专利名称：一种治疗慢性肝炎的药物组合及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗慢性肝炎的药物组合及其制备方法。
背景技术：
慢性病毒性肝炎是临床常见病、多发病，尤其是乙型肝炎，目前全世界约有3亿乙型肝炎病毒感染者，我国有1.2亿以上。乙肝病毒(HBV)感染者发生肝癌危险高于非HBV感染者200倍，有肝硬化者发生肝癌危险性最大，严重危害着人民的身心健康，且目前对慢性病毒性肝炎的治疗尚无特异性药物。中药对慢性病毒性肝炎有一定疗效，但多采用口服汤剂，其不足之处在于使用不便、胃肠反应较大，不宜长期应用。本发明以中医理论为指导，针对慢性病毒性肝炎气阴两虚、湿热留恋、气滞血瘀的病机特点，在民间验方的基础上，根据临床治疗经验筛选组方而成，试图研制一种疗效确切、使用方便、无毒副反应的纯中药制剂，以满足临床需要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种疗效确切、使用方便、无毒副反应的治疗慢性肝炎的药物组合及其制备方法。
本发明的技术方案一种治疗慢性肝炎的药物组合，其特征在于是由下述原料成份和重量配比制备而成的药剂生黄芪10～40份、冬虫夏草0.5～2.5份、制何首乌4～16份、北五味子5～20份、郁金3～15份、叶下珠8～25份、地耳草4～16份、丹参5～20份、莪术5～20份、赤芍5～20份、茵陈4～16份、北柴胡3～12份。本发明优选重量配比是生黄芪15～30份、冬虫夏草0.8～1.6份、制何首乌6～12份、北五味子7～15份、郁金5～10份、叶下珠10～18份、地耳草6～12份、丹参7～15份、莪术7～15份、赤芍7～15份、茵陈6～12份、北柴胡4～10份。本发明最佳重量配比是生黄芪20份、冬虫夏草1份、制何首乌8份、北五味子9份、郁金7份、叶下珠12份、地耳草8份、丹参9份、莪术9份、赤芍9份、茵陈8份、北柴胡6份。
一种治疗慢性肝炎的药物组合的制备方法，其特征在于它是采用现代制药工艺制成的药剂，包括颗粒剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂等剂型。其中，颗粒剂制备特征在于先将莪术加4～8倍水提取挥发油，收油率不低于1.5％(ml/g)，蒸馏后的水溶液另器收集；生黄芪、郁金、叶下珠、地耳草、茵陈、柴胡加水提取二次，第一次加6～12倍水，第二次加6～12倍水，每次提取2小时，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度1.25～1.30(50℃)清膏；制何首乌、五味子、丹参、赤芍用50～70％乙醇回流提取三次，三次提取的溶媒倍数分别为3～8倍、3～8倍、3～8倍，每次2小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度1.25～1.30(50℃)清膏；合并上述清膏，按清膏与乳糖1～1.5∶1的比例加入乳糖，干燥至干，粉碎成100目细粉；冬虫夏草粉碎成100目细粉；将上述细粉加0.1～1倍量乳糖，混合均匀，制成颗粒，65～70℃干燥，喷加上述挥发油，混匀，包装即得。
