用于增加疏水性药物溶解度的药物组合物的制作方法

专利名称：用于增加疏水性药物溶解度的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明提供了包含药物和聚乙二醇的药物组合物，其中聚乙二醇与药物的重量比为约0.2∶1至约10∶1，并且聚乙二醇具有至少37℃的熔点。更具体地，本发明提供了具有增加的溶解度的药物组合物。
背景技术：
对于有效施用于患者而言，疏水性药物、即在水溶液中溶解度差的药物存在制剂困难的问题。一种设计良好的制剂必需至少能以可吸收的形式向所需的吸收部位提供治疗有效量的疏水性药物。但是疏水性药物甚至连这种最低的功能也难以达到，这是因为其崩解或溶出缓慢。尤其是在肠液中，未充分溶解的药物不能通过小肠壁膜进入血液，只是通过个体的肠道被简单排泄，不能提供治疗益处。
此外，当该类溶解性差的药物被制成片剂时，用于制备片剂的方法可能会进一步降低该类药物的崩解性或溶出性。片剂制备方法一般需要对药学成分进行高压压制，其阻碍了片剂内部的崩解和润湿，从而降低了片剂的崩解性或溶出性。因此，为了增加溶出速率，通常用较大量的崩解剂和载体材料配制片剂。但是，增加崩解剂和载体材料的量对片剂的大小或者片剂的载药量均产生不利影响。
美国专利5,811,120和5,972,383描述了包含疏水性药物盐酸雷洛昔芬和选自失水山梨醇脂肪酸酯或聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙烯吡咯烷酮的表面活性剂以及选自多元醇或糖的水溶性稀释剂的药物制剂。
希望研制一种具有增加的溶解度的药物组合物，尤其是对于疏水性药物而言。此外，该药物组合物应适用于片剂制剂。
发明概述本发明提供了一种包含药物和聚乙二醇的药物组合物，其中聚乙二醇与药物的重量比为约0.2∶1至约10∶1，并且聚乙二醇具有至少37℃的熔点。
另一方面，本发明提供了一种包含疏水性药物和聚乙二醇的片剂，其中聚乙二醇与药物的重量比为约0.2∶1至约10∶1，并且聚乙二醇具有至少37℃的熔点。
另一方面，本发明提供了一种制备包含药物和聚乙二醇的药物组合物的方法，其中聚乙二醇与药物的重量比为约0.2∶1至约10∶1，并且聚乙二醇具有至少37℃的熔点，所述方法包括(a)将聚乙二醇与药物和任选地一种或多种赋形剂相结合，形成预混合物；(b)向步骤(a)中所形成的预混合物中加入溶剂和任选地表面活性剂，形成湿颗粒；和(c)将湿颗粒干燥，形成药物组合物，将其用胶囊包封或制成片剂。
另一方面，本发明提供了一种制备包含药物和聚乙二醇的药物组合物的方法，其中聚乙二醇与药物的重量比为约0.2∶1至约10∶1，并且聚乙二醇具有至少37℃的熔点，所述方法包括(a’)将药物和任选地一种或多种赋形剂相结合，形成预混合物；(b’)向步骤(a’)中所形成的预混合物中加入包含溶剂、聚乙二醇和任选地表面活性剂的混合物，形成湿颗粒；和(c’)将湿颗粒干燥，形成药物组合物，将其用胶囊包封或制成片剂。
另一方面，本发明提供了一种制备包含药物和聚乙二醇的药物组合物的方法，其中聚乙二醇与药物的重量比为约0.2∶1至约10∶1，并且聚乙二醇具有至少37℃的熔点，所述方法包括(a”)将药物与熔化的聚乙二醇和任选地表面活性剂相结合，形成浆液；和(b”)将步骤(a”)中所形成的浆液冷却，形成固体；(c”)将步骤(b”)中所形成的固体进行研磨，形成颗粒，和
(d”)将至少一种赋形剂与该颗粒混合，形成药物组合物，将其用胶囊包封或制成片剂。
优选地，本发明的药物组合物具有增加的溶解度。
与不包含该类聚乙二醇的药物组合物相比，由于存在关键类型和数量的聚乙二醇，本发明的具有增加的溶解度的药物组合物在与生理学溶剂如水、唾液或胃肠液接触时表现出迅速溶出。
附图简要说明

图1是五个阿那格雷样品的溶出曲线。
图2是三个莫达非尼样品的溶出曲线。
图3是四个雷洛昔芬样品的溶出曲线。
图4是五个雷洛昔芬样品的溶出曲线。
