的溶液冻干，以获得各含25mg化合物(II)的冻干组合物。
实施例2以与实施例1相同的方式获得各含50mg化合物(II)的冻干组合物，只是化合物(II)的用量为50g。
实施例3以与实施例1相同的方式获得各含25mg化合物(II)的冻干组合物，只是用150g麦芽糖取代乳糖。
实施例4以与实施例1相同的方式获得各含50mg化合物(II)的冻干组合物，只是化合物(II)的用量为50g而不是25g，并且用250g蔗糖取代乳糖。
实施例5以与实施例1相同的方式获得各含25mg化合物(II)的冻干组合物，只是用25g氯化钠取代乳糖。
实施例6以与实施例1相同的方式获得各含10mg化合物(II)的冻干组合物，只是化合物(II)的用量为10g而不是25g，并且用100g葡聚糖取代乳糖。
实施例7以与实施例1相同的方式获得各含25mg化合物(III)的冻干组合物，只是用25g化合物(III)取代化合物(II)，并且用200g麦芽糖取代乳糖。
实施例8以与实施例1相同的方式获得各含10mg化合物(IV)的冻干组合物，只是用10g化合物(IV)取代化合物(II)，并且乳糖的用量为100g而不是200g。
实施例9以与实施例1相同的方式获得各含50mg化合物(V)的冻干组合物，只是用50g化合物(V)取代化合物(II)，并且用50g氯化钠取代乳糖。
实施例10以与实施例1相同的方式获得各含10mg化合物(VI)的冻干组合物，只是用10g化合物(VI)取代化合物(II)，并且用100g葡聚糖取代乳糖。
试验实施例1在化合物(II)的稳定冻干组合物中稳定剂的作用将10mg化合物(II)和作为稳定剂的100mg乳糖或9mg氯化钠完全溶解于1ml水中。将所得的溶液冻干并在玻璃管形瓶中保持在70℃。9天后，对所得的组合物测试其外观、化合物(II)残留量和其它测试内容。作为对照，使用无任何稳定剂的化合物(II)溶液。结果示于表1中。
表1
*在1ml水中重建的组合物溶液的pH
试验实施例2以与试验实施例1的相同方式进行相似的试验，只是用100mg麦芽糖、50mg蔗糖或50mg葡萄糖作为稳定剂。结果示于表2中。
(在下一页上继续)表2
*在1ml水中重建的组合物溶液的pH正如在表1和表2中明显看出的，与不含任何温和稳定剂或其它稳定剂的组合物相比，化合物(II)和乳糖、氯化钠、麦芽糖或蔗糖的冻干组合物明显稳定。
试验实施例3化合物(II)的冻干组合物的稳定性对乳糖加入量的依赖性以与试验实施例1的相同方式进行试验，只是用20mg、50mg、100mg或200mg乳糖作为稳定剂。表3显示通过观察组合物的外观、化合物(II)的残留量、在1ml水中重建的组合物溶液的外观等的试验结果。顺便说说，在1ml水中重建所述组合物需要15秒。
表3
*在1ml水中重建的组合物溶液的颜色、透明度和pH
正如在表3中明显看出的，10mg化合物(II)和不同量的乳糖的冻干组合物在其稳定性方面没有问题。
试验实施例4200mg乳糖和化合物(II)的冻干组合物在管形瓶中的稳定性以与试验实施例1的相同方式进行试验，只是使用12.5mg、25mg、50mg、75mg或100mg化合物(II)和200mg乳糖。表4显示对所得组合物中化合物(II)的残留量等的试验结果。关于所有所述组合物，其外观均为白色团块，重建的溶解时间均为15秒，重建的所述组合物的溶液的颜色和透明度均为无色透明。
表4
*在5ml纯水中重建的组合物溶液的pH
正如在表4中明显看出的，所有冻干组合物均是稳定的。
试验实施例5稳定性试验将实施例1和2中获得的药用组合物贮存于室温下。18个月后，化合物(II)的残留比率在所有所述组合物中均为98％。
试验实施例6化合物(II)的冻干组合物对冻干前所述组合物的溶液的pH值的依赖性将10mg化合物(II)、作为稳定剂的100mg乳糖完全溶解于1mlpH值为4.0-7.0的不同pH值的柠檬酸盐-NaOH缓冲液中。将具有不同pH值的所得溶液冻干并于70℃下保持在玻璃管形瓶中。9天后，测试所得组合物的pH和化合物(II)的残留量。结果示于表5。
表5
