药物递送体系的制作方法

专利名称：药物递送体系的制作方法
技术领域：
本发明涉及女性避孕和激素替代疗法的领域本发明涉及一种用于释放两种或多种活性物质的药物递送体系(装置)，更具体涉及一种环形的阴道药物递送体系，所述体系可长时间地以一基本恒定的比例释放活性物质。由于本发明属于一种阴道内用药物释放物品，因此它的应用集中于典型的女性医学适应症，例如避孕和激素替代。根据本发明的物品具体为环状，在下文中被称为阴道环。
背景技术：
阴道环是已知的。这方面的背景技术包括以下专利文献。
U.S.专利3,995,633和3,995,634号描述单独的、优选是球状或柱状的安装在特殊结构的夹持器内的含有不同活性物质的储器。
U.S.专利4,237,885号描述了一种聚合材料的管或线圈，它由多个装配在管中的“间隔物”分成几个部分之后，每个分开的管部分用一种存在于硅氧烷液体中的不同的活性物质填装，接下来再将管子的两端互相连接起来。但在此递送体系中，活性物质可通过管壁从一个储器传输(扩散)到另一个储器，特别在长期储存的情况下更是如此，从而使得上述活性物质之间预先设定的固定释放比例会随时间发生变化。
欧州专利公开0,050,867号公开了一种双层阴道环，所述环包括一个由双层所覆盖的、药理学上可接收的支持环，所述双层优选都是硅氧烷弹性体，从而内层是装有活性物质的硅氧烷弹性体。
U.S专利4,292,965号中描述了一种由硅氧烷弹性体制备的三层环状阴道递送体系。
在U.S专利4,596,576号描述了一种两-隔室阴道环，其中每一隔室含有一种不同的活性物质。为了得到合适的不同活性物质之间具有恒定释放比例的环，用玻璃塞将各隔室的端部连接起来。
专利公开WO 97/02015公开了一种两-隔室装置，第一隔室由芯体、含药的中间层和不含药的外层组成；第二隔室由含药的芯体和不含药的外层组成。
EP 876 815公开了一种阴道环(Nuvaring)，它设计用于在延长的时间内以固定的生理比例同时释放孕激素甾族化合物和雌激素甾族化合物。所述药物递送体系包含一个隔室，所述隔室含有包含孕激素和雌激素化合物的混合物的热塑性聚合物芯体和热塑性聚合物表层，所述孕激素化合物最初以相对较低的过饱和度溶于聚合物芯体材料中。
根据以上公开可清楚看到，例如所述材料、层和隔室是在已开发的设计中起作用的环装置的所有方面。
通常进行所有的选择以获得恒定的释放模式，其在涉及两种或多种活性物质时是复杂的。后者在避孕领域中特别重要，因为为此目的通常联合使用孕酮类药物和雌激素。但在激素替代中也需要释放组合药物的环。
在以上的公开中，EP 876 815清楚地设定了一个标准，它包括一-隔室设计，它通过使用EVA组合而避免需要硅橡胶聚合物，且它在延长的时间内以彼此恒定的比例释放两种或多种活性物质。
但是，作为任何所有时代的技术产物，后者也仍能被加以改进。EP 876 815公开的药物递送装置仅在低于室温下储存时物理稳定的。它需要在室温以下储存和运输，这是昂贵和需要许多关注。而且，如果不在室温以下储存，甾族化合物最终结晶在装置的表层上，从而导致不可控的和高爆发释放。
本发明的改进的药物递送体系解决了这个问题，因为它在室温条件下是物理稳定的，因此不需要特殊的储存和运输条件。
而且，在本发明的改进的药物递送体系中，有可能彼此独立地调节多于一种药学活性化合物的释放速率，同时保持所述体系的物理稳定性。
发明概述本发明提供一种在室温下物理稳定的三层设计阴道环，从所述阴道环中可以彼此独立地释放出至少两种药学活性化合物。
所述环包含至少一个隔室，所述隔室包括(i)加药的热塑性聚合物芯体，(ii)加药的热塑性聚合物中间层和(iii)覆盖中间层的未加药的热塑性聚合物表层。所述中间层加有(填装有)(a)第一药学活性物质的晶体和(b)溶解形式的第二药学活性物质。所述芯体还装有任选与中间层相同浓度的第二活性物质。
1所有4.0mm批次的依托孕烯(ENG)的体外释放速率。
图2所有3.5mm批次的依托孕烯(ENG)的体外释放速率。
图3所有4.0mm批次的炔雌醇(EE)的体外释放速率。
图4所有3.5mm批次的炔雌醇的体外释放速率。
图5本发明的阴道环的图解描述。
图6
来自一个A1环的依托孕烯和炔雌醇的体外释放速率。
图7来自一个A2环的依托孕烯和炔雌醇的体外释放速率。
图8来自一个A3环的依托孕烯和炔雌醇的体外释放速率。
图9来自一个A4环的依托孕烯和炔雌醇的体外释放速率。