发明详述本发明的药物组合物包含药物、优选疏水性药物和聚乙二醇(PEG)。疏水性药物的实例包括但不限于雷洛昔芬、帕罗西汀、格列美脲、阿那格雷、莫达非尼、帕罗西汀、卡麦角林、瑞格列奈(replaginide)、格列吡嗪、苯并二氮杂类、氯贝丁酯、氯苯那敏、dinitirate、地高辛、洋地黄毒苷、酒石酸麦角胺、雌二醇、非诺贝特、灰黄霉素、氢氯噻嗪、氢化可的松、异山梨醇、美罗孕酮、羟保泰松、泼尼松龙、泼尼松、多噻嗪、黄体酮(progensterone)、螺内酯、甲苯磺丁脲、10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环-庚烯-5-甲酰胺、5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-甲酰胺、鱼油等，包括它们的可药用盐。优选地，疏水性药物选自雷洛昔芬、帕罗西汀、格列美脲、阿那格雷和莫达非尼，包括它们的可药用盐。也可以使用药物的组合。虽然用特定的疏水性药物对本发明进行了举例说明，但是本发明的药物组合物也可用于需要增加溶解度和生物利用度的水溶性更高的药物。
术语“可药用盐”指的是那些在用于达到所需作用的施用剂量下基本无毒并且不独立地具有显著药理学活性的上述药物的盐。该术语范围内所包括的盐是适宜无机酸或有机酸的可药用的酸加成盐。适宜的无机酸有例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。适宜的有机酸包括羧酸，如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、二羟马来酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙氧基苯甲酸和扁桃酸；磺酸，如甲磺酸、乙磺酸和β-羟基乙磺酸。此外，“可药用盐”还包括上述药物与有机碱和无机碱形成的那些盐，如碱金属盐，例如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；第IIIA族的轻金属盐，例如铝盐；与有机胺、例如伯胺、仲胺或叔胺、如环己胺、乙胺、吡啶、甲基氨基乙醇和哌嗪的盐。本领域普通技术人员可以用常规方法制备这些盐，例如可以通过用适宜的酸或碱对化合物进行处理来制备。该类盐可以以水合物或基本无水的形式存在。
雷洛昔芬的可药用盐优选地是盐酸雷洛昔芬。帕罗西汀的可药用盐优选地是盐酸帕罗西汀。格列美脲的可药用盐优选地是盐酸格列美脲。阿那格雷的可药用盐优选地是盐酸阿那格雷。
优选地，药物组合物中药物的量为约20mg至约2000mg。更优选地，药物组合物中药物的量为约60mg至约200mg。
聚乙二醇是具有式HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH的乙二醇的缩合聚合物，其中n是氧乙烯基团的平均数。优选地，n是20-204。PEG应具有至少约37℃的熔点(m.p.)。此外，PEG优选具有约950至约20,000、更优选约2700至约9000的平均分子量(m.w.)。也可以使用PEG的组合。因此，PEG 1000和以上等级适用于本发明。优选PEG的平均m.w.和m.p.通常如下PEG 1000m.w.950-1050，m.p.37-40℃；PEG 1500m.w.1400-1600，m.p.44-48℃；PEG 1540m.w.1300-1600，m.p.40-48℃；PEG 2000m.w.1800-2200，m.p.45-50℃；PEG 3000m.w.2700-3300，m.p.48-54℃；PEG4000m.w.3000-4800，m.p.50-58℃；PEG 6000m.w.5400-6600，m.p.55-63℃；PEG 8000m.w.7000-9000，m.p.60-63℃；和PEG 20000m.w.15000-20000，m.p.60-63℃。
聚乙二醇与药物的重量比为约0.2∶1至约10∶1。优选地，聚乙二醇与药物的重量比为约0.5∶1至约5∶1。更优选地，聚乙二醇与药物的重量比为约0.7∶1至约2∶1，最优选地，该比例为1∶1。
