专利名称：联合治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，其中所述温血动物任选地正在进行电离辐射的治疗，特别是治疗癌症，尤其是涉及实体瘤的癌症的方法，该方法包括联合施用AZD2171与ZD6126；包含AZD2171和ZD6126的药物组合物；用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中的包含AZD2171和ZD6126的联合产品；包含AZD2171和ZD6126的药盒；AZD2171和ZD6126在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的应用，其中所述温血动物任选地正在进行电离辐射的治疗。
正常的血管生成在包括胚胎发育、伤口愈合和女性生殖功能的若干成分在内的多个过程中起重要作用。不良或病理性的血管生成与包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、卡波西肉瘤和血管瘤在内的疾病状态有关(Fan等人，1995，TrendsPharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。血管通透性的改变被认为在正常和病理性生理过程中均具有作用(Cullinan-Bove等人，1993，Endocrinology 133829-837；Senger等人，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12303-324)。业已鉴定了几种具有体外内皮细胞生长促进活性的多肽，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF&bFGF)和血管内皮生长因子-A(VEGF)。与FGF的生长因子活性相比，由于受体的表达有限，VEGF的生长因子活性相对地对内皮细胞具有特异性。最近，有证据表明VEGF是正常和病理性两种血管生成(Jakeman等人，1993，Endocrinology，133848-859；Kolch等人，1995，Breast Cancer Research andTreatment，36139-155)和血管通透性(Connolly等人，1989，J.Biol.Chem.26420017-20024)的重要刺激物。通过利用抗体隔离VEGF对VEGF作用的拮抗作用可使肿瘤生长受到抑制(Kim等人，1993，Nature362841-844)。
受体酪氨酸激酶(RTK)在使生化信号传输通过细胞的质膜方面具有重要作用。这些跨膜分子特有地包括通过质膜中的一个区段与胞内酪氨酸激酶结构域相连的胞外配体-结合结构域。配体与所述受体的结合刺激了与该受体有关的酪氨酸激酶活性，导致该受体及其它胞内分子上的酪氨酸残基被磷酸化。在酪氨酸磷酸化方面的这些变化启动了一个可导致多种细胞反应的信号级联。迄今，业已根据氨基酸序列同源性定义鉴定了至少19个独特的RTK亚家族。其中一个亚家族目前包括类fms酪氨酸激酶受体Flt-1、含有激酶插入结构域的受体KDR(也被称为Flk-1)和另一种类fms酪氨酸激酶受体Flt-4。在这些相关的RTK中，有2种RTK，即Flt-1和KDR已被证实可与VEGF以高亲和力结合(De Vries等人，1992，Science 255989-991；Terman等人，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，1871579-1586)。VEGF与在异源细胞中表达的这些受体的结合与细胞蛋白质的酪氨酸磷酸化状态的变化以及钙通量的变化有关。
VEGF是血管发生和血管生成的关键刺激物。该细胞因子通过诱导内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移，以及随后细胞形成毛细管的组织化，诱导了血管萌发表型(Keck，P.J.，Hauser，S.D.，Krivi，G.，Sanzo，K.，Warren，T.，Feder，J.，和Connolly，D.T.，Science(WashingtonDC)，2461309-1312，1989；Lamoreaux，W.J.，Fitzgerald，M.E.，Reiner，A.，Hasty，K.A.，和Charles，S.T.，Microvasc.Res.，5529-42，1998；Pepper，M.S.，Montesano，R.，Mandroita，S.J.，Orci，L.和Vassalli，J.D.，Enzyme Protein，49138-162，1996)。此外，VEGF可诱导显著的血管通透性(Dvorak，H.F.，Detmar，M.，Claffey，K.P.，Nagy，J.A.，van de Water，L.，和Senger，D.R.，(Int.Arch.AllergyImmunol.，107233-235，1995；Bates，D.O.，Heald，R.I.，Curry，F.E.和Williams，B.J.Physiol.(Lond.)，533263-272，2001)，促进了病理性血管生成的特征，即形成了具有高的可通透性且不完全的血管网。