图10来自一个B1环的依托孕烯和炔雌醇的体外释放速率。
图11来自一个B2环的依托孕烯和炔雌醇的体外释放速率。
图12来自一个B3环的依托孕烯和炔雌醇的体外释放速率。
图13来自一个B4环的依托孕烯和炔雌醇的体外释放速率。
图14来自纤维变体E、F、G、H和I的依托孕烯的体外释放速率。
图15来自纤维变体J、K、L、W和X的依托孕烯的体外释放速率。
图16
来自纤维变体M、N、O、P和Q的依托孕烯的体外释放速率。
图17来自纤维变体R、S、T、U和V的依托孕烯的体外释放速率。
图18来自纤维变体E、F、G、H和I的炔雌醇的体外释放速率。
图19来自纤维变体J、K、L、W和X的炔雌醇的体外释放速率。
图20来自纤维变体M、N、O、P和Q的炔雌醇的体外释放速率。
图21来自纤维变体R、S、T、U和V的炔雌醇的体外释放速率。
发明详述Fick的扩散定律支配着环上化合物、例如避孕甾族化合物的释放。根据此定律，越过界面所转移的质量数是跨过所述界面的距离的反函数。在双层设计中，最接近外层(表层)的甾族化合物将首先扩散，并导致外部芯体消耗，从而扩散距离将增加。外部芯体层的消耗和所导致的扩散距离的增加将导致释放速率的降低。
当提及一种药物物质的释放速率时，消耗和扩散距离增加的问题可以通过浓缩在安慰剂表层和安慰芯体之间的中间层中的药物物质来克服。由于药物物质随后在相对薄的层中浓缩，释放期间扩散距离的加长是最小的，导致随时间而发生的更为恒定的释放速率。
圆柱形贮器/膜设计的释放速率为dMdt=27πLDpKp/sΔCLn(r0/r1)]]>
L＝所述圆柱体的长度Dp＝表层聚合物中化合物的扩散系数Kp/s＝表层和芯体聚合物之间甾族化合物的分配系数ΔC＝芯体(或中间层)和表层之间的浓度差异r0＝为总半径，即包括所述表层的圆柱体的半径r1＝为芯体的半径所述方程表明，当方程的右边的项为恒定、即不是时间的函数时获得零级释放。由于芯体消耗导致的扩散距离的加长在含有一种药物的三层设计中是无足轻重的，因此可以认为项(r0/r1)几乎是恒定的。当中间层中的甾族化合物以溶解状态存在时，浓度梯度(ΔC)将随时间稳定降低，因而释放速率dM/dt将降低(偏离零级释放动力学)。
本发明提供一种包含至少两种活性药物物质的药物递送体系。
本发明提供一种药物递送体系，典型地基本上为环状，计划用于阴道给药，包含至少一个隔室，所述隔室由以下组成(i)热塑性聚合物芯体，(ii)热塑性聚合物中间层和(iii)覆盖所述中间层的热塑性聚合物表层，其中所述中间层包含(a)第一药学活性化合物的结晶和(b)溶解状态的第二药学活性化合物，且其中所述芯体还包含任选以与中间层相同的浓度存在的所述第二化合物。
本发明的这种新的三层环的本质在于可以彼此独立地调节多于一种的药学活性化合物的释放速率，同时在室温下保持环的物理稳定性。
本发明通过以下方法实现(1)在所述环的中间层引入(第一)化合物的晶体储器，(2)给所述环的中间层和芯体都装填溶解形式的第二化合物，从而扩大所述化合物储器，和(3)限定所述环表层的厚度。
在本发明的一个特定的实施方案中，所述化合物为甾族化合物。为简单起见，我们在下文中称为甾族化合物，虽然本发明也考虑了非甾族化合物。
引入晶格的甾族化合物分子与溶于中间层聚合物的甾族化合物呈动态平衡。当不发生扩散时，聚合物中的甾族化合物浓度等于或接近平衡浓度。在所述环置于池(sink)中之后，甾族化合物将开始扩散出所述环，而溶于聚合物中间层的甾族化合物的浓度将轻微降低。其结果是，甾族化合物晶体开始溶解。因此，由于环外扩散转运导致的浓度梯度的降低被结晶状储器中的甾族化合物补偿。图1和2例示了中间层中的这种晶体的稳定化效果。在开始时，释放曲线的斜率是非常平的，即表明所述释放几乎是零级，直至第10天。
然后，在第10天后，所述释放曲线突然变得陡峭很多，即释放速率变得更为依赖于时间(较小的零级)。显然此瞬间与以下的瞬间相符聚合物基质中的晶体的尺寸和数量已降低超过某个点，而从此点开始由于环外扩散导致的甾族化合物的消耗可能不再被发生溶解的晶体充分补偿。当大部分的晶体溶解时，所述浓度梯度不再稳定，因此观察到更为陡峭的曲线。与由于扩散导致的甾族化合物的损失相比，通过所述机制作用而导致的浓度梯度的稳定化快速地进行。因此，如果晶体较快地溶于聚合物，则补偿所述浓度降低至某一程度，且净效果是零。
换句话说，本发明的三层设计是包含至少一个隔室的三层环，所述隔室由以下组成(i)填装有两种甾族化合物的中间层，一种(甾族化合物A)部分地以晶相存在，并部分地溶解于聚合物，而另一种(甾族化合物B)完全溶解于聚合物，(ii)填装有甾族化合物B(完全溶解，并任选与中间层的浓度相同)的芯体和(iii)安慰剂表层。
在本发明的三层环中，甾族化合物B不仅在中间层中提供，还在芯体中提供。在本发明的一个实施方案中，甾族化合物B的浓度与芯体和中间层中的浓度相同。
通过给芯体和中间层同时填装甾族化合物B，甾族化合物B的储量大大增加，从而允许此甾族化合物在延长的时间内有相当恒定的速率(参见图3和4)。作为这种设计的结果，甾族化合物A的释放速率和甾族化合物B的释放速率可以彼此独立地调节。而且，通过给所述芯体填装甾族化合物B，还防止甾族化合物B从中间层反向扩散回至芯体。甾族化合物B的反向扩散将导致中间层浓度的稳定降低，从而减少储存时的释放特征(直至甾族化合物B在芯体和中间层中均匀分配)。而且甾族化合物A可以反向扩散至芯体内。然而这并不十分关键，因为中间层中的甾族化合物A的浓度由于其以结晶形式存在而得到稳定。但是在本发明的一个特定的实施方案中，还可以将溶解形式的甾族化合物A填装至芯体。这降低(或消除)了内部扩散效果。
因此，这种三层阴道环的概念是将甾族化合物集中在较薄的中间层，其中它的部分以分散在薄的中间层中的晶体形式存在。期望的甾族化合物A的释放速率通过调节表层厚度来获得。因此，引入结晶形式的甾族化合物A和溶解形式的甾族化合物B，从而有可能调节甾族化合物B的浓度至已预设的表层厚度。由于中间层的体积相对较小，这种方法可以导致较小的含量，并可以相对快地消耗。还可通过给芯体填装第二甾族化合物(B)来防止三层环的可能过快的消耗。
在本发明的一个不同的实施方案中，所述药物递送体系是包含至少一个隔室的三层阴道环，所述隔室由以下组成(i)填装有部分以晶相存在并部分溶解于聚合物的甾族化合物A的中间层，和(ii)填装有完全溶于聚合物的甾族化合物B的芯体，和(iii)安慰剂表层。这种环设计虽然在中间层中仅包含一种甾族化合物(相对于上述环设计中的两种甾族化合物)，将在某一时间之后变成与上述环相同的在中间层存在两种甾族化合物的设计。这是因为甾族化合物B将随着时间扩散进入中间层，并在一特定的时间点将包含(i)加有两种甾族化合物的中间层，一种(甾族化合物A)部分地以晶相存在并部分地溶解于聚合物，而另一种(甾族化合物B)完全溶解于聚合物，(ii)填装有甾族化合物B(完全溶解)的芯体，和(iii)安慰剂表层。
本发明的阴道环可以通过已知的挤出法制备，例如共挤出和/或混合—挤出。将装药的芯体、装药的中间层和未加药的外层都进行共挤出。将如此得到的纤维切成所需长度的段，并将每段以任何适宜的方式装配至环状装置。然后任选在灭菌或消毒之后将所述环包装在例如适宜的药囊中。
可用于实现本发明的热塑性聚合物原则上可以是任何适于药理学上应用的热塑性聚合物或弹性体材料，例如低密度聚乙烯、乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物以及苯乙烯-丁二烯一苯乙烯共聚物。在一个具体的实施方式中，乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物(聚-EVA)由于其极好的机械和物理特性(例如材料中甾族化合物的溶解度)而得到优先采用。聚-EVA材料可用于芯体、中间层以及表层部分，并且可以是任何市售可得到的乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物，如下列商品名称的产品Elvax、Evatane、Lupolen、Movriton、Ultrathene、Ateva和Vestypar。
在一个实施方案中，芯体和中间层都由相同的聚合物等级制备。在另一个实施方案中，芯体和中间层不由相同的聚合物等级制备以使所述环更具弹性。通过选择用于芯体和中间层的不同的聚合物等级，细微调节环的弹性是可能的。
根据本发明的阴道环可根据需要制作成任何大小。在一个实施方案中，环的外径(外围)在50到60mm之间，而在另一个实施方案中在52到56mm之间；横截面直径在大约2.5到5mm之间，在一个特定的实施方案中在大约3.0至4.5mm之间，在另一个实施方案中在大约3.5至4.0mm之间，而在另一个实施方案中为4.0mm。
本发明的主题还在于提供一种改进的阴道环，其中除了用于避孕或激素替代的甾族化合物之外，中间层和/或芯体还包含抗微生物剂，例如用于同时治疗和/或预防性传播疾病(STD′s)、例如HIV、疱疹，衣原体和淋病。
在本发明中，芯体表面大于800mm2，在另一个实施方案中大于1000mm2，一般来说为1700-2000mm2，只要阴道环的这种设计(物理尺寸)不会为使用对象带来不便，再大一些的表面也是可能的。有时也需要附加一个第二隔室，所述隔室是安慰剂隔室或者是填装有一种或多种其他药物的隔室。例如在实施激素替代疗法当中，这样一个额外的隔室是有必要的，其中孕激素和雌激素之间的比例不同于适于避孕的比例。除了甾族化合物之外，这种额外的隔室对于施用抗微生物药物以治疗和/或预防STD′s，例如AIDS、衣原体、疱疹和淋病也有必要。
可以将任何抗微生物药物引入本发明的阴道环(在中间层和/或在芯体和/或在附加的隔室中)。所述抗微生物药物可以是任何抗菌药，例如任何抗菌素、任何抗病毒药、任何抗真菌药或任何抗原生动物药。考虑用于引入本发明阴道环中的抗微生物药物的实例为扁桃酸缩合聚合物(Zanefeld等人(2002)，Fertility and Sterility 78(5)1107-1115)。另一个实例是dapivirine(4-[[4-[2，4，6-三甲基苯基)氨基-2-嘧啶基]氨基]苄腈)。
图5所示的是本发明阴道环的图解描述。R1是所述三层纤维的直径。R2是所述芯体与中间层一起的半径，而R3是所述芯体的半径。所述图中所述的比例R1/R2和R2/R3如以下定义