本发明的药物组合物可以基本不含表面活性剂。另一方面，本发明的药物组合物还可以包含表面活性剂或表面活性剂的组合。优选的表面活性剂包括聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯，也被称为聚山梨酯，例如已知的并可以以商标名吐温(TWEEN)商购获得类型的单-和三-月桂酯、棕榈酯、硬脂酯和油酯，包括以下产品·吐温20[聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯]·吐温21[聚氧乙烯(4)失水山梨醇单月桂酸酯]·吐温40[聚氧乙烯(20)失水山梨醇单棕榈酸酯]·吐温60[聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯]·吐温65[聚氧乙烯(20)失水山梨醇三硬脂酸酯]·吐温80[聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯]·吐温81[聚氧乙烯(5)失水山梨醇单油酸酯]·吐温85[聚氧乙烯(20)失水山梨醇三油酸酯]更优选地，表面活性剂是吐温80[聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯]。
表面活性剂优选以药物组合物总重量的约0.01重量％(wt％)至约20wt％的量存在。更优选地，表面活性剂以组合物总重量的约1wt％至约5wt％的量存在。
在本发明的药物组合物中，除疏水性药物、PEG和任选地表面活性剂以外，还包含一种或多种可药用的赋形剂。该类赋形剂的实例有肠溶包衣剂、稀释剂、粘合剂、防结块剂、氨基酸、纤维、增溶剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、乳化剂、矫味剂、溶剂、缓冲剂、稳定剂、着色剂、染料、抗氧化剂、抗粘剂、防腐剂、电解质、助流剂和载体材料。也可以使用赋形剂的组合。该类赋形剂是本领域技术人员已知的，并因此仅给出了有限数目的该类物质作为具体参考。
填充剂的实例包括无水乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、改性淀粉、磷酸氢钙二水合物、硫酸钙三水合物、硫酸钙二水合物、碳酸钙、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇。也可以使用填充剂的组合。优选的填充剂是甘露醇和乳糖单水合物。
溶剂的实例包括水、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、苯、甲苯、二烷、二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氯化碳、氯苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇。也可以使用溶剂的组合。优选地，溶剂是水。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、丙二醇、PEG、硬脂酸、植物油、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、矿物油和聚氧乙烯单硬脂酸酯。也可以使用润滑剂的组合。优选的润滑剂是硬脂酸镁。
肠溶包衣剂的实例包括羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯-邻苯二甲酸酯和邻苯二甲酸醋酸纤维素。
粘合剂的实例包括淀粉类物质，例如马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉；树胶，如西黄蓍胶、阿拉伯胶和明胶；微晶纤维素，例如注册商标为Avicel、Filtrak、Heweten或Pharmacel的产品、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；和聚乙烯吡咯烷酮，例如聚维酮。
助流剂的实例包括二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和磷酸钙。特别优选胶态二氧化硅，例如Aerosil。
增溶剂和/或乳化剂的实例包括失水山梨醇脂肪酸酯，如失水山梨醇三油酸酯；磷脂类，如卵磷脂、阿拉伯胶、西黄蓍胶、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯和失水山梨醇的其它乙氧基化脂肪酸酯、聚氧乙烯化脂类、聚氧乙烯甘油三油酸酯(oleotriglyceride)、linolizated甘油三油酸酯、脂肪醇的聚氧化乙烯缩合产物、烷基酚类或脂肪酸或1-甲基-3-(2-羟基乙基)咪唑烷酮-(2)。在本文中，“聚氧乙烯(化)...”指的是所讨论的物质包含聚氧乙烯链，其聚合度一般位于2至40之间，特别是位于10至20之间。
