专利名称：用于制备速熔片的高度可塑性颗粒的制作方法
相关申请的参考本申请要求2003年5月7日提交的美国临时申请US60/468,449的利益，将该文献的内容引入本文作为参考。
背景技术：
术语″吞咽困难″指的是难以吞咽，它通常适用于所有年龄组中。按照一项研究，存在吞咽困难问题的人在一般人群中约达到35％和另外30-40％的中老年住院患者以及所有处于长期医疗设备护理的人中的18-22％[例如，参见Sastry，S.等《今日药物科学与技术》(Pharm.Sci.& Tech.Today)3138-145，2000]。与难以吞咽片剂相关的通常的主诉在于片剂的大小、表面、形式和味道(根据主诉的频率)。老年医学和儿科患者以及不易于接触到水的旅行患者优选可以不使用水服用且易于吞咽的剂型。另一种研究已经证实估计有50％的人群存在吞咽片剂困难[Seager，H.《药物与药理学杂志》(J.Pharm.Pharmacol.)50375-382，1998]。可以被口腔中的唾液崩解、溶解或悬浮而易于吞咽的固体剂型可以对儿科和老年医学人群以及优选易于可吞咽剂型便利性的其他患者提供了有益性。
在最近十年过程中，不再需要摄取水而使片剂在口腔中崩解的速溶片技术已经引起了巨大的关注。这种速溶片的新技术也称作快速分散、快速溶解、快速熔化和/或快速崩解片。速溶片通常崩解成小颗粒，而这些小颗粒缓慢在口腔中溶解。速溶片的崩解时间在几秒到1分钟以上之间改变，这取决于片剂的配方和大小。速溶片为患者提供了除必须使用水服用的传统片剂或胶囊和一般量较大且剂量准确度较低的液体剂型外的选择。中老年人、儿童和许多难以吞咽的其他人特别需要速溶片。
本文所用的术语″速熔片″指的是一种新制剂，其中固体片剂崩解成小颗粒，产生易于吞咽或在口腔中完全溶解的糊样结构。由于术语″速溶片″和″快速崩解片″已经在文献中广泛使用，所以它们在本文中也指本发明的背景技术方面和其它方面。本文所用的术语″FDT″指的是″速溶片″或″快速崩解片″。
用于制备速溶片的方法预先已经有几种技术用于生产商购FDTs。例如，ZYDIS_(CardinalHealth；Dublin，OH)、QRASOLV_和DURASOLV_(Cima Labs，Inc.；EdenPrairie，MN)和WOWTABX_(Yamanouchi Pharma Technologies，Inc.；PaloAlto，CA)技术已经用于制备美国市场上的产品。尽管这些技术满足了一定程度的FDTs的具体要求，但是它们中没有一种具有所有的所需特性。例如，为了使片剂的多孔结构达到最大限度，目前的FDT技术在片剂中使用了适当的崩解剂和/或高度水溶液的赋形剂。文献中已经综述了目前可得到的技术[例如，参见Sastry，S.上文Habib，W.等《药物与药理学杂志》(J.Pharm.Pharmacol.)50375-382，1998；和Bogner，R.等《美国药剂师》(U.S.Pharmacist)2734-43，2002]。通常按照用于制备FDTs中的方法将这些技术分类，即冷冻干燥、模制或压制法。
冷冻干燥法冷冻干燥(冻干)为从含有形成结构的赋形剂的冷冻药物溶液或冷冻药物混悬液中除去溶剂的方法。所得片剂通常极轻且具有允许快速溶解的多孔和可塑性结构。当置于舌上时，该单元几乎即刻释放混入的药物。在非升温下进行全部冷冻干燥法，由此消除了可能影响加工过程中药物稳定性的不良热作用。当以干态贮存时，这种剂型在贮存期限过程中存在相对少的稳定性问题。ZYDIS技术描述在美国专利US4,371,516(授权给Gregory等)和美国专利US 5,738,875(授权给Yarwood等)。冷冻干燥为相对昂贵的生产方法且最终剂型极脆，从而在泡罩包中缺乏物理抗性。此外，这种手段不允许容纳大量活性药物。另外，水溶性药物可以形成低共熔混合物，这些混合物不足以冷冻成在除去溶剂后支持其自身必不可少的刚性结构，可能导致冷冻干燥的团块碎裂，且因这一原因，所以通常将水溶液药物的剂量限定到60mg[Seager，H.，上文]。
模制法模制片的主要成分一般为水溶性组分。用溶剂(通常为水或乙醇)湿润粉末混合物且然后将该混合物压制成模板以形成湿团(压模)。在低于用于常规片剂压制的压力下将湿团模制成片剂。溶剂通过风干蒸发。因为模制片致密性低于压制片，所以产生了促进溶解的高度多孔性结构。为了改善速溶，通常必须将粉末掺合物压过极细的筛。近来，还直接由溶解或分散有药物的熔化基质(加热模制)或通过在环境温度下从药物溶液或混悬液中蒸发溶剂(非真空冻干)制备了模制剂型[Dobetti，L.，《北美制药技术》 (Pharmaceutical Technology North America)增刊(《药物递送》(Drug Delivery)).44-50，2001]。因为分散基质中的主要成分一般由水溶性糖类制成，所以模制片更快速地崩解且提供改善的味道。令人遗憾的是，模制片一般不具有明显的机械强度。例如，参见美国专利US 5,082,667(授权给Van Scoik)。在片剂操作和开放泡罩袋的过程中模制片受到侵蚀和破损的机会较高。通过使用非常规的设备和/或多步骤法，已经通过模制技术制备了具有足够机械强度和良好崩解性的FDTs。然而，使用非常规的手段，要求在机器方面进行更大的投资。与通过冷冻干燥制备的FDTs相比，模制片更便于和有效地以工业化规模进行生产，不过，崩解时间无法与冻干剂型的崩解时间相比拟。
压制法使用制备速溶片的常规压片机因低生产成本和技术转让方面的便利性而及其具有吸引力。然而，按照制备常规片剂设计了压片机。当制备常规片剂时，维持片剂的高度多孔性并非是主要关注的问题。将高压制力用于确保片剂强度。已经尝试了许多策略用于使用压片机实现高度多孔性和足够的片剂强度。压制法最广泛地用于制备FDTs。三种广泛使用的手段为制粒法、特定赋形剂法以及压制和随后处理的方法。因为本发明涉及压制法，所以下文中将详细描述上述手段。
制粒法湿法制粒、干法制粒、喷雾干燥和快速加热法是用于获得制备FDTs的颗粒的所有的不同方法。下文中简要讨论这些方法。
a湿法制粒美国专利US 6,149,938(授权给Bonadeo等)中提出了通过在流化床中进行湿法制粒生产快速崩解的口腔溶解片的方法。发明者要求保护即使片剂中存在的泡腾剂低于5％也仍然可以获得相似快速的崩解时间的技术方案。此外，他们发现可以仅使用酸性成分的泡腾剂对而获得快速崩解时间。他们提示使用作为干燥混合物的多元醇(例如甘露糖醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、赤藓醇和乳糖醇)、1-30％可食用酸和活性组分。用由占最终重量1-10％组成的水溶性或水可分散的聚合物(例如聚(乙二醇)、角叉菜胶和乙基纤维素)的水溶液在流化床中对该混合物进行湿法制粒。获得了具有高多孔性和低表观密度的颗粒且据报导用这类颗粒制备的片剂在唾液中具有3-30秒的快速崩解时间。
美国专利US 6,316,029(授权给Jain等)提出了难溶性活性组分的快速崩解片。首先，通过机械研磨、沉淀或任意其它合适的粉碎法形成纳米粒。使低于2,000nm的那些纳米粒附加到表面稳定剂上，诸如非离子型和离子型表面活性剂。使用流化床用至少一种药物上可接受的水溶性或水可分散性赋形剂对颗粒制粒；将该颗粒制成片剂。这些片剂在3分钟内完全崩解或溶解。
b.干法制粒美国专利US 5,939,091(授权给Eoga等)中提出了通过干法制粒制备FDTs的方法。较高密度的碱土金属盐和水溶性碳水化合物无法提供快速崩解和平滑的口感。低密度碱土金属盐和水溶性碳水化合物难以压制且可能导致含量均匀性不够。因此，预先压紧低密度碱土金属盐或水溶性碳水化合物并将所得颗粒压制成可以快速溶解的片剂。在这种方法中，预先通过以约1.0kN/cm-约9.0kN/cm的速度施加力将具有0.2-0.55g/ml密度的粉末物质压紧以便将密度增加至0.4-0.75g/ml。将所得颗粒压制成片剂。
c.喷雾干燥喷雾干燥提供了除去溶剂并产生多孔和可塑性细粉的快速而经济的方式。美国专利US 6,207,199(授权给Allen等)中提出了用于通过喷雾干燥技术形成速溶片的颗粒支持物基质。在这种颗粒支持物基质中的成分包括由带相同净电荷的两种多肽成分(优选未水解的明胶和水解的明胶)、填充剂(甘露糖醇)和挥发剂组成的支持剂。将上述成分的混合物喷雾干燥而获得多孔颗粒。通过混入挥发剂(在大部分情况中为乙醇)，在喷雾干燥过程中小滴的表面张力进一步降低且生成了更多的孔和通道。当与填充剂合并时，基质的溶解性进一步增加(约几秒内)。可以任选包括少量泡腾剂以便进一步加速溶出率。为了有助于在操作过程中保持片剂的完整性，还可以在外部施加聚合物的薄包衣层。可以将活性组分微囊化或纳米囊化以便进一步遮盖味道。
d.快速加热法Fuisz等已经介绍了制备FDTs的剪切成形技术。如PCT公开号WO95/34293和美国专利US 6,048,541中所述的这种技术应用了独特的纺丝机理生产了丝状晶体结构，与棉花糖极为类似。在这种方法中，对原料同时施加离心力和温度梯度。通过这种条件生成内流以便促使流动的物质团离开安装在纺丝头周边的开口。将该物质团冷却，此时它离开开口而形成分离的纤维结构，正如在棉花糖中观察到的。纺丝速度约为3,000-4,000rpm且温度梯度约为180-250℃。载体物质包括糖类、多糖类及其混合物。产生的丝需要重结晶而形成具有自我结合特性的自由流动颗粒。