这里所用的“室温”在任何时候为大约18℃至大约30℃之间。
这里所用的物理稳定的药物递送体系(环)是可以在大约18℃-30℃下储存至少大约1.5年而不在所述阴道环的表层的表面上形成甾族化合物晶体。
根据本发明的阴道环主要设计用于避孕，但如上所述，在特定情况下也可用于HRT(激素替代疗法)。
本发明的阴道环还可以-如上述-用于同时提供避孕和抗微生物疾病。待治疗和/或预防的细菌感染可以是任何细菌、病毒、真菌或原生动物感染。具体而言，可以通过将抗微生物剂引入本发明的环内来治疗性传播疾病如HIV、衣原体、淋病或疱疹。
本发明的另一目的是提供一种避孕的方法，所述方法包括步骤将本发明的药物递送体系置于女性阴道内，并保持所述体系在阴道内至少大约21天。
本发明的另一目的在于提供一种同时进行避孕和治疗或预防性传播疾病的方法，所述方法包括步骤将本发明的药物递送体系置于女性阴道内，并保持所述体系在阴道内至少大约21天。
在一个实施方案中，在大约21天后取出所述药物递送体系，持续大约1周的时间以容许月经到来。在其它实施方案中，持续大约42、63、84、105、126、147、186、189、210、231、252、273、294、315、336或357天后取出所述药物递送体系持续大约1周的时间以容许月经到来。
在用大约一周的时间容许月经之后，将新的本发明的药物递送体系插入女性阴道以在下一个女性周期中进行避孕。
本发明的主题还考虑本发明的药物递送体系制备避孕试剂盒的应用。
本发明的主题还包括本发明的药物递送体系制备用于激素替代疗法的药物的应用。
本发明还包括提供用本发明的药物递送体系制备用于提供避孕和治疗和/或预防性传播疾病如AIDS、疱疹、衣原体和淋病的联合制剂的应用。
本发明的孕激素甾族化合物可以是任何适当的孕激素，如去氧孕烯、依托孕烯、左炔诺孕酮、诺孕酯、孕二烯酮或任何其他具有孕激素活性的甾族化合物。雌激素甾族化合物也可是任何适当的雌激素类，如雌二醇、雌三醇、美雌醇以及乙炔一雌二醇。在本发明的一个特定的实施方案中，孕激素是依托孕烯。在本发明的一个特定的实施方案中，用于避孕的雌激素是炔雌醇。在另一个实施方案中，雌二醇是用于HRT的雌激素。
在本发明的一个实施方案中，在中间层和芯体中存在大约0.05-1.5wt％的炔雌醇。在其它实施方案中，在中间层和芯体中存在大约0.08-0.5wt％、大约0.09-0.20wt％、大约0.09-0.18wt％或大约0.09-0.15wt％的炔雌醇。
在本发明的一个实施方案中，在中间层中存在大约6-80wt％的依托孕烯。在其它实施方案中，在中间层中存在大约6-70wt％、大约10-53wt％、大约10-30wt％、大约10-15wt％或大约10-12wt％的依托孕烯。
本发明还提供一种通过以下步骤制备本发明的三层药物递送体系的方法(i)生产一种填装有(加有)均一聚合物芯体颗粒和填装有(加有)均一聚合物中间层颗粒；(ii)将芯体颗粒和中间层颗粒与聚合物表层颗粒共挤出以形成三层药物递送体系。
填装有(加有)均一聚合物芯体颗粒和填装有(加有)均一聚合物中间层颗粒的生产包括(a)研磨聚合物；(b)将所述研磨的聚合物与将要装填在中间层中的活性化合物进行干粉混合；(c)将研磨的聚合物与将要装填在芯体中的活性化合物进行干粉混合；(d)将步骤(b)和(c)所得的混合物进行混合挤出；(e)将所得的装填的聚合物股切成颗粒，由此获得芯体颗粒和中间层颗粒；(f)用润滑剂润滑芯体颗粒和中间颗粒；其中步骤(b)和(c)是可互换的。
在以下实施例中还描述了本发明，所述实施方案不旨在以任何方式限定要求保护的发明的保护范围。
实施例实施例1-三层环的制备制备八(8)份三层纤维(A1-A4和B1-B4)。由单一的毛细管(4.1mm)将纤维拉伸至3.5mm(Bx)和4.0mm(Ax)。
为了通过聚合物均匀地混合活性成分依托孕烯(甾族化合物A)和炔雌醇(甾族化合物B)，进行随后的两个混合步骤。在第一步中，用微粉化的活性化合物和聚合物粉末完成干粉混合。将这些微粉化的化合物与聚合物粉末在不锈钢筒中使用Rhnrad(Barrel-hoopprinciple)以大约26rpm的固定转速混合60分钟。进行此第一粉末混合步骤以混合用于芯体(聚合物粉末和微粉化炔雌醇)和中间层(聚合物粉末、微粉化炔雌醇和微粉化依托孕烯)的聚合物和活性化合物。然后，用25mm共旋转双螺旋混合挤出机(Berztorff ZE25)将均匀的粉末混合物混合挤出，并用Scheer制粒机将所得的加药聚合物股切成颗粒。根据此方法制备一批芯体颗粒和一批中间层颗粒。在制粒之后，用硬脂酸镁润滑这些批次以有利于下一加工步骤(共挤出)。在下表1中描述了通过共挤出法制备三层纤维的颗粒批次的组合物。
表1