业已证实，单独活化KDR足以促进所有针对VEGF的主要表型反应，包括内皮细胞增殖、迁移和存活，以及血管通透性的诱导(Meyer，M.，Clauss，M.，Lepple-Wienhues，A.，Waltenberger，J.，Augustin，H.G.，Ziche，M.，Lanz，C.，Büttner，M.，Rziha，H-J.，和Dehio，C.，EMBO J.，18363-374，1999；Zeng，H.，Sanyal，S.和Mukhopadhyay，D.，J.Biol.Chem.，27632714-32719，2001；Gille，H.，Kowalski，J.，Li，B.，LeCouter，J.，Moffat，B，Zioncheck，T.F.，Pelletier，N.和Ferrara，N.，J.Biol.Chem.，2763222-3230，2001)。
国际专利申请公开WO 00/47212中描述了是VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物。在WO 00/47212中描述了这些化合物具有抗VEGF受体酪氨酸激酶(VEGF RTK)的活性。
AZD2171是4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉 AZD2171是WO 00/47212的实施例240。AZD2171是非常有效的KDR抑制剂，并且还具有一定程度抗Flt-1的活性。在体外重组酶分析中，AZD2171抑制KDR和Flt-1酪氨酸激酶活性的IC50值分别为＜2nM和5nM。据表明，在很多模型中，在每日一次口服给药后，AZD2171引起广谱抗肿瘤活性。
WO 00/47212对其发明化合物的描述是“可以单独治疗的形式应用，或者除了本发明化合物以外还包括一种或多种其它物质和/或治疗。这种联合治疗可通过采用同时、顺序或分开施用该治疗的各独立成分的方式而得以实现”。
WO 00/47212接着描述了这种联合治疗的实例，包括手术、放射治疗和许多类型的化疗剂，包括生长因子功能抑制剂，以及在国际专利申请公开WO 99/02166中描述的血管破坏剂，例如N-acetylcolchinol-O-phosphate。N-acetylcolchinol-O-phosphate是ZD6126。
WO 00/47212中没有提出AZD2171与ZD6126的特定组合。
WO 00/47212中没有内容描述其发明的任何化合物与其它治疗联合施用时会产生令人惊讶的有利效果。
在多种疾病中血管生成产生新的血管形成，预计通过破坏新形成的血管内皮来逆转新血管形成可具有有益的疗效。国际专利申请公开WO 99/02166描述了三环化合物，令人惊奇的是，相对于宿主物种的正常、建立的血管内皮，这些三环化合物具有选择性的针对新形成的血管系统的破坏作用。这是在与血管生成有关的疾病治疗中有价值的特征，所述疾病是例如癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、淋巴管性水肿、急性和慢性肾病、粥样斑、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、过度瘢痕形成和粘连、子宫内膜异位症、功能障碍性子宫出血和有视网膜血管增殖的眼睛疾病，包括黄斑变性。
破坏新形成的血管系统的化合物是血管靶向药剂(VTA)，并且还称为血管破坏剂(VDA)。
一种描述在国际专利申请公开WO 99/02166中的这样的化合物是N-acetylcolchinol-O-phosphate(还称为(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基磷酸二氢酯；WO99/02166的实施例1)，在本文中称为ZD6126 据信但不是限制本发明，ZD6126破坏新形成的血管系统，例如肿瘤的血管系统，从而有效地逆转血管生成。据报道，ZD6126选择性地破坏肿瘤血管系统，从而导致血管堵塞和广泛的肿瘤坏死(Davis PD，Hill SA，Galbraith SM，等人.Proc.Am.Assoc.Cancer Res.2000；41329)。