具体赋形剂法这些方法集中在选择诸如水不溶性钙盐这类具体的赋形剂、具体的崩解剂组合和具体的糖组合作为FDTs中的主要成分。
a.钙盐作为具体的赋形剂美国专利US 6,596,311(授权给Dobetti)提出了使用不溶性无机赋形剂作为快速崩解片的主要成分的制剂。按照该参考文献的记载，片剂在口腔中崩解取决于所用崩解剂和无机赋形剂的量。如果使用水溶性赋形剂，那么崩解还取决于水不溶性与水溶性赋形剂之间的相对比例。还发现在其制剂中，可以施加充分压制以形成具有强拉伸强度和低脆性的片剂。据报导使用高压制力不会显著影响崩解率。基本上水不溶性成分包括水不溶性赋形剂、水不溶性药物(包衣的或不包衣的)和水不溶性润滑剂和助流剂。水不溶性赋形剂包括不溶性无机盐(例如磷酸二钙或三代磷酸钙)有机填充剂(例如微晶纤维素)。
b.基于糖的赋形剂基于糖的赋形剂，如山梨醇、甘露糖醇、葡萄糖、木糖醇、果糖、麦芽糖、异麦芽糖、麦芽糖醇、乳糖醇、淀粉水解产物和聚葡萄糖已经因其高度水溶性和甜性、令人愉快的口感和良好的遮味性而广泛用作填充剂。近来用于速溶片的所有配方均在其配方中混入了一定的糖物质[Chang，R.-K.等《药物研发与技术》(Pharmaceutical Development and Technology)，2452-58，2000]。
其它建议描述在美国专利US 5,576,014(授权给Mizumoto等)、6,589,554(授权给Mizumoto等)和6,465,009(授权给Liu等)中，它们涉及Yamanouchi Pharmaceutical Co.的所谓WOWTAB_技术。这项技术使用常规制粒和压片技术，应用低和高模压加工性糖类的组合生产了速溶片。正如这些参考文献中所述，将糖类分成两组具有高和低模压加工性的糖类。具有″低模压加工性″的糖类为那些产生具有0-2kg硬度的片剂的糖，此时在10-50kg/cm2压力下使用8mm直径冲模压制150mg这类糖。典型的低模压加工性糖类包括乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖和木糖醇。具有″高模压加工性″的糖类为那些在相同条件下制备时产生具有2kg以上硬度的片剂的糖。典型的高模压加工性糖类由麦芽糖、麦芽糖醇、山梨醇和寡糖类组成。当通过压制具有低模压加工性的糖或具有高模压加工性的糖制备片剂时，据报导不能同时获得足够的硬度和在口腔中快速崩解的所需特性。此外，如果在压片前混合具有低模压加工性的糖和具有高模压加工性的糖(物理混合物)，那么不能获得在口腔中快速崩解和溶解。按照这些参考文献中的记载，没有一种单一的糖可以制备具有高强度和快速崩解特性的片剂。由于这一原因，所以用具有高模压加工性的糖作为粘合剂对具有低模压加工性的糖进行制粒。将低模压加工性糖类用作主要成分。高模压加工性与低模压加工性的掺合比例在2-20％重量的范围，优选5-10％重量。在这些系统中直到片重的50％(w/w)可以为活性组分。要求保护通过压制这些颗粒制备的在放入口腔中时表现出足够硬度和快速崩解和溶解的片剂。
c.崩解剂大部分速溶片剂使用一定类型的崩解剂。某些制剂使用泡腾剂对作为其崩解剂，而其它制剂使用崩解剂的组合。Dobetti(美国专利US6,596,311)中给出了用于药物的不同类型非泡腾剂崩解剂的概述。
正如美国专利US 5,464,632(授权给Cousin等)中披露的，LaboratoiresPrographarm(France)的FLASHTAB_技术通过压制颗粒赋形剂生产了片剂。在该项技术中使用的赋形剂包括两组成分。一组为崩解剂，诸如羧甲基纤维素或不溶性网状聚乙烯吡咯烷酮。另一组为溶胀剂，诸如羧甲基纤维素、淀粉、改性淀粉、羧甲基化淀粉、微晶纤维素和能够直接压制的糖类。通过干或湿制粒法制备赋形剂混合物。已知产生的片剂具有令人满意的物理抗性且在口腔中1分钟内崩解。
美国专利US 5,178,878(授权给Wehling等)中提出了Cima Labs，Inc.的ORASOLV_技术。该参考文献中披露了使用泡腾崩解剂制备速溶片的低压压制方法。泡腾崩解剂为在它们接触水时释放出气体的化合物。最广泛使用的泡腾崩解剂通常包括酸源和碳酸盐源。酸源包括柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸和琥珀酸。碳酸盐源包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸钾。从反应中放出的二氧化碳可以提供给患者一定的″嘶嘶″感，这是一种″阳性″器官感受感觉。该专利中描述的制剂包括泡腾崩解剂、微粒形式的药物组分和其它诸如粘合剂和非泡腾崩解剂这类赋形剂。泡腾崩解剂的量一般约占片剂总重的20-25％。片剂中混入的药物组分为微粒形式。可以将微粒制成微囊或基质型微粒。微粒形式还可以用于遮盖药物的味道和控制药物释放特性。因ORASOLV_片的软和脆性而研发了防止片剂在运输和储存过程中破碎的具体包装系统，称作PAKSOLVE且公开在美国专利US 6,311,462(授权给Amborn等)中。此外，由同一公司研发了DURASOLV_技术而提供了包装在箔袋或瓶中的强度较大的片剂，正如美国专利US 6,024,981(授权给Khankari等)中所述。这种制剂中的关键组分为非直接压制的填充剂和润滑剂。称作非直接压制填充剂的极细填充剂用作主要组分。可以用作非直接压制填充剂的物质为非直接压制糖类和糖醇类，诸如葡萄糖、甘露糖醇、山梨醇、乳糖和蔗糖。非直接压制填充剂的量通常约为总片重的60-95％。
压紧和随后的处理这些方法生产了首先在低压下压制的片剂且然后施用各种后处理，诸如升华、烧结和湿度处理，从而制成软片。
a.升华在升华技术中，通过使用挥发性物质实现快速崩解必不可少的高多孔性。惰性固体组分，诸如脲、碳酸铵、碳酸氢铵、六亚甲基四胺和樟脑易于挥发。当将这些挥发性物质压制成片剂时，通过升华除去它们，产生多孔结构。美国专利US 3,855,026(授权给Heinemann等)中披露了通过升华制备多孔片的方法。将挥发性佐剂的混合物制成片剂，随后加热这些片剂以除去佐剂，因为片剂中残量的佐剂可能对患者产生有害作用。美国专利US 5,762,961(授权给Roser等)中提出了另一种方法，该文献中披露了通过升华生产速溶片的方法。该制剂中的成分包括占片剂用量30-50％(w/w)的挥发性盐(诸如碳酸氢铵、乙酸铵和碳酸铵)、稀释剂(例如海藻糖或乳糖)、粘合剂和其它佐剂。
b.湿度处理已知在喷雾干燥某些糖类溶液或将其用作粘合剂溶液时，某些糖类从非晶形态改变成晶态。其它研究证实当处理非晶形糖以对其进行湿化和干燥过程时，它改变成晶态。这种改变基本上增加了片剂强度。
上文所述的美国专利US 6,589,554(Mizumoto等)中提出了对能够从非晶形转化成晶态的药物、糖和非晶形糖进行湿化和干燥。糖的主要功能在于在口腔内溶解。根据药物含量和片剂大小调整制剂中糖的量。优选的糖类包括乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露糖醇、赤藓醇等。″非晶形糖类″为那些可以通过喷雾干燥、冷冻干燥或其它制粒法形成非晶形态的糖。″非晶形糖类″包括葡萄糖、乳糖、麦芽糖、山梨醇、海藻糖、乳糖醇、果糖等。将溶于溶剂的糖类的晶形对着药物喷雾。使用湿化和随后的干燥过程以便增加片剂强度。根据药物与非晶形糖的混合物的表观临界相对湿度确定相对湿度。将大于或等于该混合物临界相对湿度的相对湿度选择为湿度条件。使用非晶形糖的优点在于它们具有低临界相对湿度，使得它们甚至可以在低湿度水平下吸收水。糖类的晶形存在控制水分吸收方面的困难。晶形的水分吸收不足以在低湿度条件下强化片剂。如果使用高湿度条件，那么片剂可能彼此粘附而产生生产问题。使用非晶形糖类的另一个优点在于将非晶形态转化成晶态是不可逆的。晶态的糖类具有高临界湿度点。强化的片剂对水分敏感性较低。
上文所述的美国专利US 6,465,009(Liu等)中披露了通过湿度处理制备速溶片的系统。将水溶性聚合物用作粘合剂溶液。该方法包括下列步骤将水溶性聚合物用作粘合剂溶液以便对活性组分和其它赋形剂，诸如低模压加工性糖类(例如甘露糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖和乳糖醇)制粒；然后将该颗粒压制成片剂；在约50-100％的相对湿度下对这些片剂加湿；且干燥片剂。据报导，片剂的硬度约为0.5-12.0千磅且体内崩解时间约为1秒-40秒。
正如美国专利US 6,316,026(授权给Tatara等)中披露中的，可以通过湿度处理和在湿度处理前加工脆性片的设备制备速溶片。在0.01-0.2吨/cm2的压力下压制活性组分和一种或多种水溶性糖类。然后将片剂湿润并干燥而产生20-40％的多孔性。制剂中的活性组分应优选低于30％。制剂中有用的糖类包括赤藓醇、木糖醇和甘露糖醇。片剂生产设备包括旋转式冲压机、用于移动片剂的中继输送机、加湿部件、干燥部件和输送机。在加湿部件中，设定条件以使在45℃、95％相对湿度下将片剂湿润60秒。在干燥部件中，将温度设定至50℃下60秒。通过使用该设备，将湿度处理前的脆性片缓慢输送过整个过程。