三层共挤出将Plastic Machinenbau共挤出机(15/18mm)和EX10，Fourné(10mm)挤出机用于三共挤出。18mm和15mm PlasticMachinenbau挤出机分别加工芯体和中间层，并将10mm Fourné挤出机用于加工表层(外层)。用3个单独的旋压泵(用于控制每层的体积流速(熔化物流动)将所述三个挤出物与3-隔室旋压模(block)(Ankutec，Germany)连接。将三个熔化物流动结合在喷丝头上形成具有3层的纤维。使用4.1mm的毛细管。在110℃的挤出温度下挤出所有的纤维。
调节旋转速率以获得目标纤维直径3.5mm或4.0mm，并通过调节旋压泵来获得期望的表层和中间层的层厚度。通过使用适宜的旋压速率和旋压泵设置来生产各种三层纤维变体(总共2×4个变体，A1-A4和B1-B4)。在大约20分钟之后，在不锈钢卷轴上用30分钟收集各变体的三层共挤出物，三层纤维。用激光测微计在线连续测定并记录纤维的外径。在这些30分钟的开始和结束时，测定并记录纤维的直径、中间层的厚度和表层的厚度。
对变体A以3m/分，而对变体B以3.9m/分的挤出速度加工填装的纤维。除了以1.0m/分加工纤维A3和以1.3m/分加工纤维B3的变体3。
纤维尺寸在加工后和在10个装配的环上直接测定纤维尺寸(外径、中间层厚度和表层厚度)。通过激光厚度量规(Mitutoyo)测定外径。用显微镜(Jena)测定中间层和表层厚度。表2a和2b中显示了填装批次的结果。
表2a以3m/分的挤出速度加工的4.0mm填装的纤维的尺寸(除了以1m/分加工的变体A3)

