专利名称：金银花软胶囊制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种金银花药物制剂，具体地说涉及一种金银花软胶囊制剂，该软胶囊制剂具有清热解毒及抗炎、抗病毒作用。
本发明还涉及上述金银花软胶囊制剂的制备方法。
背景技术：
金银花为忍冬科、忍冬属植物忍冬及同属多种植物的干燥花蕾。它是一种“药食同源”的绿色天然产物。金银花在我国不仅分布广，产量丰，品质亦佳，为一重要的药用资源，并已收载于《中国药典》，具有清热解毒，凉散风热的功效，用于痈肿疔疮，喉痹，丹毒，热毒血痢，风热感冒，温病发热。
近年来，国内外对金银花的化学成分进行了大量的研究，结果表明，其富含挥发油，此外还有黄酮类、有机酸类、三萜类等活性成分。现代药理研究表明，金银花具有祛暑、清热、解毒、抑菌、抗病毒、抗炎、保肝、止血、抗氧化、免疫调节等作用。
于生兰等报道(于生兰，张龙，孙玲，金银花的研究进展，时珍国医国药，2002，13(8)498-499)，金银花挥发油中含有棕榈酸、双花醇、芳樟醇等成份，以棕榈酸为主。赵国玲等报道(赵国玲，刘佳佳，金银花化学成份及药理研究进展，中药材，2002，25(10)762-763)，金银花提取物中还含有绿原酸类等有效成份，具有解热、抗菌、抗炎、抗病毒等作用。以往认为金银花的有效成分作用是挥发油和绿原酸类化合物，近年来的研究发现，金银花中的皂苷及其它一些成分也有很强的生理活性。因此，制剂中科学合理地利用挥发油及其他类活性成份，可以满足不同临床要求的需要。
目前已上市的金银花制剂主要有金银花合剂和金银花露，用于清热解毒，暑热口渴等，疗效肯定。但这两种金银花制剂存在以下三方面不足之处(1)这两种口服液制剂虽然工艺简单，成本低，但由于这两种产品均以挥发油为主要成分，以水为溶剂，油水不互溶，导致质量不稳定，容易产生沉淀。
(2)金银花合剂和金银花露体积均较大，且用玻璃瓶包装，不易携带运输，患者用药不便。
(3)两者均是以金银花挥发油为主要有效成份，不能充分利用金银花、有效发挥金银花提取物抗炎、抗病毒的作用。
如上所述，现有的金银花制剂存在诸多不足，因此需要研制新的金银花制剂，以解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种金银花软胶囊，该软胶囊以金银花挥发油为有效成分，具有清热解毒及抗炎、抗病毒作用，通过对现有制剂进行剂型改造，达到质量稳定，使用方便有效的目的。
所述金银花软胶囊还可进一步包含有效成分金银花提取物，以达到具有更好的抗炎、抗病毒作用的目的。
本发明的另一个目的在于提供上述金银花软胶囊的制备方法。
根据本发明的一个方面，本发明所述的金银花软胶囊将溶解于油性溶剂中的金银花挥发油作为药液包封于软胶囊囊壳中，药液中可含有稳定剂，使得金银花挥发油与溶剂和稳定剂形成油—油共存的稳定药液。
在本发明中，油性溶剂一般是指天然油脂和有机溶剂，优选的油性溶剂是选自液态聚乙二醇、异丙醇、吐温-80、甘油、丙二醇和植物油的一种或几种。
优选的稳定剂为选自甘油、吐温-80、乙氧基氢化蓖麻油、大豆卵磷脂、蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素和固态聚乙二醇的一种或几种。
本发明的金银花软胶囊中药液的配比为(重量份)金银花挥发油1溶剂0.25～10稳定剂 0.05～2本发明所述的金银花软胶囊还可进一步在药液中包含金银花提取物，该金银花提取物为将提取了金银花挥发油后的药渣再进行提取后的水提取物。
上述含有金银花挥发油和金银花提取物的金银花软胶囊的药液的重量配比为(重量份)金银花提取物 1
金银花挥发油 对应量溶剂 0.25～15稳定剂 0.05～3所述对应量为对应于上述提取物量的金银花中挥发油的提取量，即所述金银花提取物和金银花挥发油均对应于同一量的金银花药材原料，由同一量的金银花原料制备金银花挥发油后，再制备金银花提取物。