c.烧结美国专利US 6,465,010(授权给Lagoviyer等)中披露了另一种方法，该文献中描述了通过在高温下烧结片剂成分并在随后的温度下降后重新固化增加片剂强度的方法。该制剂中的成分包括填充剂、构造剂、溶剂和粘合剂。该制剂中的填充剂在于给整个片剂提供整体体积且其含量占整个片剂的约10％-95％。合适的填充剂包括碳水化合物(例如蔗糖、甘露糖醇和山梨醇)、碳酸钙、碳酸镁等。合适的构造剂应提供多孔支持结构，使得片剂在口腔中快速溶解。构造剂包括琼脂、明胶、清蛋白软骨素。优选的构造剂为明胶。明胶的量约为1-3％。溶解填充剂/构造剂混合物的溶剂的选择基于在干燥时对珠或颗粒化产品提供所需多孔性的能力。溶剂可以选自水、乙醇、异丙醇或其混合物。优选的溶剂为乙醇与水按1∶1-1∶100比例的混合物。粘合剂需要在烧结阶段熔化并在颗粒中形成结合且在最终烧结或加热步骤的温度下降时重新固化。粘合剂为水溶性聚合物且优选的粘合剂为具有约1,000-1,000,000分子量的聚(乙二醇)(PEG)。PEG在约50-90℃下熔化。PEG具有起粘合剂和毛细管吸引剂作用的优点。粘合聚合物的量占终产品重量的0.5％-25％。
发明概述本发明涉及能够在口腔中快速熔化的药片。该片剂包括多数高度可塑性颗粒，其中所述的颗粒包括多孔可塑性物质、透水促进剂和粘合剂。该片剂可以为安慰剂，在这种情况中，它不含活性药物成分。另一方面，更通常的情况是它包括药物。
用于本发明的多孔可塑性物质的适当特征和/或选择它的方面在于在于当在低于约1,500磅的压力下用0.5-英寸直径冲模压制500mg该物质时表现出塑性形变。所述的多孔可塑性物质一般占片剂重量的约1％-约95％。
通过进行下列试验适当表征和/或选择本发明的透水促进剂首先，用0.5英寸直径冲模以300磅使200mg片剂物质成形。然后将该片剂放置在0.5ml水滴上部，所述水滴提供在水滴不扩散的平面上，即表面未湿润。如果促进剂片吸收了水且在60秒内表现出完全湿润，正如其上表面上的水外观所证实的，那么该物质适合作为用于本发明的透水促进剂。一般来说，所述的透水促进剂占片剂重量的约1％-约95％。
本发明的粘合剂为一种常用粘合剂，选择它是使得多孔可塑性物质和透水促进剂的颗粒能够彼此充分粘附以便防止颗粒分离并增加在用于形成片剂的低压下增加颗粒的粘着性。粘合剂一般占片剂重量的约1％-约90％。
在本发明的一个实施方案中，所述的多孔可塑性物质和所述的透水促进剂可以为相同的物质，即可以用相同物质将提供具有合适的多孔性和提供具有合适的透水性的功能传递给片剂。在这方面的一个实例为果糖。
本发明的片剂一般具有的总重在约5mg-约5,000mg，优选50mg-500mg的范围。本发明片剂的特征还在于在口腔中在约90秒内熔化，优选在约60秒内熔化。除上述组分外，片剂还可以包括至少一种其它组分，例如表面活性剂、超崩解剂、超多孔性水凝胶颗粒、泡腾剂、润滑剂、矫味剂和/或着色剂。
制备本发明速熔药片的方法包括将多孔可塑性物质和透水促进剂合并成其混合物；用一定量的粘合剂处理该混合物以便形成其团聚的颗粒团(amass of agglomerated particles thereof)；过筛和/或干燥团聚的颗粒以便分离多数高度可塑性颗粒；和在低压下压制高度可塑性颗粒而得到速熔药片。这类方法优选还包括在将多孔可塑性物质和透水促进剂混合前，将活性药物成分与多孔可塑性物质、透水促进剂和/或粘合剂充分合并。用于将高度可塑性颗粒压制成片剂的压片压力一般低于约150MPa，优选低于约35MPa且更优选低于约10MPa。关注通过这类方法制备的具有速溶特性的药片。
附图描述附
图1为制备高度可塑性颗粒和速熔片的一般加工步骤的示意图。
附图2表示备选的加工方法，其中将药物加入到成分3中(如实施例13中所述)用于制备高度可塑性颗粒和速熔片。
附图3描绘了备选方法，其中将药物加入到高度可塑性颗粒中(如实施例14中所述)用于制备高度可塑性颗粒和速熔片。
附图4解释了另一种片剂形成方法，其中可以分别对成分1和成分2制粒且然后合并成高度可塑性颗粒。可以借助于成分1和成分2的颗粒进一步对成分1和成分2制粒。可以在低压压制步骤前的任意步骤中加入药物。
发明详述速熔片所要求的三个主要特性为(i)用于吸水的片剂高多孔性；(ii)使水在几秒内透入片芯；和(iii)易于操作的高机械强度。按照本发明的原理，通过合并产生上述特性的化学成分可以同时获得这三个片剂特性。因此，本发明的药片包括三种类型的成分(i)多孔和可塑性物质(成分1)；(ii)透水促进剂(成分2)；和(iii)粘合剂(成分3)。当合并这三种主要成分且如本文所述进行加工时，可以获得高度可塑性颗粒。然后可以在低压下将高度可塑性颗粒压制成速熔药片。
本文所用的术语″高度可塑性颗粒″指的是那些按照本发明原理压制成速熔片的颗粒。特别地，这类颗粒为″高度可塑性的″，无论何时当在低于1,500磅的压力下用0.5-英寸直径冲模压制500mg该颗粒时，它们均表现出形成的片剂硬度大于约7牛顿(N)或形成片剂的脆性低于约5％。在低压下压制这类高度可塑性颗粒产生的片剂表现出高多孔性和特别低的脆性。当将用高度可塑性颗粒制备的这类片剂放入口腔中且特别是置于舌上时，它极快地熔化。
本文所用的术语″熔化(melting)″指的是为易于吞咽的目的而通过崩解或部分溶解导致的片剂形状损耗。熔化时间取决于速熔片的大小和尺寸，但一般片剂越小，熔化越快。熔化时间从对小尺寸片剂而言的几秒以下到对较大片剂而言的60秒以上。
可以向任意上述三种成分中加入表面活性剂、超崩解剂、超多孔性水凝胶颗粒、泡腾剂、润滑剂、矫味剂或着色剂以改进片剂特性和/或生产方法。备选地，可以在形成高度可塑性颗粒后和压制成片剂前将任意这些其它组分加入到片剂中。
附图1解释了制备本发明高度可塑性颗粒和速熔片的典型方法。在附图1所示的方法中，将药物与成分1和成分2混合，此后进行制粒。不过，正如下文中更完整讨论的，不必在制粒前将药物与成分1和2混合。此外，成分1和成分2可以为相同的化学化合物。
在附图2中所示的另一个实施方案中，将药物加入到成分3中。例如，将该步骤用于剂量极低或已经呈溶液状态的药物。
在如附图3中所示的另一个实施方案中，可以首先制备不含药物的高度可塑性颗粒且然后可以混合药物。如果药物对用于制粒的溶剂敏感，那么该步骤特别有用。
另外，如附图4中所示，不必在同时对成分1和2制粒。可以将成分1与成分2分别制粒以制成两种不同类型的团聚颗粒(颗粒)。可以将成分1和成分2的颗粒与其它成分彼此混合。可以用成分3进一步对包括成分1和成分2的颗粒制粒。可以在进行低压压制步骤前的任意步骤中加入一种或多种药物。
正如可以从上述内容中显然看出的，方法步骤中的许多变化形式可以得到具有相似特性的速熔片。
三-成分系统原理本发明的成分1选自药物上可接受的多孔和可塑性赋形剂。该多孔可塑性物质为水溶性的或水可分散的，有时在与水接触时几乎即刻溶解或可分散。具有多孔结构和可塑性的合适的粉末为那些可以在低于约1,500磅的压力下用0.5-英寸直径模头压制500mg这类粉末时制成片剂的粉末，其中形成的片剂维持了其形状和大小，即表现出可塑性。粉末的塑性形变显著增加了形成颗粒间结合必不可少的颗粒间接触的机会。
如果本发明的多孔和可塑性物质为聚合物，那么必需防止在它溶于含水介质时在片剂表面上形成该物质的粘性层。制备这类片剂的一种方式在于将多孔和可塑性物质(成分1)与透水促进剂(成分2)按一定比例混合并将低压下压制它们，使多孔和可塑性物质产生塑性形变以便产生颗粒间的紧密接触。在这种方法中，用促进透水的颗粒(成分2)分隔多孔和可塑性颗粒，防止在片剂表面形成粘性层。在本发明中，成分1和成分2通常为不同的物质，但在某些情况中，它们可以为相同的物质。
尽管所示的多孔和可塑性物质可以紧密接触以增加压制产生的结合的机会，但是在上述压力下形成颗粒间实际的强有力结合需要合适的粘合剂(成分3)。此处的粘合剂还可以在制粒过程中固定多孔物质和透水促进剂。如果没有粘合剂，那么那两种成分易于在混合过程中分离。所述的粘合剂可以为液体或半固体，正如糊状形式的粘合剂。如果粘合剂为液体或半固体状态，那么它不应显著破坏多孔物质的多孔结构。达到这一目的的一种方式在于使用高浓度的粘合剂以降低水的活性。达到这一密度的另一种方式在于在使用相对低浓度的粘合剂制粒时，使不应被粘合剂破坏的多孔结构的接触时间很短。例如，可以在流化床制粒机湿润后立即干燥溶剂，使得尽管使用相对低浓度的粘合剂，但仍然可以维持多孔结构。
基于高度可塑性颗粒的速熔片的成分成分1多孔和可塑性物质本文所用的术语″多孔可塑性物质″及其等同术语指的是具有如下特征的任意物质(i)多孔，其多孔性(如孔隙体积除以总体积所确定的)高于约0.14或密度(如重量除以体积所确定的)低于约0.86；和(ii)在低于约1,500磅的压力下用0.5-英寸直径模头压制500mg这类粉末时发生塑性形变(例如形成的片剂维持其形状和大小)。一般来说，如果压制力高于1,500磅，，那么形成的片剂通常无法维持速熔特性。
多孔和可塑性物质优选为是水溶性的。具有高水溶性的多孔和可塑性物质可以占整个片剂重量的1％-95％。如果成分1的浓度低于约1％，那么它不能提供为通过压制增加结合机会的与其它成分的足够接触。如果成分1的浓度高于约95％，那么不能包括其它成分，诸如成分2、成分3、药物、润滑剂等。