表2b以3.9m/分的挤出速度加工的3.5mm填装的纤维尺寸(除了以1.3m/分加工的变体B3)

所有环的芯体和中间层中活性组分的浓度相等(中间层中10.3％ENG、0.092％EE和芯体中0.095％EE)。中间层和芯体中的浓度分别为0.092和0.095％，认为它们(实际上)是相等的。
体外释放速率表3、图1-4和图6-13显示了体外释放的结果。图1和2显示各类受试环的一个样品的依托孕烯释放速率。图3和4显示各类受试环的一个样品的炔雌醇释放速率。图6-13也显示各类受试环(A1-A4和B1-B4)的一个样品的依托孕烯和炔雌醇释放速率。在表3中，计算各类受试环的6个样品的释放速率。
表3所有生产批次在t＝0时的体外释放速率。

第1天和第21天释放速率表示为6个环的各自结果的范围(给出最小和最大值)。
平均第2-21天释放代表在第2天至(包括)第21天的平均释放速率。所示的值是6环的平均数。
装配将4mm批次(Ax)切成157mm的段，并用130℃的焊接温度焊接，焊接时间为15秒，在TWI单一焊接单元上焊接。
将3.5mm纤维切成157mm的段，并将末端用粘合剂(Loctite，406型和770；cat nr.40621和77012)粘结在一起。
因此，以有限的表层厚度和中间层厚度变化加工具有50-300μm的层的新的三层环设计。
实施例2-物理稳定性NuvaRing在正常储存温度(至多30℃)下的储存稳定性是有限的，因为它在阴道环的表层表面形成甾族化合物晶体，导致初始释放、所谓的爆发释放增加，从而降低物理稳定性。在时间零和在30℃75％R.H.下于封闭的铝箔多层药囊(WO 99/30976)中储存12、18和24个月后测定8个批次的本发明的环爆发释放(第1天释放)。还在时间零和在30℃75％R.H.下于封闭的铝箔多层药囊(WO 99/30976)中储存12、18和24个月后测定3个代表性的NuvaRing批次。通过每个批次分析12个环来确定时间零时的释放速率，并在12、18和24个月后通过每批次分析的6个环来测定释放速率。这些分析的结果如表4、5和6所述。显然所有三个NuvaRing批次的爆发释放在已于30℃下储存12个月后增加。除了变体A3，所有7个批次的本发明的环在30℃下储存后表现出恒定和较低的爆发释放。目视检查来自批次A3的环表明爆发释放的增加不是由于在环表面上形成甾族化合物晶体所致。还由观察到的低RSD(相对标准偏差)值所表示的各个受试结果之间的小差异表明批次A3的爆发释放的增加不是由环表面上晶体形成所致。
表4在时间零和于30℃/75％ R.H下储存12个月后的第1天释放速率