WO 99/02166中陈述了“本发明化合物可以作为单独治疗施用或者与其它治疗联合施用。对于治疗实体瘤，本发明化合物可以与放疗联合施用或者与其它抗肿瘤物质例如选自下列的那些联合施用核分裂抑制剂，例如长春碱、紫杉醇和多西他赛；烷化剂例如顺铂、卡铂和环磷酰胺；抗代谢物例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和羟基脲；嵌入抗生素，例如阿霉素和博来霉素；酶，例如天冬酰胺酶；拓扑异构酶抑制剂，例如依托泊苷、托泊替康和伊立替康；胸苷酸合成酶抑制剂例如雷替曲塞；生物效应调节剂，例如干扰素；抗体例如依决洛单抗；和抗激素药例如他莫昔芬。这样的联合治疗可包括同时或相继地施用治疗的各个组分。”WO 99/02166中没有提出可用于治疗包括癌症在内的任何病症的VTA与VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的任何组合。
WO 99/02166中没有提出AZD2171与ZD6126的特定组合。
WO 99/02166中没有内容描述其发明的任何化合物与其它治疗联合施用时会产生令人惊讶的有利效果。
出乎意料和令人惊讶的是，我们目前已发现，从WO 00/47212中列出的联合治疗的泛泛描述中特定选择的联合治疗，即将特定化合物ZD6126与AZD2171联合使用，所产生的效果显著优于单独使用的AZD2171和ZD6126当中的任一种。特别是，将ZD6126与AZD2171联合使用所产生的对于实体瘤的效果显著优于单独使用的AZD2171和ZD6126当中的任一种。
本发明的治疗方法的抗癌症效果包括但不限于抗肿瘤效果、反应率、疾病进展的时间和生存率。本发明的治疗方法的抗癌症效果包括但不限于抑制肿瘤生长、肿瘤生长延迟、肿瘤退化、肿瘤收缩、在治疗停止基础上肿瘤再生的时间延长、减缓疾病进程。据预期当本发明的治疗方法被施用于患有或未患实体瘤的需要癌症治疗的温血动物例如人时，所述治疗方法将产生例如通过抗肿瘤效果范围、反应率、疾病进展的时间和生存率中的一种或多种测量到的效果。抗癌症效果包括预防性治疗以及治疗已有疾病。
按照本发明，其提供了在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，其包括在施用有效量的ZD6126或其可药用盐之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的另一方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的方法，其包括在施用有效量的ZD6126或其可药用盐之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的另一方面，提供了在温血动物例如人中治疗涉及实体瘤的癌症的方法，其包括在施用有效量的ZD6126或其可药用盐之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的另一方面，提供在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，其包括在施用有效量的ZD6126或其可药用盐之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其可药用盐；其中AZD2171和ZD6126分别可任选地与可药用赋形剂或载体一起给药。
按照本发明的另一方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的方法，其包括在施用有效量的ZD6126或其可药用盐之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其可药用盐；其中AZD2171和ZD6126分别可任选地与可药用赋形剂或载体一起给药。
按照本发明的另一方面，提供了在温血动物例如人中治疗涉及实体瘤的癌症的方法，其包括在施用有效量的ZD6126或其可药用盐之前、之后或同时，给所述动物施用有效量的AZD2171或其可药用盐；其中AZD2171和ZD6126分别可任选地与可药用赋形剂或载体一起给药。
按照本发明的另一方面，提供了包含AZD2171或其可药用盐和ZD6126或其可药用盐以及可药用赋形剂或载体的药物组合物。
按照本发明的另一方面，提供了用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中的包含AZD2171或其可药用盐与ZD6126或其可药用盐的联合产品。
按照本发明的另一方面，提供了包含AZD2171或其可药用盐和ZD6126或其可药用盐的药盒。
按照本发明的另一方面，提供了药盒，所述药盒包含a)在第一单位剂型中的AZD2171或其可药用盐；b)在第二单位剂型中的ZD6126或其可药用盐；和c)包含所述第一和第二剂型的容器。