本发明的多孔和可塑性物质可以为商购的或可以通过各种方法制备，例如喷雾干燥、用流化床制粒机制粒等。可以用于制备高度可塑性颗粒的多孔和可塑性物质的实例包括，但不限于糖类，包括果糖、乳糖醇、乳糖、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、山梨醇、蔗糖、赤藓醇和木糖醇；和有机聚合物，诸如麦芽糖糊精、糊精、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯类和预胶化淀粉(例如Roquette American Inc.的LYCATAB_C)。麦芽糖糊精可以商购且实例为MALTRIN系列(Grain Processing Corp.的麦芽糖糊精和玉米糖浆的固体形式)、MALTRINQD系列(Grain Processing Corp.的麦芽糖糊精和玉米糖浆的固体快速分散形式)和GLUCIDEXX_IT(Roquette American Inc.的麦芽糖糊精和喷雾干燥的葡萄糖)。优选Maltrin QD系列和ADVANTOSEFS 95果糖或其组合，因为可以将它们制成在团聚物内具有高多孔性及其极佳的结合特性。
可以形成合适的多孔和可塑性结构的其它物质包括阿拉伯树胶、黄原胶及其衍生物、瓜尔胶及其衍生物、海藻胶、角叉菜胶、葡聚糖、明胶、藻酸盐、果胶、淀粉和淀粉衍生物(例如羟丙基淀粉或羧甲基淀粉)、纤维素酯类(例如羧甲基纤维素或纤维素醚类、羟乙基甲基纤维素)、不饱和酸(例如丙烯酸或其盐)的均聚物或共聚物、不饱和酰胺(例如丙烯酰胺)的均聚物或共聚物、吖丙啶的均聚物或共聚物、乙烯基聚合物(例如聚(乙烯醇))、乙烯基酯的均聚物或共聚物(例如乙烯基吡咯烷酮、乙烯基噁唑烷酮、乙烯基甲基噁唑烷酮、乙烯基胺和乙烯基吡啶)、烷基乙二醇和聚环氧烷(例如聚氧化乙烯)、氧乙烯烷基醚、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、葡萄糖、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、纤维素粉、乙酸纤维素、硫酸钙、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸三钙和羧甲基纤维素-钙盐。
成分2透水促进剂本发明的透水促进剂用于制备快速崩解片。根据现象将本文所用的″透水促进剂″定义如下为了用0.5-英寸直径冲模在300磅下压制200mg候选透入促进物质，在将形成的片剂置于位于不湿润，即水滴在表面上不扩散的平面上的0.5ml水滴上部时，它应在60秒内完全湿润。根据60秒时间范围内片剂上部水的外观证实完全湿润。
为了用于制备速熔片，透水促进剂应为高度水溶性的或它应至少为高度可分散的。透水促进剂可以占整个片剂重量的10％-95％。一般来说，如果成分2的浓度低于约10％，那么它不能有效提供透水促进作用。如果成分2的浓度高于约95％，那么不能包括其它成分，诸如成分1、成分3、药物、润滑剂等。
常用的透水促进剂为高度水溶性的碳水化合物，它们通常用作稀释剂。任意类型的碳水化合物可以用于本发明中所述的制剂。实例为葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、乳糖、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、山梨醇、蔗糖、赤藓醇和木糖醇。那些低水溶性，但高度可分散的稀释剂包括微晶纤维素、硅化微晶纤维素、纤维素粉、乙酸纤维素、硫酸钙、碳酸钙、磷酸氢钙、三代磷酸钙和羧甲基纤维素-钙盐。也可以使用碳水化合物和聚合物的不同组合。实例为STARLAC_(来自RoquetteAmerican，Inc.的含有15％玉米淀粉和85％α-乳糖一水合物的喷雾干燥固体)、MICROCELAC_(来自Meggle excipients & technology的含有75％α-乳糖一水合物和25％微晶纤维素的喷雾干燥固体)和CELLACTOSE_(来自Meggle excipients & technology的由75％α-乳糖一水合物和25％纤维素粉组成的喷雾干燥的化合物)。用作透水促进剂或大量(bulk)稀释剂的物质的优选等级为直接压制级。甚至更优选例如通过喷雾干燥制备的具有高多孔性的物质。多孔透水促进剂或体稀释剂的实例为STARLAC_、MICROCELAC_、CEL LACTOSE_、MANNOGEM EZ spray_(来自SPIPharma.Inc.的喷雾干燥的甘露糖醇)。
成分3粘合剂在本发明中，粘合剂的主要功能在于在成分1与成分2之间形成结合，由此防止两种成分彼此分离并增加在用于制备片剂的低压下颗粒之间的结合效率。粘合剂可以为液体或半固体形式，这取决于制粒方法。对粘合剂的一种要求在于溶液或半固体形式的粘合剂不应因溶解物质而显著破坏它的多孔结构。因此，重要的是尽可能地维持成分1和2的多孔结构。例如，可以通过单纯使用高浓度的粘合剂降低水的活性来达到这一目的。如下进行简单试验以检验粘合剂的适合性将1mL粘合剂加入到0.5g多孔和可塑性物质中；如果该多孔可塑性物质无法完全在10秒内溶解，那么粘合剂为可以用于按照本发明原理制备速熔片的可能的候选物。
在干燥湿颗粒后，固化粘合剂优选在与水接触时快速溶解。可以调整用于湿法制粒的溶液形式的粘合剂的类型和量以便制备具有所需物理特性的颗粒，诸如高可塑性和良好的结合特性。其它药物上可接受的有机溶剂，诸如乙醇也可以用作用于粘合剂的溶剂，它可以进一步减少多孔物质的溶解。其它物质包括成分2中所列的碳水化合物；和聚合物，诸如阿拉伯胶、藻酸、CARBOMER、羧甲基纤维素、纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚葡萄糖、聚环氧乙烷、聚维酮和藻酸钠。
其它成分除上述三种成分外，还可以将某些其它成分加入到片剂中以改善片剂质量和性能。可以加入崩解剂、增甜剂、矫味剂、着色剂、酸味剂和润滑剂。典型的崩解剂包括淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠和超多孔水凝胶。增甜剂包括天然和人工增甜剂，诸如糖精钠、阿司帕坦和环己氨磺酸盐。矫味剂的实例包括水果香料、泡泡糖香料等。着色剂包括食品染料、食品色淀等。可以在使用中诱导唾液分泌的酸味剂包括柠檬酸。润滑剂包括硬脂酸钠、硬脂酸、聚(乙二醇)、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物、硬脂酰醇富马酸钠、胶态二氧化硅等。
制备基于高度可塑性颗粒的速熔片的方法添加活性成分可以通过几种方法将活性药物成分，例如药物加入到制剂中。正如附图1中所示，可以将药物或多种药物与成分1和成分2混合且融合进行湿法制粒。正如附图2中所示，还可以将药物或多种药物与成分3混合用于制粒。备选地，正如附图3中所示，可以将药物或多种药物与安慰剂高度可塑性颗粒混合。所述的安慰剂高度可塑性颗粒为那些在没有药物或多种药物存在下制备的高度可塑性颗粒。可以取决于药物的稳定性的将药物混入制剂的其它观点属于本领域技术人员的范围。将本文所用的″饮食补充剂″考虑为属于″活性药物成分″的定义范围。
活性药物成分可以为晶体、无定形或任意固体形式。可以给药物颗粒包衣以遮盖味道或控制药物释放特性。可以任选加入表面活性剂、超崩解剂、超多孔水凝胶颗粒、泡腾剂、润滑剂、矫味剂或着色剂以改进片剂性能和/或制备方法。
用于制备高度可塑性颗粒的制粒随制粒情况的不同，制粒方法可以改变。在湿法制粒中，除药物、成分1、成分2和其它必要成分外，还可以逐步加入湿法制粒溶液，同时持续搅拌干物质，直到获得具有所需特性的湿团。优选将低剪切制粒机、高剪切制粒机或流化床制粒机用于湿法制粒以避免损害主要颗粒的内部多孔结构。在该制粒方法中，可以分别制备成分1和成分2的高度可塑性颗粒且然后混合。在湿制粒法过程中，促使颗粒彼此接触并使颗粒之间形成液体桥。这就是为何认为湿制粒法为致密化法。将所得湿团通过所需筛号的筛过筛并干燥。
对成分的物质选择使得获得的颗粒即使在干燥后仍然变成高度可塑性。这种高度可塑性颗粒可以用于通过压制制备片剂。用于湿法制粒的确切步骤可以随用于湿法制粒的设备的不同而改变。此处的主要点在于制备高度可塑性颗粒。
在湿法制粒过程中，干燥成分可能部分溶于溶液且由此它们可能使其主要颗粒的多孔性失去至一定程度。为了将这种情况的发生减小到最低限度，具有高粘合剂浓度的湿法制粒溶液用于降低稀释剂和干燥粘合剂溶液的溶出能力。使用高粘合剂浓度的溶液的另一个优点在于沉积在颗粒上的粘合剂的量极高，导致压制过程中颗粒之间的结合得到显著改善。术语″高粘合剂浓度″指的是高于常用制粒中使用的那些浓度且优选与粘合剂饱和溶液浓度接近的浓度。制粒用粘合剂并不限于溶液状态且可以将半固体作为粘合剂加入到制粒中。
过筛和干燥在过筛步骤中，在干燥前将湿团过筛。可以改变干燥方法或条件以获得最终干颗粒的高度可塑性。可以根据制粒设备的不同合并湿法制粒、过筛和干燥步骤。
预压制将颗粒与超崩解剂、超多孔水凝胶颗粒、泡腾剂、润滑剂、矫味剂或着色剂在掺合机中混合，此后在低压下压制(1-150MPa)。