本发明的优点在于疗效确切、使用方便、无毒副反应，具有益气养阴、化瘀散结、利湿解毒之功效，适用于慢性病毒性肝炎轻、中型患者。(一)主要药效学研究表明，该药有抗鸭乙型肝炎病毒、抑制HBV转染HepG22215细胞株分泌HBeAg和HBsAg、抑制肝脏组织的各种变性病变和肝脏组织内纤维增生、抗炎、降酶及调节正常小鼠免疫功能的作用。主要研究结果如下(1)药物组合在鸭体内对鸭乙型肝炎病毒有抑制作用。以2.5、5、10g/kg的剂量1日2次，连续口服给药物组合10日，治疗鸭乙型肝炎病毒感染的鸭，三次试验结果表明，10g/kg剂量组鸭血清中DHBV-DNA的水平显著降低(P＜0.01～0.05)。(2)药物组合在2215细胞培养内对乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)和e抗原(HBeAg)有抑制作用。三批实验表明药物组合加入细胞培养8天对细胞的半数中毒浓度(TC50)为3339.3±271.5μg/ml，最大无毒浓度(TC0)为1250±0μg/ml。最大无毒浓度时抑制2215细胞分泌HBsAg19.7±1.97％，半数有效浓度(IC50)为＞1250μg/ml，选择指数＜2.67；抑制2215细胞分泌HBeAg33.7±1.59％，IC50为1220±25.4μg/ml，选择指数为2.73±0.06。说明该药在2215细胞培养中8天，最大无毒浓度对HBsAg的抑制作用弱仅19.7％，对HBeAg分泌的抑制作用略强33.7％。(3)药物组合对化学因素所致小鼠急性肝损伤有保护作用。①药物组合显著降低由D-GlaN引起的血清GOT和GPT的升高(P＜0.05、P＜0.01)，能减轻肝细胞气球样病变P＜0.01)。②该药显著地降低由TAA引起的血清GOT和GPT的高(P＜0.01、＜0.001)，能减轻肝细胞的浊肿、坏死等病变(P＜0.01)。③该药对CCl4所致小鼠急性肝损伤有防治作用能显著降低血清GOT和GPT(P＜0.05～0.001)，减轻肝组织浊肿、坏死、脂肪变等病变(P＜0.05～0.01)。(4)该药能减轻由卡介苗和脂多糖引起的小鼠免疫性肝损伤；能降低SGOT(P＜0.01)和SGPT(P＜0.01)，能减轻肝细胞浊肿(P＜0.01)和炎症(P＜0.05)。(5)该药对CCl4所致大鼠慢性肝损伤和肝纤维化有抑制作用能降低血清GOT(P＜0.01)、GPT(P＜0.01)、TG(P＜0.01)、LN(P＜0.01)、HA(P＜0.001)及hPCIII(P＜0.001)，能增加血清白蛋白(P＜0.01)，明显减轻肝脏内各种变性病变(P＜0.01)和纤维增生(P＜0.01)，降低肝脏组织内羟脯氨酸含量(P＜0.01)。(6)该药有增强正常小鼠的非特异性免疫(P＜0.05)和体液免疫功能(P＜0.01)，抑制细胞免疫功能(P＜0.01)的作用。具体实验数据详见表1～21。(二)急性毒性研究表明，以最大浓度(2.023g生药/ml)、最大体积(0.6ml/20g体重)一日内灌胃给小鼠两次药后，连续观察7天，未出现任何异常反应，无残废。最大耐受量为161.84g生药/kg体重，相当于临床用药的211.56倍。㈢长期毒性研究表明，以临床用药剂量的12.5、25及50倍的剂量，给Wistar种大鼠灌胃6个月药。在给药3、6个月及停药2周后分别测定血常规，血清10项生化指标，观察心电图及心率，剖检各脏器外观并进行病理组织学检查。结果表示，在整个给药期间，动物神态、呼吸、二便等无异常改变，发育正常、无死亡；血液学各项指标均属正常范围，10项生化指标在各组之间均无显著差异；各组动物心率、心电图均正常；各脏器未发现肉眼可见的病变，心、肝、脾、肺、肾等主要脏器的系数各组之间均无显著差异，心、肝、脾、肾等17种脏器经病理组织学检查均未见由药物引起的中毒性病理变化。㈣临床研究经陕西炎黄中医肝病医院1997年1月至1999年12月进行了“药物组合治疗慢性病毒性肝炎的临床预试”共观察了32例，疗程12周，结果显效14例，显效率为43.75％；有效15例，有效率为46.86％，总有效率为90.63％。临床预试过程中未发现药物组合有不良反应和明显毒副作用。
