专利名称：利托君脂质体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种利托君脂质体(包括前体脂质体)及其制备方法。
背景技术：
利托君(Ritodrine)别名羟苄羟麻黄碱，利妥特灵，YUTOPAR结构式 利托君为β2肾上腺素受体激动剂，可激动子宫平滑肌中的β2受体，抑制子宫平滑肌的收缩，减少子宫的活动而延长妊娠期。目前上市制剂有片剂每片10mg。注射液每支50mg(5ml)。心痛定和利托君治疗早产的随机多中心研究国外医学.妇产科学分册1998年04期蒋国庆，王素美评价心痛定和利托君(ritodrine)冶疗早产的疗效、围产儿结局和对孕妇的副作用进行随机多中心研究。185例早产孕妇，妊娠20～33~(+4)周之间，随机分为利托君组90例，心痛定组95例，两组的年龄、孕周、产次和胎膜状况相同。利托君的合成新路线中国医药工业杂志2000年06期任进知2-溴-1-对甲氧基苯丙酮与对甲氧基苯乙胺反应后，再经脱二甲基和硼氢化钾还原，合成了利托君。中间体1-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙胺基]丙-1-酮盐酸盐(5)为新化合物，结构经MS、1HNMR证实。以2-溴-1-对甲氧基苯丙酮计算，总收率为28.6％。利托君抑制宫缩时孕妇心率变化的初步研究 中国实用妇科与产科杂志2001年04期章卫利托君抑制宫缩时孕妇心率的变化与治疗的关系。方法 选择先兆早产孕妇110例。将利托君100mg加入5％葡萄糖溶液500mL中静脉滴注，从6滴(每分钟)开始，根据疗效调整药物剂量，待宫缩消失后维持40 48小时或更长，以后改口服，病情反复者可重复用药。比较用药前后孕妇心率的变化及与药物剂量的关系，并分析分娩时间、胎儿重量和Apgar评分等指标。结果孕妇基础心率与孕周之间呈较典型的先升后降的变化趋势。静滴利托君至宫缩停止时，孕妇心率明显增加(P＜001)，但不同孕周之间的心率无显著差异(P＞005)。利托君防治早产的临床疗效中国临床药学杂志2003年05期陈焱利托君防治早产的效果。方法将50例先兆早产的孕妇分为2组，A组(n＝28)用利托君50μg·min~(-1)，iv gtt，并逐渐加量至宫缩消失后改为口服；B组(n＝22)用硫酸镁10g+5％GS 500mL，iv gtt，3～6h滴完，至宫缩消失再维持12h。结果A组和B组8h内抑制宫缩百分率分别为85.72％和68.18％；平均延长孕周为(4.33+2.63)wk和(3.74+2.02)wk；妊娠至足月为78.57％和63.64％。以上2组比较，P均＞0.05。结论利托君可以作为一种有效的宫缩抑制剂，用于防治早产的发生。利托君聚乳酸毫微粒冻干针剂；生物利用度低，而将利托君制成脂质体和前体脂质体未见推荐。
发明内容
本发明的目的是提供利托君脂质体和前体脂质体及其制备方法，以改善利托君口服吸收差，且生物利用度低。同时作为膜材的磷脂，本身无毒，而且能增强人体免疫力，具有许多保健功能。
本发明是由利托君与磷脂加胆固醇，也可不加胆固醇等辅料制备而成的(纳米)脂质体。制备方法可以采用前体脂质体法、乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸发法、PH梯度法、挤出法、机械法等制备脂质体和纳米脂质体的各种方法。机械法可为乳匀机、高压乳匀机、纳米机、匀浆机、高压微射流等各种机械设备制备脂质体的方法。制备脂质体的磷脂，可以是大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂，也可以是合成磷脂，由乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸发法、挤出法、机械法制备利托君脂质体，其组成包括利托君磷脂、胆固醇、VE等辅料.其中磷脂与利托君的重量比为0.1∶1～40∶1，胆固醇与磷脂的重量比为0～2∶1。