压制为了使片剂在口腔中速熔，它必须将水快速吸入其内芯。因此，在压制的片剂中维持高多孔性是重要的。通常施加低压以便在维持压制后的高多孔性。然而，当在低压制压力下制备片剂时，它们通常表现出脆性和硬度差。按照本发明制备的片剂与其它所谓的″速溶″片之间的主要差异在于本发明的片剂具有高度可塑性。当将力或压力施加于颗粒时，压力以两种不同的方式释放。如果颗粒恢复到其原始形状或形式，那么称作弹性形变。如果在压力释放后颗粒无法完全恢复其形状，那么称作塑性形变。尽管弹性和塑性形变可以同时发生，但是通常仅一种作用在压制方法中占主导[Dor，P.等，《药物研发与技术》(Pharma.Devel.& Tech.)，5575-577，2000]。当施加的力增加时，片剂的厚度减小。同时，当压制颗粒时，颗粒与颗粒经过重排、弹性形变、塑性形变和脆裂。片剂仅在塑性形变和脆裂阶段时获得显著的强度。在本手段中，达到塑性形变阶段必不可少的力因使用高度可塑性颗粒而显著降低。因为该阶段发生在早期，所以可以维持显著的多孔性，同时获得明显的片剂强度。由于颗粒的高度可塑性而可以在压制阶段的早期获得极低的脆性(即在低压区)。此时，颗粒之间的多孔性显著下降。由于合并了多孔和可塑性物质和透水促进剂的内部多孔性，所以片剂可以维持极高的多孔性。可以在低压制压力下获得高强度和低脆性。
概括的说，可以在低压制压力下使用包括用于制粒的三种成分的高度可塑性颗粒制备速熔片。高粘合剂浓度对高量粘合剂沉积在颗粒表面而言是重要的。可以基于三-成分系统使用常用的湿制粒法以制备对在低压制压力下制备速熔片而言理想的高度可塑性颗粒。
活性药物成分本发明可以应用于广泛的活性药物成分，由于过多而难以在此处逐一列举。例如，可以配制成本发明速熔片的有代表性的药物类型包括抗偏头痛药，诸如阿莫曲坦、酒石酸麦角胺、夫罗曲普坦、马来酸美西麦角、琥珀酸舒马曲坦、佐米曲坦等；抗风湿药，诸如金诺芬、硫唑嘌呤、环胞菌素、硫酸羟氯喹、来氟米特(lefunomide)、甲氨蝶呤、青霉胺、柳氮磺吡啶等；非甾体抗炎药，诸如对乙酰氨基酚、阿司匹林、双氯酚酸、依托度酸、非诺洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛、ketololac、舒林酸、托美丁、甲氯灭酸盐(mechlofanamate)、甲芬那酸、萘丁美酮、美洛昔康、吡罗昔康、塞来考昔、罗非考昔等；阿片样物质，诸如丁丙诺啡、可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、lavorphanol、哌替啶、吗啡、羟考酮、喷他佐辛、右丙氧芬、曲马多等；抗分枝杆菌药，诸如对氨水杨酸盐、氯法齐明、环丝氨酸、乙硫异烟胺、利福布汀等；抗寄生虫药，诸如阿苯达唑、伊维菌素、甲苯达唑、吡喹酮等；抗病毒药，诸如伐昔洛韦、去羟肌苷、泛昔洛韦、缬更昔洛韦、茚地那韦、拉米夫定、甲磺酸那非那韦、奈韦拉平、利托那韦、司他夫定、磷酸奥司他韦等；β-内酰胺类，诸如阿莫西林、阿莫西林和克拉维酸钾、氨苄西林、头孢氨呋肟钠、头孢呋肟酯、青霉素G和V盐、头孢托仑、头孢克肟、氯唑西林钠、双氯西林钠等；大环内酯类抗生素，诸如依托红霉素、琥乙红霉素、红霉素硬脂酸盐等；氟喹诺酮类，诸如环丙沙星、依诺沙星等；四环素类，诸如盐酸去甲金霉素、强力霉素钙、四环素、盐酸四环素等；烷化剂，诸如六甲蜜胺、白消安、苯丁酸氮芥、美法仑、环磷酰胺、盐酸甲基苄肼、替莫唑胺等；抗代谢物，诸如甲氨蝶呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤等；激素药和拮抗剂，诸如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、柠檬酸他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬等；有丝分裂抑制剂，诸如磷酸依托泊苷等；免疫抑制剂，诸如硫唑嘌呤、环胞菌素、麦考酚酸吗乙酯、西罗莫司、他克莫司等；抗心律失常药，诸如盐酸胺碘酮、地高辛、磷酸双异丙吡胺、多非利特、醋酸氟卡尼、盐酸美西律、盐酸乙吗噻嗪、盐酸普鲁卡酰胺、盐酸普罗帕酮、硫酸奎尼丁、奎尼丁葡萄糖酸盐、盐酸索他洛尔、妥卡尼等；抗高血压药，诸如甲磺酸多沙唑嗪、盐酸哌唑嗪、盐酸特拉唑嗪、贝那普利、卡托普利、盐酸可乐定、依那普利、盐酸肼苯哒嗪(hydrolazinehydrochloride)、盐酸柳胺苄心定、洛沙坦钾、盐酸甲基多巴乙酯、米诺地尔、莫昔普利、群多普利、坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦、缬沙坦、乙酸氯压胍、硫酸胍那决尔、盐酸胍法辛、利舍平等；β-肾上腺素能阻滞药，诸如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、soltalol、噻吗洛尔等；钙通道阻滞剂，诸如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、维拉帕米等；促血清脂质减少药，诸如非诺贝特、吉非贝齐、烟酸、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等；硝酸酯类，诸如硝酸异山梨酯、硝酸甘油、硝普钠等；抗惊厥药，诸如卡马西平、氯硝西泮、乙琥胺、非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、噻加宾、托吡酯、丙戊酸、双丙戊酸钠、唑尼沙胺等；抗抑郁药，诸如米氮平、丁氨苯丙酮、阿莫沙平、苯乙肼、反苯环丙胺、西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛、马普替林、曲唑酮、奈法唑酮、阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、dexepin、丙米嗪、去甲替林、普罗替林(protroptyline)、曲米帕明等；抗精神病药，诸如氯丙嗪、硫利达嗪、洛沙平、吗茚酮、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、氟奋乃静、氟哌啶醇、奋乃静、三氟拉嗪、替沃噻吨等；抗焦虑药、镇静药和安眠药，诸如阿普唑仑、劳拉西泮、奥沙西泮、氯氮卓、氯卓酸钾、地西泮、哈拉西泮、咪达唑仑、三唑仑、扎来普隆、唑吡坦、艾司唑仑、替马西泮、氟西泮、夸西泮、甲丙氨酯、苯巴比妥、水合氯醛、乙氯维诺、格鲁米特、戊巴比妥、司可巴比妥等；神经变性疾病药物，诸如金刚烷胺、甲磺酸苄托品、卡比多巴和左旋多巴、多奈哌齐、溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗等；用于青光眼的眼科药物，诸如乙酰唑胺、二氯磺胺、醋甲唑胺等；用于酸-消化疗法的药物，诸如碳酸铝、氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸钙、镁加铝等；
铋盐，西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、米索前列醇、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、硫糖铝等；止吐药，诸如布克力嗪、赛克力嗪、茶苯海明、苯海拉明、美克洛嗪、屈大麻酚、氯丙嗪、奋乃静、丙氯拉嗪、异丙嗪、硫乙拉嗪、三氟丙嗪、多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、地塞米松、larazepam等；胃肠蠕动药，诸如便塞停、盐酸地芬诺酯和硫酸阿托品、多库酯钠盐、洛哌丁胺、镁盐、甲氧氯普胺、ussodiol等；凝结剂和抗凝药，诸如氯吡格雷重硫酸盐、维生素K1、噻氯匹定、华法林钠等；造血药(hemotopoietics)，诸如亚铁盐等；肾上腺激素，诸如可的松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松、曲安西龙、倍他米松、地塞米松、氟氢可的松等；抗糖尿病药，诸如阿卡波糖、二甲双胍、那格列奈、瑞格列奈、醋酸己脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、gluburide、吡格列酮、罗西格列酮等；避孕药，诸如炔诺酮、炔诺孕酮、左炔诺孕酮等；女性雌性激素，诸如雌二醇及其酯类、雌激素、哌嗪雌酮硫酯、甲羟孕酮、米非司酮、醋酸炔诺酮、黄体酮、雷洛昔芬等；甲状腺和抗甲状腺药，诸如碘化物、左甲状腺素钠、碘甲腺氨酸钠、复方甲状腺素、甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶等；利尿药，诸如盐酸阿米洛利、布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托塞米、氢氯噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗、泊利噻嗪、喹乙宗、三氯噻嗪、螺内酯、氨苯蝶啶等；电解质，诸如螯合的镁、氯化镁、氢氧化镁、氧化镁、钾盐等；痛风治疗药，诸如别嘌醇、秋水仙碱、丙磺舒、磺吡酮等；抗哮喘药，诸如硫酸沙丁胺醇、孟鲁司特钠、茶碱、齐留通等；抗组胺药，诸如阿伐斯汀、阿扎他定、马来酸溴非尼拉敏(bromopheniramine maleate)、马来酸卡比沙明、盐酸西替利嗪、马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明、富马酸氯马斯汀、盐酸赛庚啶、非索非那定、羟嗪、氯雷他定、地氯雷他定等；
咳嗽和感冒药，诸如氢溴酸右美沙芬、愈创甘油醚(guaifensin)、盐酸伪麻黄碱等；和营养补充剂。