表5在时间零和于30℃/75％ R.H下储存18个月后的第1天释放速率


表6在时间零和于30℃/75％ R.H下储存24个月后的第1天释放速率


实施例3-改进的三层环相对于US 4,292,965中所述的环本实施例例示本发明的三层环相对于US 4,292,965所述的三层环的优点。
在US 4,292,965中，在中间层提供两种甾族化合物，而在芯体中不存在甾族化合物。
所述改进的三层环的本质是可以彼此独立地调节两种或多种甾族化合物的释放速率，且所述环能够更长时间地保持这种释放速率，同时在室温下保持物理稳定。本实施例展示了还具有填装芯体的改进的三层环比US 4,292,965所述的未加药芯体的环设计所具有的优点。
在结晶形式的中间层装填多于一种的甾族化合物并具有独立的释放是不可能的。为了调节一个隔室中的两种(或更多种)甾族化合物的释放速率，仅一种甾族化合物可以晶相存在，而其它化合物必须以溶解相存在。在甾族化合物A部分地以晶相存在的情况下，晶格中的甾族化合物将与溶解的甾族化合物建立动态平衡。由于甾族化合物A的浓度是预定的，可以通过选择适宜的表层厚度来调节甾族化合物A的释放速率。考虑到表层厚度已用作调节甾族化合物A的释放速率、即第二隔室的释放速率的手段，可以仅通过选择适宜的浓度来调节甾族化合物B。由于甾族化合物B仅以溶解形式存在，可以通过增加储器(芯体)的体积而将更多的甾族化合物引入环(同时在膜上保持相同的浓度梯度)。因此，储器的体积决定可以装填在环内的溶解的甾族化合物B的数量。
对于本发明的环A2(参见实施例1)，可以如下计算中间层和芯体储器的体积。环A2的纤维尺寸为大约长度15.7cm，直径4.0mm，厚度中间层大约60μm，表层大约80μm，而中间层和芯体的体积为大约Vint＝0.11ml和V芯体＝1.71ml。芯体和中间层的密度都较接近1g/ml，因此芯体和中间层的质量分别大约为1.71g和0.11g。芯体和中间层中的浓度EE为大约0.095％m/m，因此所述芯体包含大约1620μg EE，而中间层包含大约106μg的EE。因此在此特定情况下(A2)，与未加药的芯体相比可以将大于大约15倍的EE装填在所述改进的三层设计中。
图3表示环A2中的EE的释放作为时间的函数，它可以用于例示填装EE的芯体的优点。所述半稳定状态释放(释放天2-21)为15至10μg/天，而单独的中间层含量(106μg)可以在比数天更长的时间内保持相当恒定的释放。在小于7天之后，中间层将几乎被完全消耗，而释放速率已在数天之后戏剧性地下降。
而且，在诸如US 4,292,965的环设计中，由于芯体的内部扩散，获得非平衡状态，因此中间层的浓度EE将降低，从而产生具有不稳定的释放特征的药品。但是，当所述芯体装有与中间层相同浓度的EE时，获得期望的平衡状态。
根据US 4,292,965，由内部扩散导致的非稳态行为(还称为反向扩散)是三层设计固有的，而改进的三层设计还消除这些不期望的效果。
实施例4-其它的三层环的制备制备20份(20)其它的三层纤维(E-X)。所述纤维变体的尺寸是4mm(E-V)，3mm(变体W)和5mm(变体X)。由单一的毛细管(3.6mm)旋转所有的纤维。
用与实施例1基本上相同的方法并作如下微小改动来制备几个芯体和中间颗粒(分别为C1-C4和D1-D2)使用Rhnrad(Barrelhoop principle)，在不锈钢筒中用为大约47rpm的固定速度将颗粒C4、D1和D2混合60分钟。
表7芯体颗粒组成