崩解剂的实例包括
(i)天然淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉等，可直接压制的淀粉，例如Sta-rx1500；改性淀粉，例如羧甲基淀粉和羟基乙酸淀粉钠，其可以以Primojel、Explotab、Explosol的形式获得；和淀粉衍生物，如直链淀粉；(ii)交联聚乙烯吡咯烷酮，例如交聚维酮，如PolyplasdoneXL和KollidonCL；(iii)海藻酸和藻酸钠；(iv)甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物盐，例如AmberliteIRP-88；和(v)交联羧甲基纤维素钠，其可以以例如Ac-di-sol、Primellose、PharmacelXL、Explocel和NymcelZSX的形式获得。
另外的崩解剂还包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、聚克立林钾、聚丙烯酸酯类，如Carbopol、硅酸镁铝和膨润土。
载体材料的实例包括交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物、高分子量聚乙烯醇、低分子量聚乙烯醇、中等粘度的聚乙烯醇、聚氧乙烯二醇、非交联聚乙烯吡咯烷酮、PEG、藻酸钠、galactomannone、羧聚乙烯(carboxypolymethylene)、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠或微晶纤维素；丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它们的酯的聚合物以及共聚物，例如但不限于聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸十二烷基酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)或聚(丙烯酸十八烷基酯)；具有较低铵基含量的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物，例如EudragitTMRS，其可以由Rohm获得；丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸三甲基铵的共聚物，例如EudragitTMRL，其可以由Rohm获得；聚醋酸乙烯酯；脂类、油类、蜡类、脂肪醇类；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸淀粉(starch acetate phthalate)以及聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羧甲基纤维素；邻苯二甲酸甲基纤维素、琥珀酸甲基纤维素、邻苯二甲酸琥珀酸甲基纤维素以及甲基纤维素邻苯二甲酸半酯；玉米醇蛋白；乙基纤维素以及琥珀酸乙基纤维素；虫胶、谷蛋白；乙基羧乙基纤维素；丙烯酸乙酯-马来酸酐共聚物；马来酸酐-乙烯基甲基醚共聚物；苯乙烯-马来酸共聚物；2-乙基-己基-丙烯酸酯马来酸酐；巴豆酸-醋酸乙烯酯共聚物；谷氨酸/谷氨酸酯共聚物；羧甲基乙基纤维素甘油单辛酸酯；醋酸琥珀酸纤维素；聚精氨酸；聚(乙烯)、低密度聚(乙烯)、高密度聚(乙烯)、聚(丙烯)、聚(氧化乙烯)、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚(乙烯基异丁基醚)、聚(氯乙烯)或聚氨基甲酸酯。
在本发明的一个实施方案中，本发明的药物组合物是用包括以下步骤的方法进行制备的(1)将聚乙二醇与药物和任选地一种或多种赋形剂相结合，形成预混合物；(2)向步骤(1)中所形成的预混合物中加入溶剂和任选地表面活性剂，形成湿颗粒；(3)将湿颗粒干燥，形成干燥的颗粒，并任选地对该干燥的颗粒进行研磨；和(4)任选地将至少一种赋形剂与颗粒进行混合，形成药物组合物，将其用胶囊包封或制成片剂。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的药物组合物是用包括以下步骤的方法进行制备的(1)将药物和任选地一种或多种赋形剂相结合，形成预混合物；(2)向步骤(1)中所形成的预混合物中加入包含溶剂和聚乙二醇的混合物，形成湿颗粒；(3)将湿颗粒干燥，形成干燥的颗粒，并任选地对该干燥的颗粒进行研磨；和(4)任选地将至少一种赋形剂与颗粒进行混合，形成药物组合物，将其用胶囊包封或制成片剂。