速熔片的表征片剂强度使用结构分析仪(TAXT2_，Texture Technologies Corp.；Scarsdale，NY)测定片剂强度。将导致片剂diametrical failure(即明显的断裂)的力看作片剂强度的指标。
崩解试验该方法为上文中Dor等研发方法的改进方式。该方法使用结构分析仪(TAXT2_)。使片剂与连接有上样池的带有极薄层胶水或双侧铜带的探头底部粘着。由于力恒定，所以片剂接近与贮水器连接的浸有水的滤纸。当片剂开始崩解时，探头移动的运动速率表现出骤然增加。这种速率增加持续至片剂崩解。将运动速率增加终止的时间看作崩解时间。
对志愿者进行FDTs的体内崩解试验。志愿者通常随机接受治疗且然后指导用水清洁他们的口腔。将片剂放在他们的舌头上并通过立即开始用计时表测量崩解时间。要求志愿者用舌头使FDTs对着口腔上沿(upper roof)运动并在不咬片剂的情况下在片剂上缓慢滚动或使其从一侧滚动到另一侧。在最后显而易见的颗粒崩解后立即停计时表并记录时间。
脆性试验按照描述一般试验和测定的一般章节的<1216>片剂脆性中所述的USP 25片剂脆性法进行片剂脆性试验法。
现在根据某些实施例描述本发明，目的仅在于解释和说明，但不起限定作用。
实施例实施例1
组分Maltrin QD5806gMannogem EZ spray24gMaltrin(成分1)为由Grain Processing Corp.(Muscatine，IA)销售的快速分散形式的麦芽糖糊精和玉米糖浆固体，Mannogem EZ spray(成分2)为来自SPI Pharma.Inc.(New Castle，DE)的喷雾干燥的甘露糖醇。使用20号与60号筛之间大小的Maltrin QD580。将Maltrin QD580与Mannogem EZspray彼此混合。然后大部分混合物通过几何方式与少量混合物混合而得到全部混合物。将7ml 70％蔗糖粘合溶液(成分3)加入到该混合物中，同时用混合器混合。将该混合物过18号筛并在室温下风干。将干燥的混合物过30号筛。然后用Caver压片机在1/2英寸冲模中以300lb将颗粒压制成片剂。每片重500mg。片剂的硬度为65.2N且崩解时间为23秒。
实施例2组分Maltrin 1806gMannogem EZ spray 24g将Maltrin 180与Mannogem EZ spray彼此混合。然后大部分混合物通过几何方式与少量混合物混合而得到全部混合物。将6ml 70％蔗糖粘合溶液(成分3)加入到该混合物中，同时用混合器混合。将该混合物过18号筛并在室温下风干。将干燥的混合物过30号筛。然后用Caver压片机在1/2英寸冲模中以300lb将颗粒压制成片剂。每片重500mg。片剂的硬度为7.3N。Maltrin 180具有确实与Maltrin QD580相同的分子结构。唯一差别在于堆密度。Maltrin 180为具有0.61g/cc填充堆密度(packed bulk density)的非多孔形式，而Maltrin QD580为具有0.40g/cc填充堆密度(packed bulkdensity)的多孔形式。因为Maltrin 180为非多孔性的，所以在在相同条件下压制Maltrin 180时出现的塑性形变远低于Maltrin QD580。当在低压下压制颗粒时，塑性形变越高导致颗粒间形成结合的能力越高。实施例1与2之间的主要差别在于在实施例2中使用Maltrin 180而不是实施例1中的Maltrin QD580。当使用Maltrin QD580时，片剂硬度显著增加。
实施例3使用20号与60号筛之间大小的Maltrin QD580并将Mannogem EZspray过50号筛。将两种物质按照下表中所示的比例混合。然后用Caver压片机在1/2英寸冲模中以300lb将颗粒压制成片剂。每片重500mg。制备的片剂硬度如表1中所示。由于不通过添加粘合剂制粒，所以直接压制这两种物质无法产生具有与实施例1中片剂相比拟的所需强度的片剂。由纯MaltrinQD580制成的片剂具有高于使用纯Mannogem EZ spray制成的片剂的强度，据推定这是因为MaltrinQD580在压制过程中产生更大的塑性形变所致。将粘合剂添加到多孔和可塑性物质中使颗粒之间产生了良好结合以便制备具有高机械强度的片剂。
表1
实施例4使用20号与60号筛之间大小的Maltrin QD580。将Mannogem EZspray颗粒过50号筛。将100g Maltrin QD580与400g Mannogem EZ spray混合。将该混合物放入Kitchen-Aid混合器。在干燥混合时，将速度保持在1。干燥混合需要5分钟。使用Gilson小型Puls2蠕动泵以40ml/分钟的速度将含有10％-70％蔗糖溶液的100ml蔗糖溶液泵入混合物。在导入所有粘合剂溶液后，使混合物持续运转2分钟。将湿团过8号筛。然后用Caver压片机在1/2英寸冲模中以300lb将颗粒压制成片剂。每片重500mg。结果如下表2中所示。
表2
结果表明当蔗糖浓度增加时，因诱导更加良好结合的塑性形变，硬度实质上增加。这一结果因通过使用具有高蔗糖浓度的粘合剂溶液保护了多孔结构而最为可能。
实施例5组分Maltrin QD500 6gStarLac 12gMannogem EZ spray 12gStarLac(成分1)为来自Roquette American，Inc.(Keokuk，IA)的含有15％玉米淀粉和85％α-乳糖一水合物的喷雾干燥的固体。向上述三种物质的混合物中逐步加入6ml 70％山梨醇溶液(成分3)。将获得的湿团过18号筛并将湿颗粒放入50℃的烘箱内22小时。从烘箱中取出颗粒并在室温下的空气中保持2小时且然后过30号筛。将200mg颗粒倾入0.375英寸冲模且随后以150lb压制。当将形成的片剂放入口腔时，它们在10秒以内，通常在6秒以内熔化。当按照US药典进行脆性试验时，脆性仅为1.3％。
实施例6组分
Maltrin QD580 6gStarLac12gMannogem EZ spray 12g过程与实施例5中所示的过程相同。得到200mg片剂。对这些片剂测量的崩解时间为8秒。
实施例7组分Maltrin QD580 6gStarLac12g硅化微晶纤维素 12g氯雷他定 1.8g所用的硅化微晶纤维素(成分2)为Penwest Company(Patterson，NY)的PROSOLV SMCC 90。向上述四种组分的混合物中逐步加入6ml 70％山梨醇溶液，优选添加0.2ml山梨醇溶液的等分部分，同时在手动混合器中混合。将获得的湿团过18号筛并将湿颗粒放入50℃的烘箱内22小时。从烘箱中取出颗粒并在室温下的空气中保持2小时且然后过30号筛。将颗粒倾入0.375英寸冲模且随后以150lb压制。每片重200mg。平均崩解时间为13秒。
实施例8组分Maltrin QD5806gMannogem EZ spray24g阿司匹林 17.8g葡萄糖酸锌 0.98g硫酸葡糖胺 4.95g
使用20号与60号筛之间大小的Maltrin QD580。将Maltrin QD580、Mannogem、阿司匹林、葡萄糖酸锌和硫酸葡糖胺彼此混合。将8ml 70％蔗糖粘合溶液加入到该混合物中，同时用手动混合器混合。将该混合物过18号筛并在室温下风干。将干燥的混合物过30号筛。每100g颗粒加入3g POLYPLASDONE_XL(International Specialty Products corp.的交联聚维酮，Calvert Cit，KY)和1.7g阿司帕坦。用Caver压片机在7/16英寸冲模中以300lb将所得混合物压制成片剂。每片重314mg。平均崩解时间为14.3秒且脆性为0.45％。片剂硬度为54.9N。
实施例9组分Maltrin QD580200gMannogem EZ spray767g氯雷他定 33g将Maltrin QD580过30号筛并将Mannogem EZ spray过50号筛。将上述三种组分的混合物倾入6升高剪切混合器容器。将Diasona混合器制粒机P1-6以200rpm的叶轮速度和1,500rpm的切碎机速度用于混合。将所有组分预混合1分钟且然后以400ml/分钟的速率泵入160ml在50％乙醇溶液中的50％蔗糖。将湿团混合2分钟以上。在终止添加粘合溶液后，将湿团过8号筛并风干。将干燥的颗粒过16号筛。每100g颗粒加入3克POLYPLASDONE_XL并混合。用Caver压片机在7/16英寸冲模中以300lb将所得混合物压制成片剂。每片重309mg。平均崩解时间为9秒，且片剂硬度为20.6N。
实施例10组分Maltrin QD58089.4gMannogem EZ spray357.6g叶酸 33.0g维生素B120.5g
将Maltrin QD580过30号筛并将Mannogem EZ spray过50号筛。将上述四种组分混合且然后将该混合物倾入6升高剪切混合器容器。将Diasona混合器制粒机P1-6以200rpm的叶轮速度和1,500rpm的切碎机速度用于混合。将所有组分预混合1分钟。然后以200ml/分钟的速率泵入100ml在50％乙醇溶液中的50％蔗糖。将湿团混合2分钟以上。在终止粘合溶液流后，将湿团过8号筛并风干。将干燥的颗粒过16号筛。每100克颗粒加入3克POLYPLASDONE_XL并混合。用Caver压片机在3/8英寸冲模中以200lb将所得混合物压制成片剂。每片重309mg。平均崩解时间为6秒。片剂硬度为18.4N。