通过前体脂质体法制备脂质体的处方为利托君、支持剂、磷脂、胆固醇、VE等。磷脂与利托君的重量比为0.1∶1～40∶1，胆固醇与磷脂的重量比为0～2∶1，支持剂与磷脂的比例为0.01∶1～400∶1。支持剂可以是山梨醇、甘露醇、蔗糖、氯化钠、水溶性淀粉、右旋糖苷、葡萄糖、乳糖等所用可用于冻干支持剂的药用材料或药用辅料。制备前脂质体的方法，可以采用减压旋转薄膜法、喷雾干燥法、流化床法或冻干法等各种造粒方法和干燥及包衣方法。前体脂质体使用前加水或缓冲液通过振摇、搅拌、超声水化形成脂质体，或制备成胶囊剂、片剂、颗粒剂等。在消化道中遇水直接自发形成脂质体。
用利托君脂质体(或前体脂体)可以制成片剂、口服液、口服乳、胶囊剂、颗粒剂、注射液、冻干粉针、输液乳剂、微乳剂、粉针剂等剂型。
本发明的优点是改善利托君口服吸收差，生物利用度低的不足，利用磷脂作膜材，将利托君制成脂质体，磷脂能与利托君发挥协同和辅助作用，提高利托君的疗效。
具体实施例方式本发明的具体制备方法，由下列实施实例举例说明，但本发明的保护范围，不局限于此。
实施例1乙醇注入法制备利托君脂质体取大豆磷脂，胆固醇，VE加无水乙醇溶解后注入利托君水溶液中，恒温高速搅拌，减压蒸发除去乙醇，过微孔滤膜整粒，即得利托君脂质体，包封率可达73.8％。
实施例2薄膜分散法制备利托君脂质体取大豆磷脂，胆固醇，VE用15ml氯仿溶解于150ml茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上减压成膜并除尽有机溶剂，加10ml利托君水溶液水化，过微孔滤膜整粒，得利托君脂质体，包封率可达67.1％。
实施例3反相蒸发法制备利托君脂质体称取大豆磷脂、胆固醇、VE加5ml氯仿使溶解，再加入10ml乙醚，然后加入15ml利托君的磷酸盐缓冲液中，浴式超声使形成均一单相体系，减压蒸发去除氯仿乙醚至凝胶形成，继续减压蒸发5～10分钟，涡旋振荡至水性悬浊液即脂质体形成。包封率可达49.5％。
实施例4减压旋转薄膜法制备利托君前体脂质体取山梨醇和利托君以等量递加法混合均匀后置于100ml茄形瓶中，于一经改良的旋转蒸发仪上减压预热30分钟，取大豆磷脂、胆固醇、VE适量溶于乙醇液，真空旋转蒸发。在乙醇液全部加完后继续减压蒸发30～40分钟，将粉末取出置于干燥器中过夜后过筛(40目，450μm)，即得利托君前体脂质体。包封率可达37.8％。
实施例5流化床法制备利托君前体脂质体山梨醇和利托君以等量递加法混合均匀后置于流化床中，取大豆磷脂、胆固醇、VE适量溶于无水乙醇中，通过流化床沸腾一步制粒，过筛，即得利托君前体脂质体。
实施例6流化床法制备利托君前体脂质体利托君加蒸馏水，再加0.1N NaOH调PH使溶解，用蒸馏水调整体积(A液)；另取大豆磷脂、胆固醇、VE溶于无水乙醇中，通过流化床沸腾一步制粒，过20目和60目筛，即得利托君前体脂质体颗粒。
实施例7喷雾干燥法制备利托君前体脂质体利托君加水，0.1N NaOH调PH使溶解，加入乳糖和EDTA并使溶解(A液)。另取大豆磷脂、胆固醇、VE溶于100ml无水乙醇中(B液)。将B液在搅拌下缓慢加入A液中，喷雾干燥制粒，过筛，即得利托君脂质体。