优选的，所述金银花软胶囊，其特征在于药液组份的重量配比为(重量份)金银花提取物 1金银花挥发油 0.2～0.5溶剂 0.25～15稳定剂 0.05～3进一步优选的，所述金银花软胶囊，其特征在于药液的重量配比为(重量份)金银花提取物 0.06金银花挥发油 0.03聚乙二醇 0.4甘油 0.035将上述药液灌装压制成软胶囊，定型，干燥，即可得到金银花软胶囊。本发明所用的软胶囊壳材料为本领域技术人员所知晓的常规材料，不需特别指定，例如可用明胶、甘油、水等制成可塑性胶皮。
根据本发明的另一个方面，本发明所述金银花软胶囊的制备工艺包括以下步骤1)将稳定剂热溶于部分溶剂内，得到35～45℃的热溶物；2)将热溶物缓慢地加入到预热至35～45℃的剩余溶剂内，边加边搅拌；3)加入金银花挥发油，充分混合保证完全湿润；4)过胶体磨粉碎后压丸，干燥，即得。
当本发明所述金银花软胶囊的药液中进一步包含金银花提取物时，制备工艺包括以下步骤1)将稳定剂热溶于部分溶剂内，得到35～45℃的热溶物；2)将热溶物缓慢地加入到预热至35～45℃的剩余溶剂内，边加边搅拌；
3)加入金银花提取物和金银花挥发油，充分混合保证完全湿润，所述金银花提取物为打粉过80-120目筛后，按处方配比投料；4)过胶体磨粉碎后压丸，干燥，即得。
本发明所述的金银花挥发油，可以采用水蒸气蒸馏法或二氧化碳超临界萃取法制备，收集提取得到的挥发油和药渣，备用。
本发明所述的金银花提取物，可用常规方法从上述金银花提取挥发油后剩下的药渣中提取水提取物。
本发明所述的金银花软胶囊为口服给药制剂，具有清热解毒、抗炎、抗病毒等作用，临床上适用于感冒发烧特别是病毒感染引起的诸症。
本发明的药效学实验表明，只包含金银花挥发油的金银花软胶囊与同时包含金银花提取物和金银花挥发油的金银花软胶囊相比，两者均具有显著的清热解毒作用，同时后者的抗炎作用优于前者。
本发明具有以下显著的技术效果1、本发明的金银花软胶囊以金银花挥发油为有效成分，能够克服金银花已有剂型的缺点，通过制成软胶囊使之携带服用方便，通过在软胶囊中加入稳定剂及采用油性溶剂等技术手段，使得含金银花挥发油的药液为稳定的油-油溶液，从而防止沉降、提高制剂的稳定性。
2、当本发明提供的金银花软胶囊含有金银花挥发油和金银花提取物，具有更为突出的抗炎、抗病毒作用，因此可满足不同临床要求的需要，还可充分利用金银花有效成分，防止资源浪费。
3、本发明提供的金银花软胶囊满足该类剂型在外观、硬度、崩解度等和理化稳定性方面的标准，同时软胶囊中药物成份粒度较细且均匀，在体内崩解溶散快，吸收快，生物利用度高。
以下通过对本发明具体实施方式
的介绍，详细说明但不限制本发明。
发明的
具体实施例方式
本发明所用的金银花购于药材公司，经鉴定为忍冬科植物忍冬(Lonicerajaponica Thunb.)的干燥花蕾。本发明所用的其他辅料均为市售购买商品。
金银花挥发油的制备本发明所用的金银花挥发油可采用水蒸汽蒸馏法或超临界萃取法从金银花中提取制备。
实施例1水蒸汽蒸馏法参照2000年版中国药典一部的方法用水蒸气蒸馏法提取挥发油，提取时间为6小时。
实施例2超临界萃取法取金银花适量，粉碎过20目筛备用。投入萃取釜、解析釜、贮罐分别进行加热，当萃取釜温度达到40℃，解析釜I温度达到50℃，解析釜II温度为35℃时，打开CO2气瓶，当萃取釜压力达20Mpa时，解析釜I的压力为10MPa，解析釜II的压力为6MPa时，开始循环萃取，CO2流量为18kg/h左右，萃取4小时后从解析釜出料挥发油。
金银花提取物的制备本发明所述的金银花提取物，用常规方法从金银花提取挥发油后剩下的药渣中提取药渣加水煎煮二次，第一次1小时，第二次45分钟分次滤过，滤液合并减压浓缩至每ml相当于金银花2g，加入20％石灰乳，调节pH值至12～13搅匀，静置，滤过，弃去滤液，沉淀加2倍量(以体积比计)95％乙醇搅匀，过4号筛，以50％硫酸溶液调节pH值至3～4，搅匀，滤过，滤液用40％氢氧化钠溶液(以重量比计)中和至pH6.5～7.0，滤过，滤液减压浓缩成稠膏状，常温减压干燥，即得。