表1 药物组合口服在鸭乙型肝炎病毒感染鸭体内治疗组与病毒感染对照组鸭血清DHBV-DNA OD值比较
注给药组不同时间(T5、T10、P3)鸭血清DHBV-DNAOD值与感染前(T0)OD值比较(配对t检验)。*p1＜0.05，**p1＜0.01，***p1＜0.001。
表2在鸭乙型肝炎病毒感染鸭体内口服药物组合治疗组与病毒感染对照组鸭血清DHB-DNA水平抑制率的比较
注给药组不同时间(T5、T10、P3)鸭血清DHBV-DNAOD水平与感染前(T0)比较的抑制％与病毒对照组抑制％比较(成组t检验)。*p2＜0.05，**p2＜0.01，***p2＜0.001。
表3药物组合在2215细胞培养中对细胞的毒性
注二批平均 3339.3±271.5 1250±0表4药物组合在2215细胞中第8天对HbsAg的抑制作用(三批实验)
注实验组与对照组比较***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05表5药物组合在2215细胞中第8天对HbeAg的抑制作用(三批实验)
表6药物组合在2215细胞培养内对HBsAg和HBeAg的抑制效果分析
表7药物组合在2215细胞培养内对HBsAg和HBeAg的抑制作用总结
表8对D-GlaN所致小鼠急性肝损伤血清GOT和GPT的影响(X±SD)
注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，均与模型组比较。
表9对D-GlaN所致小鼠急性肝损伤肝细胞气球样变性的影响
*气球样变性等级标准；-正常，无肝细胞气球样变性±肝小叶内偶然见到肝细胞气球样变性+肝小叶不到1/3区域肝细胞轻度肿胀，胞浆内见无定形空泡，肝索基本清楚，肝窦尚可见++介于“+”和“+++”之间+++肝细胞极度肿胀，呈气球样变，肝索紊乱，肝窦不清表10对TAA所致小鼠急性肝损伤血清GOT和GPT的影响(X±SD)
注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，均与模型组比较表11 对TAA所致小鼠急性肝损伤肝细胞坏死的影响
注肝细胞坏死分级标准；-正常，无肝细胞坏死±偶见单个细胞坏死+肝小叶中央静脉周围、汇管区或小叶内散在的点状坏死＜10处++点状坏死区域达10～20处+++肝小叶结构不完整，坏死区占小叶的1/3以上表12预防性给药对CCl4所致小鼠急性肝损伤GPT及GOT的影响(X±SD，n＝12)
注*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，均与模型组比较表13预防性给药对CCl4所致小鼠急性肝损伤肝组织变性、坏死的影响(n＝12)
注分级标准；-正常，无肝细胞变性坏死±肝小叶内偶见肝细胞变性+肝小叶内有灶状肝细胞变性++肝小叶内有片状肝细胞变性，并伴有坏死+++肝细胞片状变性、坏死，并伴有病灶桥状连接表14预防性给药对CCl4所致小鼠急性肝损伤肝细胞炎症的影响(n＝12)
注炎症分级标准见表11注。
表15对CCl4所致小鼠急性肝损伤治疗性用药后血清GPT及GOT的影响(X±SD，n＝12)
表16 对CCl4所致小鼠急性肝损伤治疗性用药后肝细胞变性、坏死的影响(n＝12)
注分级标准见表13注解表17对CCl4所致小鼠急性肝损伤治疗性用药后肝细胞炎症病变的影响
注炎症分级标准见表11注。
表18 对血清GOT、GPT、Alb及TG的影响
表19对血清LN、HA及hPCIII的影响(X±SD)
表20对肝脏组织中羟脯氨酸含量的影响(X±SD)
表21 药物组合对小鼠吞噬功能的影响(X±SD)