按照本发明的另一方面，提供了药盒，所述药盒包含
a)在第一单位剂型中的AZD2171或其可药用盐以及可药用赋形剂或载体；b)在第二单位剂型中的ZD6126或其可药用盐以及可药用赋形剂或载体；和c)包含所述第一和第二剂型的容器。
按照本发明的另一方面，提供了AZD2171或其可药用盐与ZD6126或其可药用盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管生成的和/或血管通透性降低效果的药物中的应用。
按照本发明的另一方面，提供了AZD2171或其可药用盐与ZD6126或其可药用盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中的应用。
按照本发明的另一方面，提供了AZD2171或其可药用盐与ZD6126或其可药用盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗肿瘤效果的药物中的应用。
根据本发明的另一方面，其提供了联合治疗，包括给需要这种治疗疗法的温血动物例如人施用有效量的AZD2171或其可药用盐，任选地与可药用赋形剂或载体一起施用，和同时、相继或分隔地施用有效量的ZD6126或其可药用盐；其中ZD6126可任选地与可药用赋形剂或载体同时施用。
这样的治疗包括抗血管生成和/或血管通透性效果、抗癌症效果和抗肿瘤效果。血管破坏效果是导致新形成的血管系统被破坏的特定类型的抗血管生成效果。
如本文所定义的本发明的联合治疗可以通过同时、相继或分隔地施用所述治疗的单独组分的方式完成。如本文所定义的联合治疗可以作为单独的治疗应用，或者除本发明的联合治疗之外可以包括手术或放射疗法或另外的化学治疗剂。
手术可以包括在施用利用本文描述的AZD2171的联合治疗之前、期间或之后部分或完全肿瘤切除的步骤。
可任选与本发明的联合治疗一起使用的其它化疗剂包括在WO00/47212中描述的那些，该文献引入本文以供参考。这些化疗覆盖五种主要种类的治疗剂
(i)包括靶向血管的药剂的其它抗血管生成剂；(ii)细胞生长抑制剂；(iii)生物反应调节剂(例如干扰素)；(iv)抗体(例如依决洛单抗)；和(v)用于医学肿瘤学中的抗增殖药/抗肿瘤药及其组合；其它种类的治疗是(vi)反义治疗；(vii)基因治疗方法；和(ix)免疫治疗方法。
AZD2171、ZD6126和电离辐射的三重组合的给药会产生大于单独应用AZD2171、ZD6126和电离辐射中任何一个获得的效果例如抗肿瘤效应，大于AZD2171和ZD6126的组合获得的效果，大于AZD2171和电离辐射的组合获得的效果且大于ZD6126和电离辐射的组合获得的效应。
按照本发明，提供了在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的ZD6126或其可药用盐之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的另一方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的ZD6126或其可药用盐之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的另一方面，提供了在温血动物例如人中治疗涉及实体瘤的癌症的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的ZD6126或其可药用盐之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
按照本发明的另一方面，提供了在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效应的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的ZD6126或其可药用盐之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐；其中AZD2171和ZD6126分别可以任选地与可药用赋形剂或载体一起给药。
按照本发明的另一方面，提供了在温血动物例如人中治疗癌症的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的ZD6126或其可药用盐之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐；其中AZD2171和ZD6126分别可以任选地与可药用赋形剂或载体一起给药。