表8中间层颗粒组成

三层共挤出将Fourné三层共挤出机(25/18/18mm)用于生产三层纤维。所述25mm挤出机加工芯体层，而两个18mm挤出机分别加工中间层和表层(外层)。这三个挤出机与带单独的旋压泵(用于控制体积流速(熔化物流动)的3-隔室旋压模连接。所述三种熔化物流合并在喷丝头，形成具有3层的纤维。使用3.6mm的毛细管。在110℃的挤出温度下挤出所有的纤维。
调节旋转速率以获得3、4或5nm的目标纤维直径。通过调节旋压泵来获得期望的表层和中间层的层厚度。通过使用适宜的旋转速率和旋压泵设置(一般为20个变体，E-X)来生产各个三层纤维变体。在大约20分钟之后，在不锈钢卷轴上收集三层纤维120分钟。用激光测微计在线连续测定并记录纤维的外径。在这些120分钟的开始和结束时，测定并记录纤维的直径、中间层的厚度和表层的厚度。变体W和X仅收集30分钟。对于变体E-V以2.00m/分、对于变体W以3.59m/分，而对于变体X以1.28m/分的挤出速度下加工填装的纤维。
纤维尺寸在三共挤出期间测定来自4份样品的纤维段的各纤维变体的中间层厚度和表层厚度。在三共挤出纤维上加工期间测定来自6份样品的纤维段的各纤维变体的外径。通过激光厚度量规(Zumbach)测定外径。用微显镜(Jena)测定中间层和表层厚度。表9a、9b和9c显示了填装批次的结果。
表9a以2.00m/分的挤出速度加工的填装的4mm纤维的尺寸

表9b以3.59m/分的挤出速度加工的装填的3mm纤维的尺寸

表9c以1.28m/分的挤出速度加工的装填的5mm纤维的尺寸

体外释放速率表10和图14-21显示了体外释放结果，它们显示了所有纤维(E-W)的依托孕烯和炔雌醇的释放速率。在表10和图14-21中，由各类受试环的六(6)份样品计算释放速率。
表10在t＝0时的所有生产批次的体外释放速率