实施例11组分Maltrin QD580 6gMannogem EZ spray 24g对乙酰氨基酚30g使用20号与60号筛之间大小的Maltrin QD580。将Maltrin QD580、Mannogem、对乙酰氨基酚彼此混合。将8ml 70％蔗糖粘合溶液加入到该混合物中，同时用手动混合器混合。将该混合物过18号筛并在室内风干。使用30号筛对干燥的混合物过筛。每100克颗粒加入3克POLYPLASDONE_XL并混合。用Caver压片机在9/16英寸冲模中以300lb将所得混合物压制成片剂。每片重309mg。平均崩解时间为25秒，且片剂硬度为49.2N。
实施例12组分Maltrin QD580 5g碳酸钙25g使用20号与60号筛之间大小的Maltrin QD580。将Maltrin QD580与碳酸钙(成分2)混合。将6ml 70％蔗糖粘合溶液加入到该混合物中，同时用手动混合器混合。将该混合物过18号筛并在室内风干。使用30号筛对干燥的混合物过筛。每100克颗粒加入3克POLYPLASDONE_XL并混合。用Caver压片机在9/16英寸冲模中以500lb将所得混合物压制成片剂。每片重1,000mg。平均崩解时间为25秒且片剂硬度为24.5N。
实施例13组分Maltrin QD580 6gMannogem EZ spray 24g草药提取物3.5ml(水溶液)将Maltrin QD580过30号筛并将Mannogem EZ spray过50号筛。将草药提取物水溶液(2.5ml)加入到蔗糖溶液中制成70％的蔗糖终浓度。将含有草药提取物的8ml 70％蔗糖粘合溶液加入到该混合物中，同时用手动混合器混合。将该混合物过18号筛并在室内风干。使用30号筛对干燥的混合物过筛。每100克颗粒加入3克POLYPLASDONE_XL并混合。用Caver压片机在5/16英寸冲模中以250lb将所得混合物压制成片剂。每片重150mg。平均崩解时间为7秒，且片剂硬度为25N。
实施例14组分Maltrin QD5806gMannogem EZ spray24g将Maltrin QD580过30号筛并将Mannogem EZ spray过50号筛。将将8ml 85％蔗糖粘合溶液加入到该混合物中，同时用手动混合器混合。将该混合物过18号筛并在室内风干。使用18号筛对干燥的混合物过筛。向高度可塑性颗粒中以2∶1的比例混入碳酸氢钠(高度可塑性颗粒∶碳酸氢钠)与2％润滑剂。用Caver压片机在1/4英寸冲模中以200lb将最终混合物压制成片剂。每片重60mg。平均崩解时间为7秒。
实施例15
组分Maltrin QD580 200gMannogem EZ spray 800g将Maltrin QD580过30号筛并将Mannogem EZ spray过50号筛。将上述两种组分的混合物倾入6升高剪切混合器容器。将Diasona混合器制粒机P1-6以200rpm的叶轮速度和1500rpm的切碎机速度用于混合。将所有组分预混合1分钟且然后以400ml/分钟的速率泵入240ml在50％乙醇溶液中的50％蔗糖。将湿团混合2分钟以上。在终止添加粘合溶液后，将湿团过8号筛并风干。将干燥的颗粒过16号筛。将2克薄荷油和98g安慰剂颗粒彼此混合。用Caver压片机在7/16英寸冲模中以250lb将所得混合物压制成片剂。每片重300mg。平均崩解时间为6.6秒，且片剂硬度为16.5N。
实施例16组分Advantose FS 95 Fructose(SPI Pharma) 31.21gMannogem EZ spray 93.63gAdvantose FS 95 Fructose为95％果糖和5％淀粉的共同干燥的物质。将Advantose FS 95 Fructose和Mannogem EZ spray彼此混合并加入25.2g50％蔗糖溶液，同时用手动混合器混合。将所得的湿团过25号筛且然后风干。将干燥的颗粒过30号筛。如表3中所示，将所得的颗粒与压制用的其它物质混合。
表3
用单冲压片机(EK-0，Korsch，Germany)在3/8英寸冲模中将所得混合物压制成片剂。每片重200mg。平均崩解时间为26秒，且片剂硬度为22N。当按照US药典进行脆性试验时，脆性为1.12％。
实施例17组分氯雷他定29.96gMannogem EZ spray 352.05gAdvantose FS 95 Fructose(SPI Pharma)117.35g将氯雷他定、Advantose FS 95 Fructose和Mannogem EZ spray彼此混合并加入99.87g 50％蔗糖溶液，同时用手动混合器混合。将所得的湿团过25号筛且然后风干。将干燥的颗粒过30号筛。如表4中所示，将所得的颗粒与压制用的其它物质混合。
表4
用单冲压片机(EK-0，Korsch，Germany)在3/8英寸冲模中将所得混合物压制成片剂。每片重200mg。平均崩解时间为30秒，且片剂硬度为26N。当按照US药典进行脆性试验时，脆性为1.23％。
实施例18
组分氯雷他定7.29gMannogem EZ spray 117.56g将氯雷他定和Mannogem EZ spray彼此混合并加入48.0g 50％蔗糖溶液，同时用手动混合器混合。将所得的湿团过25号筛且然后风干。将干燥的颗粒过30号筛。如表5中所示，将所得的颗粒与压制用的其它物质混合。(本实施例解释了Mannogem EZ作为成分1和成分2的应用，因为它除强化透水性外，还具有多孔性，尽管需要更多粘合剂溶液且表面、口感、硬度和脆性的特性可能受到损害。)表5
用单冲压片机(EK-0，Korsch，Germany)在3/8英寸冲模中将所得混合物压制成片剂。每片重200mg。平均崩解时间为35秒，且片剂硬度为23N。当按照US药典进行脆性试验时，脆性为1.84％。
实施例19组分Advantose 100 Maltose(SPI Pharma)31.21gMannogem EZ spray93.63gAdvantose 100 Maltose(成分1)为喷雾干燥的二糖碳水化合物。将Advantose 100 Maltose和Mannogem EZ spray彼此混合并加入28.16g 50％蔗糖溶液，同时用手动混合器混合。将所得的湿团过25号筛且然后风干。将干燥的颗粒过30号筛。如表6中所示，将所得的颗粒与压制用的其它物质混合。
表6
用单冲压片机(EK-0，Korsch，Germany)在3/8英寸冲模中将所得混合物压制成片剂。每片重200mg。平均崩解时间为38秒，且片剂硬度为18.5N。当按照US药典进行脆性试验时，脆性为1.73％。
上文已经参照某些实施例描述了本发明，目的在于解释和清楚地理解本发明。应理解可以在待批权利要求范围内实施本发明的各种改进和修改放案。
权利要求
1.能够在口腔中快速熔化的片剂，该片剂包括多数高度可塑性颗粒，所述的颗粒包括多孔可塑性物质、透水促进剂和粘合剂。
2.权利要求1所述的片剂，进一步包括活性药物成分或饮食补充剂。
3.权利要求1所述的片剂，其中所述的多孔可塑性物质的特征在于当在低于约1,500磅的压力下用0.5-英寸直径冲模压制500mg该物质时表现出塑性形变。
4.权利要求1所述的片剂，其中所述的多孔可塑性物质占片剂重量的约1％-约95％。
5.权利要求1所述的片剂，其中所述的透水促进剂的特征在于在接触水滴不扩散的平面上提供的0.5ml水滴后60秒内，包括所述透水促进剂的200mg片剂表现为完全湿润，其中所述片剂用0.5英寸直径冲模在300磅下形成。
6.权利要求1所述的片剂，其中所述的透水促进剂占片剂重量的约1％-约95％。
7.权利要求1所述的片剂，其中所述的粘合剂允许多孔可塑性物质和透水促进剂的颗粒彼此充分粘附，以便防止颗粒分离并在用于形成片剂的低压下增加颗粒的粘着性。
8.权利要求1所述的片剂，其中所述的粘合剂占片剂重量的约1％-约90％。
9.权利要求1所述的片剂，其中所述的多孔可塑性物质和所述的透水促进剂为相同的物质。
10.权利要求2所述的片剂，其中所述的药物组分为结晶、微晶或无定形。
11.权利要求2所述的片剂，其中用一种或多种赋形剂给所述的活性药物成分包衣。
12.权利要求1所述的片剂，其中所述的多孔可塑性物质选自下列物质组成的组麦芽糖糊精、糊精、乙基纤维素、阿拉伯树胶、黄原胶及其衍生物、瓜尔胶及其衍生物、海藻胶、角叉菜胶、葡聚糖、明胶、藻酸盐、果胶、淀粉和淀粉衍生物(例如羟丙基淀粉或羧甲基淀粉)、纤维素酯类(例如羧甲基纤维素或纤维素醚类、羟乙基甲基纤维素)、不饱和酸(例如丙烯酸或其盐)的均聚物或共聚物、不饱和酰胺(例如丙烯酰胺)的均聚物或共聚物、吖丙啶的均聚物或共聚物、乙烯基聚合物(例如聚(乙烯醇))、乙烯基酯的均聚物或共聚物(例如乙烯基吡咯烷酮、乙烯基噁唑烷酮、乙烯基甲基噁唑烷酮、乙烯基胺和乙烯基吡啶)、烷基乙二醇和聚环氧烷(例如聚环氧乙烷)、氧乙烯烷基醚、葡萄糖结合剂、葡萄糖、果糖、乳糖醇、乳糖、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、山梨醇、蔗糖、赤藓醇和木糖醇、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、纤维素粉、乙酸纤维素、硫酸钙、碳酸钙、磷酸氢钙、三代磷酸钙和羧甲基纤维素-钙盐。