按照本发明的另一方面，提供了在温血动物例如人中治疗涉及实体瘤的癌症的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的ZD6126或其可药用盐之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐；其中AZD2171和ZD6126每一个可以任选地与可药用赋形剂或载体一起给药。
按照本发明的另一方面，提供了AZD2171或其可药用盐与ZD6126或其可药用盐在制备用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗血管生成的和/或血管通透性降低效果的药物中的应用。
按照本发明的另一方面，提供了AZD2171或其可药用盐与ZD6126或其可药用盐在制备用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中的应用。
按照本发明的另一方面，提供了AZD2171或其可药用盐与ZD6126或其可药用盐在制备用于正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产生抗肿瘤效应的药物中的应用。
根据本发明的另一方面，提供了联合治疗，包括给需要这种治疗的温血动物例如人施用有效量的AZD2171或其可药用盐，任选地与可药用赋形剂或载体一起施用，和施用有效量的ZD6126或其可药用盐，任选地与可药用赋形剂或载体一起施用，和施用有效量的电离辐射，其中AZD2171、ZD6126和电离辐射是同时、相继或分隔地且以任何顺序施用。
正在用电离辐射治疗的温血动物例如人指在施用包含AZD2171和ZD6126的药物或联合治疗之前、之后或同时用电离辐射治疗温血动物例如人。例如所述电离辐射可以在施用包含AZD2171和ZD6126的药物或联合治疗一星期前至一星期后的时间段内施用所述温血动物例如人。这表明AZD2171、ZD6126和电离辐射可以以任何顺序分隔地或相继地施用或可以同时施用。温血动物会同时经历AZD2171、ZD6126和电离辐射每一个的效果。
按照本发明的一个方面，电离辐射在施用AZD2171和ZD6126中的一个之前或AZD2171和ZD6126中的一个之后施用。
按照本发明的一个方面，电离辐射在施用AZD2171和ZD6126之前或AZD2171和ZD6126之后施用。
按照本发明的一个方面，在动物用电离辐射治疗之后给温血动物施用AZD2171。
在本发明的另一个方面，在周期性地施用ZD6126和电离辐射期间持续每天给药AZD2171较长时间段，即几天，例如在1、2、3、4或5天某时。
按照本发明的另一方面，预期本发明的治疗方法的效果至少等价于单独使用所述治疗的每个成分的效果的加和，即单独使用AZD2171和ZD6126中每一个或AZD2171、ZD6126和电离辐射中每一个的效果的加和。
按照本发明的另一方面，预期本发明的治疗方法的效应大于单独使用所述治疗的每个成分的效果的加和，即单独使用AZD2171和ZD6126中每一个或AZD2171、ZD6126和电离辐射中每一个的效果的加和。
按照本发明的另一方面，预期本发明治疗方法的效果有协同作用。
也应该理解，如果效果在治疗上优于以常规剂量给药联合治疗中的成分的不管哪一个获得的效果，则联合治疗被定义为提供协同效果，这一点例如通过反应范围、反应率、疾病进程的时间或存活期来测量。例如，如果效果在治疗上优于单独用AZD2171或ZD6126或电离辐射获得的效果，则该联合治疗的效果是协同的。此外，如果在一组对单独的AZD2171或ZD6126或电离辐射不反应(或反应很差)的患者身上获得了有益效果，则该联合治疗的效果是协同的。另外，如果成分中的一种以它的常规剂量给药且其它成分以减少的剂量给药，并且如通过反应范围、反应率、疾病进程的时间或存活期测量的治疗效果等价于给药联合治疗中成分的常规剂量获得的效果，则该联合治疗的效果被定义为提供协同效果。特别地，与当使用每个成分的常规剂量发生的效果相比，如果AZD2171或ZD6126或电离辐射的常规剂量可以降低而没有对反应范围、反应率、疾病进程的时间或存活期中的一个或多个造成危害，尤其是不危害反应的持续时间，但是有很少和/或不麻烦的副作用，则协同被认为存在。
如上所述，对如本文定义的本发明的联合治疗所关注的是它们的抗血管生成(包括血管破坏)和/或血管通透性作用。本发明的联合治疗被预期用于预防和治疗在其中不适当的血管生成发生的广泛的疾病状况，包括癌症(包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤)、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粥样斑、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、淋巴管性水肿、子宫内膜异位症、功能障碍性子宫出血和有视网膜血管增殖的眼睛疾病，包括老年黄斑变性。预计本发明的联合治疗可特别用于预防和治疗疾病例如癌症和卡波西肉瘤。本发明的这种联合治疗尤其被预期能有利地减缓例如结肠、乳腺、前列腺、肺和皮肤的原发的和继发的实体瘤。在本发明的一个方面，预计本发明这样的联合治疗可特别用于有利地减缓乳腺的原发的和继发的实体瘤。在本发明的一个方面，预计本发明这样的联合治疗可特别用于有利地减缓肺的原发的和继发的实体瘤，例如非小细胞肺癌(NSCLC)。在本发明的一个方面，预计本发明这样的联合治疗可特别用于有利地减缓肾的原发的和继发的实体瘤。在本发明的一个方面，预计本发明这样的联合治疗可特别用于有利地减缓结肠和/直肠的原发的和继发的实体瘤。