*在5ml纯水中重建的组合物溶液的pH正如在表5中明显看出的，本发明的药用组合物在将于至少pH4.0-7.0、最好为pH4.5-7.0下含化合物(II)的溶液冻干后是稳定的。
试验实施例7化合物(II)的冻干组合物对所述组合物的含水量的依赖性将10mg化合物(II)、作为稳定剂的50mg乳糖完全溶解于1ml水中。将所得溶液冻干并于70℃下保持在玻璃管形瓶中。9天后，测试所得组合物的pH、其含水量和化合物(II)的残留量。结果示于表6。
表6
*在1ml水中重建的组合物溶液的pH正如在表6中明显看出的，本发明的药用组合物是稳定的，含约3.5％、更优选含3.4％(重量)或更少的水。
按照本发明，提供冻干形式的组合物，在所述组合物中，用诸如多糖、双糖和氯化钠的稳定剂稳定所述环状多肽化合物(I)或其药学上可接受的盐。
用诸如多糖、双糖和氯化钠的稳定剂稳定所述环状多肽化合物(I)或其药学上可接受的盐的机制仍是未知的，但可能是所述稳定剂吸收冻干饼中的水分，并且所述稳定剂用来在所述组合物中均匀分散所述化合物或其药学上可接受的盐。
所述环状多肽化合物(I)具有抗真菌活性，特别是抗以下真菌支顶孢属(Acremonium)；犁头霉属(Absidia)(例如Absidia corymbifera等)；曲霉属(Aspergillus)(例如棒曲霉(Aspergillus clavatus)、黄曲霉(Aspergillus flavus)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、构巢曲霉(Aspergillus nidulans)、黑曲霉(Aspergillus niger)、土曲霉(Aspergillusterreus)、杂色曲霉(Aspergillus versicolor)等)；芽生菌属(Blastomyces)(例如皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)等)；念珠菌属(Candida)(例如白色念珠菌(Candida albicans)、Candidaglabrata、季也蒙念珠菌(Candida guilliermondii)、乳酒念珠菌(Candidakefyr)、克鲁斯念珠菌(Candida krusei)、近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis)、星形念珠菌(Candida stellatoides)、热带念珠菌(Candidatropicalis)、产朊念珠菌(Candida utilis)等)；分支孢子菌属(Cladosporium)(例如Cladosporium trichoides等)；球孢子菌属(Coccidioides)(例如Coccidioides immitis等)；隐球菌属(Cryptococcus)(例如新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)等)；小克银汉霉属(Cunninghamella)(例如雅致小克银汉霉(Cunninghamella elegans)等)；皮真菌属(Dermatophyte)；外瓶柄霉属(Exophiala)(例如皮炎外瓶柄霉(Exophialadermatitidis)、Exophiala spinifera等)；表皮癣菌属(Epidermophyton)(例如絮状表皮癣菌(Epidermophytonfloccosum)等)；着色芽生菌属(Fonsecaea)(例如佩氏着色芽生菌(Fonsecaeapedrosoi)等)；镰孢属(Fusarium)(例如腐皮镰孢(Fusarium solani)等)；地丝菌属(Geotrichum)(例如白地丝菌(Geotrichum candiddum)等)；组织胞浆菌属(Histoplasma)(例如荚膜组织胞浆菌荚膜变种(Histoplasma capsulatum var.capsulatum)等)；鳞斑霉属(Malassezia)(例如糠秕鳞斑霉(Malassezia