实施例8乙醇注入法、薄膜分散法制备的脂质体，喷雾干燥，即得利托君前体脂质体。
实施例9由前体脂质体制备利托君脂质体。取实施例7制得的前体脂质体2g，，加水10ml振摇10分钟并水化，即得利托君脂质体，显微镜放大1000倍观察可看到脂质体。
实施例10冷冻干燥法制备利托君前体脂质体大豆磷脂、胆固醇、适量VE加无水乙醇溶解后在高速搅拌缓慢注入利托君水溶液中，减压蒸发除去乙醇。冷冻干燥24小时，得利托君前体脂质体。
实施例11将利托君脂质体过0.22μm微孔滤膜灭菌，充氮气，灌封，得利托君脂质体注射液。
实施例12将利托君脂质体加入10％蔗糖，过0.22μm微孔滤膜灭菌，分装，冷冻干燥，得粉针剂。
实施例13将利托君前体脂质体过筛，分装，得利托君脂质体颗粒剂。
实施例14将利托君前体脂质体过筛，装胶囊，得利托君脂质体胶囊剂。
实施例15将利托君前体脂质体过筛，压片，得利托君脂质体片剂。
本发明不限于以上所述的实施例。
权利要求
1.利托君脂质体及其制备方法，其特征在于由利托君与磷脂等辅料制备而成的脂质体或前体脂质体。
2.根据权利要求1所述的利托君脂质体，其特征在于其中可以加入胆固醇和支持剂。
3.根据权利要求1所述的利托君脂质体或前体脂质体，其特征在于膜材磷脂可以采用天然磷脂，也可以是采用氢化大豆磷脂和合成磷脂等。
4.根据权利要求1所述的利托君脂质体或前体脂质体，其特征在于磷脂与药物的重量比为0.1∶1～40∶1.且利托君1--200mg。
5.根据权利要求2述的利托君脂质体或前体脂质体，其特征在于支持剂可以山梨醇、甘露醇、蔗糖、氯化钠、水溶性淀粉、右旋糖苷、甜菊糖、葡萄糖、乳糖等，其中支持剂与磷脂的比例为0.01∶1～400∶1。
6.根据权利要求1所述的利托君脂质体或前体脂质体，其特征在于用该脂质体或前体脂质体可制得胶囊剂、片剂、颗粒剂、注射液、口服液、冻干粉针、输液等剂型。
7.一种如权利要求1所述的利托君脂质体的制备方法，其特征在于制备方法可以采用前体脂质体法、乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸发法、挤出仪、机械法，PH梯度法等；机械法包括使用均质机、乳匀机、挤出机、纳米机、匀浆机、高压微射流等各种机械设备制备脂质体的方法。
8.一种如权利要求7所述的利托君前体脂质体的制备方法，其特征在于采用前体脂质体法制备利托君脂质体，先制备前体脂质体，由制备的前体脂质体在使用前形成脂质体，或前体脂质体制备成胶囊剂、片剂、颗粒剂等，在消化道中遇水直接自发形成脂质体。
全文摘要
本发明是利托君脂质体及其制备方法，它克服了利托君口服吸收差，生物利用度低的缺点，提高了制剂的稳定性。由利托君与磷脂、胆固醇等辅料制备而成的脂质体或前体脂质体，其中还可加入支持剂等辅料。膜材磷脂可以采用天然磷脂或合成磷脂，磷脂与药物的重量比为0.1∶1～40∶1。制备方法可以采用乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸发法、挤出法、机械法，支持剂可以是山梨醇、甘露醇、蔗糖、氯化钠、水溶性淀粉、右旋糖苷、葡萄糖、乳糖等。支持剂与磷脂的比例为0.01∶1～400∶1。本品为β
文档编号A61K9/127GK1771922SQ200410094560
公开日2006年5月17日 申请日期2004年11月9日 优先权日2004年11月9日
发明者胡才忠 申请人:胡才忠