金银花软胶囊的制备实施例3I处方组份 量(克/粒)金银花挥发油 0.06聚乙二醇4000.4蜂蜡 0.02甘油 0.01胶囊壳 0.22II制备工艺将蜂蜡热溶于液态聚乙二醇400内，得到35℃的热溶物，再将该热溶物缓慢地加入到预热至35-45℃的甘油内，边加边搅拌，然后加入金银花挥发油，充分混合，过胶体磨粉碎后压丸，干燥，即得。
实施例4I处方组份 量(克/粒)金银花挥发油 0.04花生油 0.26吐温-80 0.01乙基纤维素 0.002胶囊壳 0.19II制备工艺将乙基纤维素热溶于花生油内，得到45℃的热溶物，再将该热溶物缓慢地加入到预热至35-45℃的吐温-80内，边加边搅拌，然后加入金银花挥发油，充分混合，过胶体磨粉碎后压丸，干燥，即得。
实施例5I处方组份量(克/粒)金银花挥发油0.08异丙醇 0.40丙二醇 0.10大豆卵磷脂 0.05胶囊壳 0.25将丙二醇和大豆卵磷脂热溶于部分异丙醇内，得到40℃的热溶物，再将该热溶物缓慢地加入到预热至35-45℃的剩余异丙醇内，边加边搅拌，然后加入金银花挥发油，充分混合，过胶体磨粉碎后压丸，干燥，即得。
实施例6I处方组份量(克/粒)金银花提取物0.06金银花挥发油0.03聚乙二醇400 0.4
甘油 0.035胶囊壳 0.22II制备工艺将金银花提取物打粉过100目筛后，按处方配比投料，先将甘油热溶于部分聚乙二醇内，得到45℃的热溶物，再将该热溶物缓慢地加入到预热至45℃的剩余聚乙二醇内，边加边搅拌，然后加入金银花提取物和金银花挥发油，充分混合保证完全湿润，过胶体磨粉碎后压丸，干燥，即得。
实施例7I处方组份 量(克/粒)金银花提取物 0.04金银花挥发油 0.01花生油 0.4吐温-80 0.2乙基纤维素 0.002胶囊壳 0.19II制备工艺将金银花提取物打粉过100目筛后，按处方配比投料，先将乙基纤维素热溶于花生油内，得到35℃的热溶物，再将该热溶物缓慢地加入到预热至35℃的吐温-80内，边加边搅拌，然后加入金银花提取物和金银花挥发油，充分混合保证完全湿润，过胶体磨粉碎后压丸，干燥，即得。
实施例8I处方组份 量(克/粒)金银花提取物 0.08金银花挥发油 0.04异丙醇 0.2丙二醇 0.10大豆卵磷脂 0.12胶囊壳 0.25
II制备工艺将金银花提取物打粉过100目筛后，按处方配比投料，先将丙二醇和大豆卵磷脂热溶于部分异丙醇内，得到40℃的热溶物，再将热溶物缓慢地加入到预热至40℃的剩余异丙醇内，边加边搅拌，然后加入金银花提取物和金银花挥发油，充分混合保证完全湿润，过胶体磨粉碎后压丸，干燥，即得。
药效学试验实施例9金银花软胶囊对新鲜酵母悬液致家兔体温升高的影响选取体温在38℃～38.4℃(每天波动不超过0.2℃)的健康家兔(广东省医学动物实验中心提供)36只，随机分为3组，分别为空白对照组、实施例5金银花软胶囊组及实施例8软胶囊组。分组后立即给每只家兔肌肉注射4％鲜酵母悬液1ml/kg，同时将按照实施例5、8所制成的软胶囊制剂(30g/kg)分别灌胃给予上述两个金银花软胶囊组，并将软胶囊辅料灌胃给予上述空白对照组。以上各组给药容积均为10ml/kg体重，每天给药3次，给药间隔时间为3小时。从第一次给药后定时测量记录家兔体温变化，每隔30分钟测量1次，连续观察8小时，各给药组均以同一时间的升温值与空白对照组进行比较。
结果见表1。结果表明，金银花软胶囊对新鲜酵母悬液引起的家兔体温升高有非常显著的抑制作用，可使发热迅速消退。由金银花提取物和挥发油制成的软胶囊与以挥发油制成的软胶囊解热效果无显著差异。
表1金银花软胶囊对新鲜酵母悬液致家兔体温升高的影响
与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01