furfur)等)；小孢子霉属(Microsporum)(例如犬小孢子霉(Microsporumcanis)、石膏状小孢子霉(Microsporum gypseum)等)；毛霉属(Mucor)；类球孢子菌属(Paracoccidioides)(例如巴西类球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)等)；青霉属(Penicillium)(例如Penicillium marneffei等)；瓶霉属(Phialophora)；肺囊虫属(Pneumocystis)(例如卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)等)；假霉样真菌属(Pseudallescheria)(例如波伊德假霉样真菌(Pseudallescheria boydii)等)；根霉属(Rhizopus)(例如小孢根霉rhizopodiformis变种(Rhizopusmicrosporus var.rhizopodiformis)、米根霉(Rhizopus oryzae)等)；酵母属(Saccharomyces)(例如酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)等)；帚霉属(Scopulariopsis)；孢子丝菌属(Sporothrix)(例如Sporothrix schenchii等)；发癣菌属(Trichophyton)(例如须发癣菌(Trichophytonmentagrophytes)、红色发癣菌(Trichophyton rubrum)等)；毛孢子菌属(Trichosporon)(例如Trichosporon asahii、皮肤毛孢子菌(Trichosporon cutaneum)等)。
众所周知，上述真菌引起各种皮肤、毛发、指甲、口腔粘膜、胃肠道、支气管、肺、心内膜、脑、脑膜、泌尿器官、阴道protion、口腔、眼、全身、肾、支气管、心脏、外耳道、骨、鼻腔、鼻旁腔、脾、肝、皮下组织、淋巴管、胃肠、关节、肌肉、腱、肺中间质性浆细胞等中的感染性疾病。
因此，本发明的环状多肽化合物(I)可用于预防和治疗各种感染性疾病，诸如皮真菌病(例如发癣病等)、花斑糠疹、念珠菌病、隐球菌病、地丝菌病、毛孢子菌病、曲霉病、青霉病、镰孢病、结合菌病、孢子丝菌病、着色真菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、芽生菌病、类球孢子病、假霉样真菌病、足分支菌病、真菌性角膜炎、耳真菌病、肺囊虫病等等。
市售包装包括本发明组合物的环状多肽化合物(I)和写好的有关内容，其中所述写好的内容说明所述药用组合物可以或应该用于预防或治疗感染性疾病。
权利要求
1.含有3.4重量％或更低的含水量的冻干形式的稳定的药用组合物，所述组合物包含作为有效成分的通式(I)的环状多肽化合物 或其药学上可接受的盐，和选自■ 多糖、■ 双糖，但排除乳糖、以及■ 氯化钠的一种或多种合适稳定剂。
2.根据权利要求1的药用组合物，所述组合物通过以下步骤制备■ 将所述环状多肽化合物(I)或其药学上可接受的盐、所述稳定剂和任选的pH调节剂溶解于纯水中，并■ 冻干所述溶液。
3.根据权利要求1的组合物，当溶于纯水中时，产生的溶液的pH为4.0-7.5。
4.根据权利要求1的药用组合物，还附加地含有pH调节剂。
5.通过将权利要求1的药用组合物溶于等渗氯化钠溶液中制备的注射用制剂。
6.市售包装，包含权利要求1至4中任一项的药用组合物和写好的有关内容，其中所述写好的内容说明所述药用组合物可以或应该用于预防或治疗感染性疾病。
全文摘要
冻干形式的稳定药用组合物，包含由通式(I)表示的环状多肽化合物其中R
文档编号A61P31/04GK1636591SQ20041008807
公开日2005年7月13日 申请日期2000年6月29日 优先权日1999年7月1日
发明者泽居清治, 笠井昭宏, 大友和三 申请人:藤泽药品工业株式会社