四具体实施方式
下面以具体实施例对本发明作详细说明实施例1按照下列配比称取原料生黄芪15份、冬虫夏草0.8份、制何首乌6份、北五味子7份、郁金5份、叶下珠10份、地耳草6份、丹参7份、莪术7份、赤芍7份、茵陈6份、北柴胡5份。
制备方法先将莪术加5倍水提取挥发油，收油率不低于1.5％(ml/g)，蒸馏后的水溶液另器收集；生黄芪、郁金、叶下珠、地耳草、茵陈、柴胡加水提取二次，第一次加8倍水，第二次加8倍水，每次提取2小时，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至50℃相对密度1.25～1.30清膏；制何首乌、五味子、丹参、赤芍用60％乙醇回流提取三次，三次提取的溶媒倍数分别为5倍、5倍、5倍，每次2小时，滤过，回收乙醇，浓缩至50℃相对密度1.25～1.30清膏；合并上述清膏，按清膏与乳糖1.1∶1的比例加入乳糖，干燥至干，粉碎成100目细粉；冬虫夏草粉碎成100目细粉；将上述细粉加0.5倍量乳糖，混合均匀，制成颗粒，65～70℃干燥，喷加上述挥发油，混匀，包装即得。
实施例2按照下列配比称取原料生黄芪35份、冬虫夏草2份、制何首乌11份、北五味子15份、郁金10份、叶下珠20份、地耳草11份、丹参13份、莪术13份、赤芍13份、茵陈11份、北柴胡9份。
制备方法先将莪术加5倍水提取挥发油，收油率不低于1.5％(ml/g)，蒸馏后的水溶液另器收集；生黄芪、郁金、叶下珠、地耳草、茵陈、柴胡加水提取二次，第一次加8倍水，第二次加8倍水，每次提取2小时，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至50℃相对密度1.25～1.30清膏；制何首乌、五味子、丹参、赤芍用60％乙醇回流提取三次，三次提取的溶媒倍数分别为5倍、5倍、5倍，每次2小时，滤过，回收乙醇，浓缩至50℃相对密度1.25～1.30清膏；合并上述清膏，按清膏与乳糖1.1∶1的比例加入乳糖，干燥至干，粉碎成100目细粉；冬虫夏草粉碎成100目细粉；将上述细粉加0.5倍量乳糖，混合均匀，制成颗粒，65～70℃干燥，喷加上述挥发油，混匀，包装即得。
实施例3
按照下列配比称取原料生黄芪25份、冬虫夏草1.5份、制何首乌10份、北五味子12份、郁金9份、叶下珠16份、地耳草10份、丹参12份、莪术12份、赤芍12份、茵陈10份、北柴胡7份。
制备方法先将莪术加5倍水提取挥发油，收油率不低于1.5％(ml/g)，蒸馏后的水溶液另器收集；生黄芪、郁金、叶下珠、地耳草、茵陈、柴胡加水提取二次，第一次加8倍水，第二次加8倍水，每次提取2小时，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至50℃相对密度1.25～1.30清膏；制何首乌、五味子、丹参、赤芍用60％乙醇回流提取三次，三次提取的溶媒倍数分别为5倍、5倍、5倍，每次2小时，滤过，回收乙醇，浓缩至50℃相对密度1.25～1.30清膏；合并上述清膏，按清膏与乳糖1.1∶1的比例加入乳糖，干燥至干，粉碎成100目细粉；冬虫夏草粉碎成100目细粉；将上述细粉加0.5倍量乳糖，混合均匀，制成颗粒，65～70℃干燥，喷加上述挥发油，混匀，包装即得。
实施例4按照下列配比称取原料生黄芪20份、冬虫夏草1份、制何首乌8份、北五味子9份、郁金7份、叶下珠12份、地耳草8份、丹参9份、莪术9份、赤芍9份、茵陈8份、北柴胡6份。