实施例10金银花软胶囊对大鼠角叉菜胶足肿胀的影响雄性大鼠(广东省医学动物实验中心提供)30只，体重180±20g，随机均分3组，分别为空白对照组、实施例4金银花软胶囊组和实施例7软胶囊组。将按照实施例4、7制成的软胶囊制剂分别灌胃给予上述两个金银花软胶囊组，并将软胶囊辅料灌胃给予上述空白对照组。连续灌胃给药5天(20g/kg)，于末次给药后1小时，将1％重量的角叉菜胶注入足跖皮下0.1ml/只，于致炎后1、3、5、6、8小时分别测量足肿胀程度。
结果见表2。结果表明金银花软胶囊能明显抑制足肿胀，且由金银花提取物和挥发油制成的软胶囊抗炎效果优于以挥发油制成的软胶囊。
表2金银花软胶囊对大鼠角叉菜胶足肿胀的影响
与空白对照组比较*P＜0.05以上对本发明的详细描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变和变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求所定义的范围。
权利要求
1.一种金银花软胶囊，在软胶囊囊壳中包封含有下述成分的药液溶解于油性溶剂中的金银花挥发油。
2.根据权利要求1所述的金银花软胶囊，其特征在于所述药液进一步含有金银花提取物。
3.根据权利要求1或2所述的金银花软胶囊，其特征在于所述油性溶剂选自液态聚乙二醇、异丙醇、吐温-80、甘油、丙二醇和植物油的一种或几种。
4.根据权利要求1或2所述的金银花软胶囊，其特征在于所述药液进一步含有稳定剂，稳定剂选自甘油、吐温-80、乙氧基氢化蓖麻油、大豆卵磷脂、蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素和固态聚乙二醇的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的金银花软胶囊，其特征在于所述药液的重量配比为金银花挥发油1份溶剂0.25～10份稳定剂 0.05～2份
6.根据权利要求2所述的金银花软胶囊，其特征在于所述药液的重量配比为金银花提取物1份金银花挥发油对应量溶剂0.25～15份稳定剂 0.05～3份所述对应量为对应于上述提取物量的金银花中挥发油的提取量。
7.根据权利要求6所述的金银花软胶囊，其特征在于药液的重量配比为金银花提取物1份金银花挥发油0.2～0.5份溶剂0.25～15份稳定剂 0.05～3份
8.根据权利要求7所述的金银花软胶囊，其特征在于药液的重量配比为金银花提取物0.06份金银花挥发油0.03份聚乙二醇0.4份甘油0.035份
9.一种制备金银花软胶囊方法，其特征在于包括以下步骤1)将稳定剂热溶于部分溶剂内，得到35～45℃的热溶物；2)将热溶物缓慢地加入到预热至35～45℃的剩余溶剂内，边加边搅拌；3)加入金银花挥发油，充分混合保证完全湿润；4)过胶体磨粉碎后压丸，干燥，即得。
10.一种制备金银花软胶囊的方法，其特征在于包括以下步骤1)将稳定剂热溶于部分溶剂内，得到35～45℃的热溶物；2)将热溶物缓慢地加入到预热至35～45℃的剩余溶剂内，边加边搅拌；3)加入金银花提取物和金银花挥发油，充分混合保证完全湿润，所述金银花提取物为打粉过80-120目筛后，按处方配比投料；4)过胶体磨粉碎后压丸，干燥，即得。
全文摘要
本发明涉及一种金银花软胶囊口服药物制剂及其制备工艺，该软胶囊制剂药液含有金银花挥发油、油性溶剂和稳定剂，与金银花的已有剂型相比，本发明的优点是质量稳定，携带、服用方便，有效成分溶出快。本发明所述的金银花软胶囊制剂还可在药液中同时含有金银花挥发油和金银花提取物，从而具有更为突出的抗炎、抗病毒作用。本发明所述金银花软胶囊制剂具有清热解毒、抗炎、抗病毒等作用，临床上适用于感冒发烧特别是病毒感染引起的诸症。
文档编号A61K9/48GK1634481SQ20041009627
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月26日 优先权日2004年11月26日
发明者王兵, 赵金华, 张丽娟, 冯汉林, 李靖, 于琳 申请人:深圳海王药业有限公司