第1天和第21天释放速率表示为6个环的各自结果的范围(给出最小和最大值)。
平均第2-21天释放代表在第2天至(包括)第21天的平均释放速率。所示的值是6个环的平均数。
装配将4mm批次(E-V)切成157mm的段，并用130℃的焊接温度焊接，焊接时间为17秒，在CCM(Centrum voor Constructie en Mechatronica，The Netherlands)装配单元上焊接。将纤维W和X人工切成157mm，并用Loctite粘合剂(406和770型；cat nr.40621和77012)将纤维末端粘结在一起。
权利要求
1.包含至少一个隔室的药物递送体系，所述隔室由以下组成(i)装药的热塑性聚合物芯体，(ii)装药的热塑性聚合物中间层和(iii)覆盖中间层的未加药的热塑性聚合物表层，其中所述中间层装有(a)第一药学活性化合物的晶体和(b)溶解形式的第二药学活性化合物，且其中所述芯体装有所述溶解形式的第二化合物。
2.根据权利要求1的药物递送体系，所述体系在大约18-30℃下是物理稳定的。
3.根据权利要求1的药物递送体系，其中所述芯体中的所述第二化合物以与中间层相同的浓度存在。
4.根据权利要求1的药物递送体系，其特征在于所述递送体系基本上呈环状，并计划用于阴道给药。
5.根据权利要求1的药物递送体系，其中所述第一活性化合物为甾族化合物，并且所述第二活性化合物为甾族化合物。
6.根据权利要求5的药物递送体系，其中所述第一活性甾族化合物为孕激素。
7.根据权利要求5的药物递送体系，其中所述第二活性甾族化合物为雌激素。
8.根据权利要求7的药物递送体系，其中所述雌激素为炔雌醇。
9.根据权利要求6的药物递送体系，其中所述孕激素为依托孕烯。
10.根据权利要求1的药物递送体系，其中所述第一活性化合物为依托孕烯，并且所述第二活性化合物为炔雌醇。
11.根据权利要求1的药物递送体系，其特征在于至少表层，但任选还有芯体和中间层包含乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物作为热塑性聚合物。
12.根据权利要求11的药物递送体系，其特征在于所述芯体和所述中间层包含相同等级的乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物作为热塑性聚合物。
13.根据权利要求11的药物递送体系，其特征在于所述芯体和所述中间层包含不同等级的乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物作为热塑性聚合物。
14.根据权利要求1的药物递送体系，其特征在于所述芯体还装有第一化合物。
15.根据权利要求8的药物递送体系，其中中间层和芯体中存在大约0.05-1.5wt％的炔雌醇。
16.根据权利要求15的药物递送体系，其中中间层和芯体中存在大约0.08-0.5wt％的炔雌醇。
17.根据权利要求16的药物递送体系，其中中间层和芯体中存在大约0.09-0.18wt％的炔雌醇。
18.根据权利要求17的药物递送体系，其中中间层和芯体中存在大约0.09-0.15wt％的炔雌醇。
19.根据权利要求16的药物递送体系，其中中间层和芯体中存在大约0.09-0.20wt％的炔雌醇。
20.根据权利要求9的药物递送体系，其中中间层中存在大约6-80wt％的依托孕烯。
21.根据权利要求20的药物递送体系，其中中间层中存在大约6-70wt％的依托孕烯。
22.根据权利要求21的药物递送体系，其中中间层中存在大约10-53wt％的依托孕烯。
23.根据权利要求22的药物递送体系，其中中间层中存在大约10-30wt％的依托孕烯。
24.根据权利要求23的药物递送体系，其中中间层中存在大约10-15wt％的依托孕烯。
25.根据权利要求24的药物递送体系，其中中间层中存在大约10-12wt％的依托孕烯。
26.根据权利要求1的药物递送体系，其中如图5所述的比例R1/R2为大约1.0075-2.0000，并且比例R2/R3为大约1.0075-2.0000。
27.根据权利要求26的药物递送体系，其中如图5所述的比例R1/R2为大约1.0100-1.5000，并且比例R2/R3为大约1.0200-1.5000。
28.根据权利要求27的药物递送体系，其中如图5所述的比例R1/R2为大约1.0300-1.3000，并且比例R2/R3为大约1.0200-1.5000。
29.根据权利要求28的药物递送体系，其中如图5所述的比例R1/R2为大约1.0400-1.1800，并且比例R2/R3为大约1.0200-1.0500。
30.根据权利要求1的药物递送体系，其中如图5所述的比例R1/R2为大约1.0300-1.2000，并且比例R2/R3为大约1.0100-1.0900。
31.根据权利要求5-30的药物递送体系，其特征在于所述中间层还包含抗微生物剂。
32.根据权利要求5-30的药物递送体系，其特征在于所述芯体还包含抗微生物剂。
33.根据前述权利要求之任一项的药物递送体系，其特征在于所述装置包含两个隔室。
34.根据权利要求33的药物递送体系，其中所述第二隔室包含抗微生物剂。
35.根据权利要求31-34的药物递送体系，其中所述抗微生物剂是扁桃酸缩合聚合物。
36.避孕方法，所述方法包括以下步骤(i)将权利要求1-30的药物递送体系置于女性阴道内，和(ii)使所述体系在阴道内保持至少大约21天。
37.避孕方法，所述方法包括以下步骤(i)将权利要求1-30的药物递送体系置于女性阴道内，(ii)使所述体系在阴道内保持至少大约21天，和(iii)取出所述体系持续大约一周时间以容许月经到来。
38.同时提供避孕和治疗或预防性传播疾病的方法，所述方法包括以下步骤(i)将权利要求31-35的药物递送体系置于女性阴道内，和(ii)使所述体系在阴道内保持至少大约21天。
39.同时提供避孕和治疗或预防性传播疾病的方法，所述方法包括以下步骤(i)将权利要求31-35的药物递送体系置于女性阴道内，(ii)使所述体系在阴道内保持至少大约21天，和(iii)取出所述体系持续大约一周时间以容许月经到来。
40.权利要求1-30的药物递送体系用于制备避孕试剂盒的应用。
41.权利要求1-30的药物递送体系用于制备用于激素替代疗法的药物的应用。
42.权利要求31-35的药物递送体系用于制备用于提供避孕并治疗和/或预防性传播疾病的联合制剂的应用。
43.权利要求42的应用，其中所述疾病为AIDS。
44.权利要求42的应用，其中所述疾病为疱疹。
45.权利要求42的应用，其中所述疾病为衣原体。
46.权利要求42的应用，其中所述疾病为淋病。
47.制备权利要求1的三层药物递送体系的方法，所述方法包括(i)生产一种装填的均一聚合物芯体颗粒和一种装填的均一聚合物中间层颗粒；(ii)将芯体颗粒和中间层颗粒与聚合物表层颗粒共挤出形成三层药物递送体系。
48.根据权利要求47的方法，其中的步骤(i)包括(a)研磨聚合物；(b)将研磨的聚合物与将要填充至所述中间层的活性化合物进行干粉混合；(c)将研磨的聚合物与将要填充至芯体的活性化合物进行干粉混合；(d)混合挤出步骤(b)和(c)所得的粉末混合物；(e)将所得的装填的聚合物股切成颗粒，由此获得芯体颗粒和中间层颗粒；(f)用润滑剂润滑芯体颗粒和中间颗粒；其中步骤(b)和(c)是可互换的。
49.包含至少一个隔室的药物递送体系，所述隔室由以下组成(i)装药的热塑性聚合物芯体，(ii)装药的热塑性聚合物中间层，和(iii)覆盖所述中间层的未加药的热塑性聚合物表层，其中所述中间层装有第一药学活性化合物的晶体，且其中所述芯体装有溶解形式的第二药学活性化合物。
全文摘要
本发明提供一种包含至少一个隔室的药物递送体系，所述隔室由以下组成(i)装药的热塑性聚合物芯体，(ii)装药的热塑性聚合物中间层，和(iii)覆盖中间层的未加药的热塑性聚合物表层，其中所述中间层装有(a)第一药学活性化合物的晶体和(b)溶解形式的第二药学活性化合物，且其中所述芯体装有所述溶解形式的第二化合物。
文档编号A61K45/06GK1794974SQ200480014222
公开日2006年6月28日 申请日期2004年5月19日 优先权日2003年5月23日
发明者R·J·J·格勒内韦根, W·德格拉夫, H·J·欧特 申请人:阿克佐诺贝尔公司