在本发明的另一方面中，AZD2171和ZD6126，任选地连同电离辐射被预期能抑制与VEGF相关的那些原发和再发实体瘤的生长，特别是它们的生长和扩散显著地依赖于EGF的那些肿瘤。本发明的这种联合治疗被预期能抑制任何形式的与VEGF相关的癌症，包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤，并且例如也能抑制那些与VEGF相关的原发的和再发的实体瘤的生长，特别是那些它们的生长和扩散显著地依赖于VEGF的肿瘤，包括例如某些结肠(包括直肠)、乳腺、前列腺、肺、外阴和皮肤肿瘤，尤其是NSCLC。
本文描述的组合物可以是适于口服给药的形式，例如作为片剂或胶囊，适于鼻内给药或通过吸入给药的形式，例如粉剂或溶液剂，适于胃肠外注射的形式(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)例如作为无菌溶液、混悬液或乳剂，适于局部给药的形式，例如软膏或乳膏，用于直肠给药的形式，例如栓剂，或可以是通过直接注射入肿瘤或通过局域给药或局部给药的给药途径。在本发明的其它实施方案中，联合治疗的AZD2171和ZD6126可以内窥镜地、气管内地、内部损害地、经皮地、静脉内地、皮下地、腹膜内地或肿瘤内地给药。优选地，AZD2171是口服给药。优选地，ZD6126是静脉内给药。通常，本文描述的组合物可以利用常规赋形剂以常规方式制备。本发明的组合物有利地以单位剂型存在。
AZD2171一般以每平方米动物机体面积1-50mg范围内的单位剂量施用于温血动物，例如大约0.03-1.5mg/kg施用人。设想单位剂量的范围例如是0.01-1.5mg/kg，优选0.03-0.5mg/kg，并且这通常是治疗有效量。例如片剂或胶囊的单位剂型通常将包含例如1-50mg活性成分。优选使用0.03-0.5mg/kg范围的日剂量。
ZD6126一般以每平方米动物机体面积10-500mg范围内的单位剂量施用于温血动物，例如大约0.3-15mg/kg施用人。设想单位剂量的范围例如是0.3-15mg/kg，优选0.5-5mg/kg，并且这通常是治疗有效量。例如片剂或胶囊的单位剂型通常将包含例如25-250mg活性成分。优选使用0.5-5mg/kg范围的日剂量。
据国际专利申请公开WO01/74369中描述，给定剂量的ZD6126的作用可以以分开的剂量给药。也称为分割剂量的分开的剂量是指，将欲在任何一天时间(例如从午夜至午夜的24小时期间)给予温血动物的总剂量分成一份或多份，这些部分以时间间隔给药，在各部分之间的时间间隔为约0小时至约10小时，优选约1小时至约6小时，更优选约2小时至约4小时。总剂量的各份可以相等或不等。
例如，可以将总剂量分成两个可大约相等的部分，这两个部分给药之间的时间间隔大于或等于2小时且小于或等于4小时。
当与AZD2171联合使用时，ZD6126可以以分开的剂量给药。
放射疗法可以按照临床放射疗法中已知的实践施用。电离辐射的剂量将是在临床放射疗法中应用已知的那些。使用的辐射疗法将包括例如应用γ-射线、X-射线和/或来自来自放射性同位素的直接传递。DNA损害因子的其它形式也包括在本发明中例如微波和紫外线照射。例如X-射线可以以1.8-2.0Gy的日剂量，一周五天给药5-6星期。通常总分次剂量在45-60Gy范围。单次较大剂量，例如5-10Gy可以作为放射疗法过程的部分施用。单次剂量可以在手术中施用。可以采用超分割放射疗法，其中经一段时间规则地施用小剂量的X-射线，例如经许多天每小时0.1Gy。放射疗法的剂量范围变化很广，并且依赖于同位素的半衰期、发射的辐射的强度和类型和细胞的摄取。
如上所述，需要用来治疗性或预防性治疗特定疾病状况的每一疗法的剂量的大小将必须取决于治疗的宿主、给药途径和被治疗的疾病的严重性而变化。因此，可以由治疗任何特定患者的医生决定最适宜剂量。例如，可能是必须或希望的能减少上述联合治疗中成分的剂量以便减少毒性。剂量以及给药方案可根据特定的疾病状态以及患者的整个身体状况而改变。如果使用一种或多种另外的化疗剂，剂量以及给药方案也可以改变。给药方案由负责治疗任何特定患者的医师决定。