13.权利要求1所述的片剂，其中所述的透水促进剂选自下列物质组成的组葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、乳糖、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、甘露糖、山梨醇、蔗糖、赤藓醇、木糖醇、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、纤维素粉、乙酸纤维素、硫酸钙、碳酸钙、磷酸氢钙、三代磷酸钙、羧甲基纤维素-钙盐及其组合。
14.权利要求1所述的片剂，其中所述的粘合剂选自下列物质组成的组葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、乳糖、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、甘露糖、山梨醇、蔗糖、赤藓醇、木糖醇、淀粉、明胶、阿拉伯胶、藻酸、藻酸钠、纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚葡萄糖、聚(丙烯酸)、卡波姆、聚环氧乙烷和聚维酮。
15.权利要求2所述的片剂，其中所述的活性药物成分属于选自下列药物组成的组的药物类型抗偏头痛药；抗风湿药；非甾体抗炎药；阿片样物质；抗分枝杆菌药；抗寄生虫药；抗病毒药；β-内酰胺类；大环内酯类抗生素；氟喹诺酮类；四环素类；烷化剂；抗代谢物；激素药和拮抗剂；有丝分裂抑制剂；免疫抑制剂；抗心律失常药；抗高血压药；β-肾上腺素能阻滞药；钙通道阻滞药；促血清脂质减少药；硝酸酯；抗惊厥药；抗抑郁药；抗焦虑药；镇静药；安眠药；神经变性疾病药物；眼科用药；助消化药；铋盐；催吐药；轻泻药；凝结剂；抗凝药；造血药；抗糖尿病药；避孕药；甲状腺和抗甲状腺药；利尿药；电解质；痛风治疗药；止喘药；抗组胺药；咳嗽、感冒和流感药物；和营养补充剂。
16.权利要求2所述的片剂，其中所述的活性组分为选自下列药物组成的组的药物氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、氯苯那敏、苯海拉明、非索非那定、右美沙芬、愈创甘油醚、伪麻黄碱、对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、吲哚美辛、吡罗昔康、塞来考昔、芬太尼、氢可酮、羟考酮、环胞菌素、甲氨蝶呤、伐昔洛韦、阿莫西林、头孢克肟、阿奇霉素、甲氨蝶呤、他莫昔芬、西罗莫司、他克莫司、地高辛、卡托普利、盐酸可乐定、米诺地尔、利舍平、美托洛尔、普萘洛尔、地尔硫卓、非洛地平、硝苯地平、非诺贝特、阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、硝酸甘油、苯巴比妥、苯妥英、米氮平、丁氨苯丙酮、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛、氯丙嗪、利培酮、氯氮卓、地西泮、卡比多巴和左旋多巴、碳酸氢钠、碳酸钙、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁、兰索拉唑、奥美拉唑、苯海拉明、昂丹司琼、地塞米松、便塞停、洛哌丁胺、维生素K1、噻氯匹定、华法林、亚铁盐、甲泼尼龙、泼尼松、二甲双胍、那格列奈、瑞格列奈、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、碘化物、阿米洛利、呋塞米、茶碱、叶酸、维生素和咖啡因。
17.权利要求1所述的片剂，它具有约5mg-约5,000mg的重量。
18.权利要求17所述的片剂，它具有约50mg-约500mg的重量。
19.权利要求1所述的片剂，它在口腔中约90秒内熔化。
20.权利要求19所述的片剂，它在口腔中约60秒内熔化。
21.权利要求1所述的片剂，进一步包括至少另一种组分，该组分选自表面活性剂、超崩解剂、超多孔水凝胶颗粒、泡腾剂、润滑剂、矫味剂和着色剂组成的组。
22.制备速熔药片的方法，包括将多孔可塑性物质和透水促进剂合并成其混合物；用一定用量的粘合剂处理该混合物以便有效形成其团聚的颗粒团；过筛和/或干燥所述团聚的颗粒以便分离多数高度可塑性颗粒；和在低压条件下压制所述高度可塑性颗粒而得到速熔药片。
23.权利要求22所述的方法，进一步包括在将所述多孔可塑性物质和透水促进剂混合前，将活性药物成分与多孔可塑性物质、透水促进剂和/或粘合剂充分合并。
24.权利要求22所述的方法，其中所述的多孔可塑性物质为水溶性的或水可分散的。
25.权利要求22所述的方法，其中所述的多孔可塑性物质为具有多孔结构的粉末，所述的多孔结构在低于约1,500磅的压力下无论何时将500mg该粉末压入0.5-英寸直径冲模时均表现出塑性形变。
26.权利要求22所述的方法，其中所述的透水促进剂的特征在于在接触水滴不扩散的平面上提供的0.5ml水滴后60秒内，包括所述透水促进剂的200mg片剂表现为完全湿润，其中所述片剂用0.5英寸直径冲模在300磅下形成。
27.权利要求22所述的方法，其中以液体或半固体形式提供所述的粘合剂。
28.权利要求22所述的方法，其中在进行所述处理前将所述的粘合剂溶于水溶液或水与有机溶剂的混合物。
29.权利要求22所述的方法，其中使用压片机在低于约150MPa的压制压力下进行压制。
30.权利要求29所述的方法，其中压制压力低于约35MPa。
31.权利要求30所述的方法，其中压制压力低于约10MPa。
32.权利要求22所述的方法，进一步包括在压制前将高度可塑性颗粒与至少另一种组分合并。
33.权利要求32所述的方法，其中所述的至少另一种组分选自表面活性剂、超崩解剂、超多孔水凝胶颗粒、泡腾剂、润滑剂、矫味剂和着色剂组成的组。
34.权利要求22所述的方法，其中所述的多孔可塑性物质和所述的透水促进剂为相同的物质。
35.权利要求22所述的方法，其中用高剪切混合器、低剪切混合器或流化床混合器对团聚的颗粒进行混合。
36.权利要求22所述的方法，其中干燥要求风干、真空干燥、烘干、流化床干燥或微波干燥。
37.通过权利要求22所述方法制备的具有速溶特性的药片。
38.权利要求22所述的方法，进一步包括在压制前将活性药物成分与高度可塑性颗粒充分合并。
39.通过权利要求38所述方法制备的具有速溶特性的药片。
40.制备速熔药片的方法，包括用一定用量的粘合剂处理多孔可塑性物质以便有效形成其第一种团聚的颗粒团；用一定用量的粘合剂处理透水促进剂以便有效形成其第二种团聚的颗粒团；共同过筛、混合和干燥所述团聚的颗粒团以便分离多数高度可塑性颗粒；和在低压条件下压制所述高度可塑性颗粒而得到速溶药片。
41.权利要求40所述的方法，进一步包括在将所述的团聚的颗粒团共同混合前，将活性药物成分与多孔可塑性物质、透水促进剂和/或粘合剂合并。
42.权利要求40所述的方法，其中所述的多孔可塑性物质为水溶性的或水可分散的。
43.权利要求40所述的方法，其中所述的多孔可塑性物质为具有多孔结构的粉末，所述的多孔结构在低于约1,500磅的压力下无论何时将500mg该粉末压入0.5-英寸直径冲模时均表现出塑性形变。
44.权利要求40所述的方法，其中所述的透水促进剂的特征在于在接触水滴不扩散的平面上提供的0.5ml水滴后60秒内，包括所述透水促进剂的200mg片剂表现为完全湿润，其中所述片剂用0.5英寸直径冲模在300磅下形成。
45.权利要求40所述的方法，其中以液体或半固体形式提供所述的粘合剂。
46.权利要求40所述的方法，其中在进行所述处理前将所述的粘合剂溶于水溶液或水与有机溶剂的混合物。
47.权利要求40所述的方法，其中使用压片机在低于约150MPa的压制压力下进行压制。
48.权利要求47所述的方法，其中压制压力低于约35MPa。
49.权利要求48所述的方法，其中压制压力低于约10MPa。
50.权利要求40所述的方法，进一步包括在压制前将高度可塑性颗粒与至少另一种组分合并。
51.权利要求50所述的方法，其中所述的至少另一种组分选自表面活性剂、超崩解剂、超多孔水凝胶颗粒、泡腾剂、润滑剂、矫味剂和着色剂组成的组。
52.权利要求40所述的方法，其中所述的多孔可塑性物质和所述的透水促进剂为相同的物质。
53.权利要求40所述的方法，其中用高剪切混合器、低剪切混合器或流化床混合器对团聚的颗粒进行混合。
54.权利要求40所述的方法，其中干燥要求风干、真空干燥、烘干、流化床干燥或微波干燥。
55.通过权利要求40所述方法制备的具有速溶特性的药片。
56.权利要求40所述的方法，进一步包括在压制前将活性药物成分与高度可塑性颗粒充分合并。
57.通过权利要求56所述方法制备的具有速溶特性的药片。
全文摘要
速熔药片包括多孔可塑性物质、透水促进剂和粘合剂。可以将一种或多种药物在方法的不同阶段混入制剂以便得到药物活性片剂。该药片的制备方法要求合并多孔可塑性物质、透水促进剂和粘合剂以便形成高度可塑性颗粒，将它们压制成片剂。所得片剂在口腔中速溶且具有良好的硬度与低脆性。这些片剂对那些难以吞咽常规丸剂的人而言具有特别的价值。
文档编号A61K9/00GK1819819SQ200480019424
公开日2006年8月16日 申请日期2004年5月7日 优先权日2003年5月7日
发明者傅有榕, 裵哲民, 朴庠晔, 西门健, 朴基南 申请人:阿克纳公司