任选地，步骤(2)中所用的混合物还可包含表面活性剂。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的药物组合物是用包括以下步骤的方法进行制备的(1)将药物与熔化的聚乙二醇和任选地表面活性剂相结合，形成浆液；和(2)将步骤(1)中所形成的浆液冷却，形成固体；(3)将步骤(2)中所形成的固体进行研磨，形成颗粒，和(4)任选地将至少一种赋形剂与颗粒进行混合，形成药物组合物，将其用胶囊包封或制成片剂。
任选地，步骤(3)在研磨操作后还包括一个干燥步骤。
可用于对颗粒和/或进行了研磨的固体进行干燥的干燥技术包括喷雾干燥、快速干燥、环形干燥(ring drying)、气流干燥(micron drying)、托盘干燥、真空干燥、射频干燥、微波干燥和冷冻干燥。
本发明的药物组合物可以是胶囊、胶囊形片剂(caplet)、棒、块、粉末、圆盘或片剂的形式或者是颗粒的形式。在一个优选的实施方案中，药物组合物是片剂形式。
在涉及附图时，图1至4中所看到的样品是如本文所述的那样通过以下方法制备的将药物与熔化的聚乙二醇和任选地表面活性剂相结合，然后研磨并干燥所得的固体以形成颗粒，如下文所述，将其放入用于评价溶出度的溶出装置中。在样品仅包含药物的情况中，将药物本身放入用于评价溶出的溶出装置中。图4的样品D是可商购获得的包含雷洛昔芬的片剂。
在涉及附图时，图1是表示在70分钟的时间内从五种包含阿那格雷的不同样品中溶出的阿那格雷平均数的图。使用美国药典Apparatus I的溶出装置，转速100rpm，溶出介质为900mL 0.1N HCL，温度37℃。对各样品试验三次并用以％表示的溶出的阿那格雷平均数对以分钟(min)表示的时间作图·样品A包含0.5mg PEG 4500，1mg阿那格雷和0.03mg聚山梨酯80。
·样品B包含1mg PEG 4500，1mg阿那格雷和0.04mg聚山梨酯80。
·样品C包含0.5mg PEG 4500和1mg阿那格雷。
·样品D包含1mg PEG 4500和1mg阿那格雷。
·样品E包含1mg阿那格雷。
图1清楚地表明在存在或不存在表面活性剂的情况下，1∶1比例的PEG 4500∶阿那格雷增加阿那格雷的溶解度。包含1∶1比例的PEG 4500∶阿那格雷、不含表面活性剂的样品D比包含1∶1比例的PEG 4500∶阿那格雷和表面活性剂的样品B溶出更快。
在涉及附图时，图2是表示在70分钟的时间内从两种包含莫达非尼的不同样品中溶出的莫达非尼平均数的图。使用美国药典Apparatus II的溶出装置，转速50rpm，溶出介质为900mL 0.1N HCL，温度37℃。对各样品试验三次并用溶出的莫达非尼平均数(％)对时间(分钟)作图。
·样品A包含200mg PEG 4500和200mg莫达非尼。
·样品B包含200mg PEG 3350和200mg莫达非尼。
·样品C包含200mg莫达非尼。
图2清楚地表明可以用不同的PEG来增加疏水性药物的溶解度，条件是PEG在室温(约25℃)下是固体。此外，图2还表明PEG 4500和PEG3350的存在显著增加莫达非尼的溶出度或溶解度。
在涉及附图时，图3是表示在50分钟的时间内从四种包含雷洛昔芬的不同样品中溶出的雷洛昔芬平均数的图。使用美国药典Apparatus II的溶出装置，转速50rpm，溶出介质为900mL pH4.5的醋酸钠缓冲液，温度37℃。对各样品试验三次并用溶出的雷洛昔芬平均数(％)对时间(分钟)作图。这些样品的唯一差别是PEG 4500的量。
·样品A包含12mg PEG 4500，60mg雷洛昔芬和7.2mg聚山梨酯80。
·样品B包含30mg PEG 4500，60mg雷洛昔芬和7.2mg聚山梨酯80。
·样品C包含60mg PEG 4500，60mg雷洛昔芬和7.2mg聚山梨酯80。
·样品D包含120mg PEG 4500，60mg雷洛昔芬和7.2mg聚山梨酯80。
图3清楚地表明当PEG 4500与雷洛昔芬的重量比为0.5∶1至2∶1时，雷洛昔芬的溶解度被显著增加。