本发明涉及ZD6126或其盐与AZD2171或与AZD2171的盐的组合。
用于药物组合物的ZD6126的盐是可药用盐，但是其它盐可以用于生产ZD6126及其可药用盐。这种盐可以用提供可药用阳离子的无机或有机碱形成。这种用无机或有机碱形成的盐包括，例如碱金属盐例如钠盐或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，铵盐或用甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
ZD6126可以依据下述方法制得。
在惰性气氛下，将N-Acetylcolchinol(30.0g，83.9mmol)溶解在乙腈中，通过注射器加入1，2，3-三唑(14.67g，212.4mmol)。加入二叔丁基二乙基氨基亚磷酸酯(Di-tert-butyl-diethylphosphoramidite)(37.7g，151.4mmol)将该反应混合物在约20℃搅拌直至完全形成中间体亚磷酸酯。在约10℃加入氢过氧化枯烯(24.4g，159.2mmol)，将该反应混合物搅拌直至氧化完全。加入乙酸丁酯(50ml)和氢氧化钠溶液(250ml，1M)，将该反应混合物搅拌，弃去水相。将有机相用氢氧化钠溶液(2×250ml，1M)和饱和氯化钠溶液洗涤。在约15℃加入三氟乙酸(95.3g，836mmol)。将该反应混合物在常压下蒸馏，ZD6126结晶，将其在室温下分离出来。
用于药物组合物的AZD2171的盐是可药用盐，但是其它盐可以用于生产AZD2171及其可药用盐。可药用盐可以包括例如酸加成盐。这样的酸加成盐包括例如用能够给予可药用阴离子的无机酸或有机酸形成的盐，例如氢卤酸盐，或者用硫酸或磷酸形成的盐，或者用三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的盐。此外，可以用能够给予可药用阳离子的无机碱或有机碱形成可药用盐。这样的用无机或有机碱形成的盐包括例如碱金属盐例如钠盐或钾盐，和碱土金属盐例如钙盐或镁盐。
AZD2171可以按照WO/0047212中描述的方法合成，特别是按照WO/0047212的实施例240中描述的方法合成。
利用下述试验证明AZD2171与ZD6126组合的活性。
裸小鼠内的人LoVo结肠直肠癌肿瘤异种移植物将在0.1ml无血清的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(DMEM)中的1×107个A431肿瘤细胞皮下(s.c.)注射入每只无胸腺(nu/nu基因型)小鼠的侧腹。通过两侧的游标卡尺测量，取跨肿瘤最长的直径作为长度并取相应的垂线作为宽度，利用公式(长度×宽度)×(长度×宽度)的平方根×(π/6)计算来评价肿瘤体积。在移植后5天(称为“第0天”)，当肿瘤达到大约0.8cm3的平均体积时，用AZD2171(3mg/kg/天口服给药，第0天-第14天)、ZD6126(100mg/kg/天，腹膜内给药，第0天-第2天)或它们的组合治疗小鼠，所述组合是“同时给药”(AZD2171第0天-第14天联合ZD6126第0天-第2天，其中AZD2171是在ZD6126之前2小时给药)或“相继给药”(ZD6126第0天-第2天，然后是AZD2171第3天-第14天)。AZD2171以0.1ml/10g体重给药，作为在1％吐温80中的混悬液(即聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯在去离子水中的1％(v/v)溶液)。将ZD6126溶解在0.05％碳酸钠在生理盐水中的溶液，以0.1ml/10g体重腹膜内注射。对照动物在整个试验期间接受AZD2171载体(口服，第0天-第14天)。在第14天，通过比较对照组与治疗组之间肿瘤体积的差异来评价从治疗开始的肿瘤生长的抑制。此外，在治疗14天后，肿瘤退化的数目是确定的(如果在第14天肿瘤体积小于在第0天的治疗前值，则肿瘤退化是明显的)。
表I
AZD2171与ZD6126的组合产生大于单独的AZD2171和ZD6126的肿瘤生长抑制。在相继联合治疗之后第14天的肿瘤体积(ZD6126第0-第2天，然后是AZD2171第3-第14天)显著小于单独用AZD2171(第0-第14天)或ZD6126(第0-第2天)治疗后的肿瘤体积(P＜0.001，双尾t-检验)。在同时联合治疗之后第14天的肿瘤体积(AZD2171第0-第14天联合ZD6126第0-第2天)也显著小于单独用AZD2171或ZD6126治疗后的肿瘤体积(P＜0.0001；双尾t-检验)，并且显著小于相继联合治疗之后的肿瘤体积(P＜0.0001；双尾t-检验)。当使用同时AZD2171+ZD6126联合给药方案时，在第14天，所有LoVo结肠直肠癌异种移植物中都有明显消退。