制备方法先将莪术加8倍水提取挥发油，收油率不低于1.5％(ml/g)，蒸馏后的水溶液另器收集；生黄芪、郁金、叶下珠、地耳草、茵陈、柴胡加水提取二次，第一次加11倍水，第二次加11倍水，每次提取2小时，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至50℃相对密度1.25～1.30清膏；制何首乌、五味子、丹参、赤芍用70％乙醇回流提取三次，三次提取的溶媒倍数分别为7倍、7倍、7倍，每次2小时，滤过，回收乙醇，浓缩至50℃相对密度1.25～1.30清膏；合并上述清膏，按清膏与乳糖1.1∶1的比例加入乳糖，干燥至干，粉碎成100目细粉；冬虫夏草粉碎成100目细粉；将上述细粉加0.5倍量乳糖，混合均匀，制成颗粒，65～70℃干燥，喷加上述挥发油，混匀，包装即得。
权利要求
1.一种治疗慢性肝炎的药物组合，其特征在于是由下述原料成份和重量配比制备而成的药剂生黄芪10～40份、冬虫夏草0.5～2.5份、制何首乌4～16份、北五味子5～20份、郁金3～15份、叶下珠8～25份、地耳草4～16份、丹参5～20份、莪术5～20份、赤芍5～20份、茵陈4～16份、北柴胡3～12份。
2.根据权利要求1所述的药物组合，其中各原料的重量配比是生黄芪15～30份、冬虫夏草0.8～1.6份、制何首乌6～12份、北五味子7～15份、郁金5～10份、叶下珠10～18份、地耳草6～12份、丹参7～15份、莪术7～15份、赤芍7～15份、茵陈6～12份、北柴胡4～10份。
3.根据权利要求1、2所述的药物组合，其中各原料的重量配比是生黄芪20份、冬虫夏草1份、制何首乌8份、北五味子9份、郁金7份、叶下珠12份、地耳草8份、丹参9份、莪术9份、赤芍9份、茵陈8份、北柴胡6份。
4.根据权利要求1～3所述的一种治疗慢性肝炎的药物组合，其特征在于所述的药剂包括颗粒剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂等剂型。
5.根据权利要求4所述的药物组合颗粒剂的制备方法，其特征在于制备时，先将莪术加4～8倍水提取挥发油，收油率不低于1.5％(ml/g)，蒸馏后的水溶液另器收集；生黄芪、郁金、叶下珠、地耳草、茵陈、柴胡加水提取二次，第一次加6～12倍水，第二次加6～12倍水，每次提取2小时，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度1.25～1.30(50℃)清膏；制何首乌、五味子、丹参、赤芍用50～70％乙醇回流提取三次，三次提取的溶媒倍数分别为3～8倍、3～8倍、3～8倍，每次2小时，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度1.25～1.30(50℃)清膏；合并上述清膏，按清膏与乳糖1～1.5∶1的比例加入乳糖，干燥至干，粉碎成100目细粉；冬虫夏草粉碎成100目细粉；将上述细粉加0.1～1倍量乳糖，混合均匀，制成颗粒，65～70℃干燥，喷加上述挥发油，混匀，包装即得。
全文摘要
本发明涉及一种治疗慢性肝炎的药物组合及其制备工艺。它是先将莪术加水提取挥发油；生黄芪、郁金等加水提取，滤过，浓缩清膏；制何首乌、五味子等乙醇回流提取，滤过，回收乙醇，浓缩清膏；合并上述清膏，加入乳糖干燥，粉碎成细粉；冬虫夏草粉碎成细粉；将上述细粉加乳糖，混合均匀，制成颗粒，干燥，喷加上述挥发油，混匀，包装即得。本发明的优点在于疗效确切、使用方便、无毒副反应，具有益气养阴、化瘀散结、利湿解毒之功效，适用于慢性病毒性肝炎轻、中型患者。具有抗鸭乙型肝炎病毒、抑制HBV转染HepG
文档编号A61P31/14GK1781544SQ200410096439
公开日2006年6月7日 申请日期2004年12月1日 优先权日2004年12月1日
发明者王君, 刘铜华 申请人:王君