数据用图显示在
图1中。
权利要求
1.在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的ZD6126或其可药用盐之前、之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
2.在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的ZD6126或其可药用盐之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
3.在温血动物例如人中治疗癌症的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的ZD6126或其可药用盐之前、之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
4.在温血动物例如人中治疗癌症的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的ZD6126或其可药用盐之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
5.在温血动物例如人中治疗涉及实体瘤的癌症的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的ZD6126或其可药用盐之前、之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
6.在温血动物例如人中治疗涉及实体瘤的癌症的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的ZD6126或其可药用盐之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐。
7.药物组合物，所述组合物包含AZD2171或其可药用盐和ZD6126或其可药用盐以及可药用赋形剂或载体。
8.包含AZD2171或其可药用盐和ZD6126或其可药用盐的药盒。
9.AZD2171或其可药用盐与ZD6126或其可药用盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的应用。
10.AZD2171或其可药用盐与ZD6126或其可药用盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的应用，其中所述温血动物正在进行电离辐射的治疗。
11.AZD2171或其可药用盐与ZD6126或其可药用盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中的应用。
12.AZD2171或其可药用盐与ZD6126或其可药用盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗癌症效果的药物中的应用，其中所述温血动物正在进行电离辐射的治疗。
13.AZD2171或其可药用盐与ZD6126或其可药用盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗肿瘤效果的药物中的应用。
14.AZD2171或其可药用盐与ZD6126或其可药用盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗肿瘤效果的药物中的应用，其中所述温血动物正在进行电离辐射的治疗。
全文摘要
本发明涉及在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，其中所述温血动物任选地正在进行电离辐射的治疗，特别是治疗癌症，尤其是涉及实体瘤的癌症的方法，该方法包括联合施用AZD2171与ZD6126；包含AZD2171和ZD6126的药物组合物；用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中的包含AZD2171和ZD6126的联合产品；包含AZD2171和ZD6126的药盒；AZD2171和ZD6126在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的应用，其中所述温血动物任选地正在进行电离辐射的治疗。
文档编号A61P35/00GK1819830SQ200480019488
公开日2006年8月16日 申请日期2004年7月7日 优先权日2003年7月10日
发明者S·R·韦奇 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司