在涉及附图时，图4是表示在60分钟的时间内从三种包含雷洛昔芬的不同样品中溶出的雷洛昔芬平均数的图。使用美国药典Apparatus II的溶出装置，转速50rpm，溶出介质为900mL pH4.5的醋酸钠缓冲液，温度37℃。对各样品试验三次并用溶出的雷洛昔芬平均数(％)对时间(分钟)作图。
·样品A包含60mg PEG 4500，60mg雷洛昔芬和7.2mg聚山梨酯80。
·样品B包含60mg PEG 4500和60mg雷洛昔芬。
·样品C包含60mg PEG 8000，60mg雷洛昔芬和7.2mg聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆188)。
·样品D包含60mg雷洛昔芬和其它赋形剂。
·样品E包含60mg雷洛昔芬。
图4清楚地表明在存在表面活性剂的情况下雷洛昔芬的溶解度也被增加，条件是还使用聚乙二醇。
用以下非限制性的实施例对本发明的各方面进一步进行说明。
实施例1含表面活性剂的雷洛昔芬HCl-PEG固体分散体的制备。
将2.5g PEG 4500放入一个具有磁力搅拌器的50mL烧杯中并将其在电热板上熔化成液体。向该烧杯中加入5滴聚山梨酯80(约2％)并对其进行混合。将该混合物剧烈搅拌并向该混合物中加入2.5g雷洛昔芬HCl，形成分散体。在室温下进行均匀混合，然后将混合物冷却。将所得的固体进行研磨并在真空、室温下干燥过夜。
实施例2含表面活性剂的雷洛昔芬HCl-PEG固体分散体的制备。
按照实施例1所述的步骤进行操作，不同的是用PEG 8000代替PEG4500，PEG 8000∶雷洛昔芬HCl的量为0.2∶1至5∶1，聚山梨酯80的量为1-5％。
实施例3不含表面活性剂的雷洛昔芬HCl-PEG固体分散体的制备。
将2.5g PEG 4500放入一个具有磁力搅拌器的50mL烧杯中并将其在电热板上熔化成液体。向该烧杯中加入5mL异丙醇并对其进行混合。将该混合物剧烈搅拌并向其中分散2.5g雷洛昔芬HCl。在室温下进行均匀混合，然后将该混合物冷却。将所得的固体进行研磨并在真空、室温下干燥过夜。
实施例4含表面活性剂的帕罗西汀HCl-PEG固体分散体的制备。
将2.5g PEG 4500放入一个具有磁力搅拌器的50mL烧杯中并将其在电热板上熔化成液体。向该烧杯中加入5滴聚山梨酯80(约2％)并对其进行混合。将该混合物剧烈搅拌并向其中分散2.5g帕罗西汀HCl。在室温下进行均匀混合以将该混合物冷却。将所得的固体进行研磨并在真空、室温下干燥过夜。
实施例5含表面活性剂的帕罗西汀HCl-PEG固体分散体的制备。
按照实施例4所述的步骤进行操作，不同的是用PEG 8000代替PEG4500，PEG 8000∶帕罗西汀HCl的量为0.2∶1至5∶1，聚山梨酯80的量为1-5％。
实施例6不含表面活性剂的帕罗西汀HCl-PEG固体分散体的制备。
将2.5g PEG 4500放入一个具有磁力搅拌器的50mL烧杯中并将其在电热板上熔化成液体。向该烧杯中加入5mL异丙醇并对其进行混合。将该混合物剧烈搅拌并向其中加入2.5g帕罗西汀HCl。在室温下进行均匀混合以将该混合物冷却。将所得的固体进行研磨并在真空、室温下干燥过夜。
实施例7含表面活性剂的格列美脲HCl-PEG固体分散体的制备。
将2.5g PEG 4500放入一个具有磁力搅拌器的50mL烧杯中并将其在电热板上熔化成液体。向该烧杯中加入5滴聚山梨酯80(约2％)并对其进行混合。将该混合物剧烈搅拌并向其中加入2.5g格列美脲HCl。在室温下进行均匀混合以将该混合物冷却。将所得的固体进行研磨并在真空、室温下干燥过夜。
实施例8含表面活性剂的格列美脲HCl-PEG固体分散体的制备。
按照实施例7所述的步骤进行操作，不同的是用PEG 8000代替PEG4500，PEG 8000∶格列美脲HCl的量为0.2∶1至5∶1，聚山梨酯80的量为1-5％。
实施例9不含表面活性剂的格列美脲HCl-PEG固体分散体的制备。
将2.5g PEG 4500放入一个具有磁力搅拌器的50mL烧杯中并将其在电热板上熔化成液体。向该烧杯中加入5mL异丙醇并对其进行混合。将该混合物剧烈搅拌并向其中加入2.5g格列美脲HCl。在室温下进行均匀混合以将该混合物冷却。将所得的固体进行研磨并在真空、室温下干燥过夜。
实施例10含表面活性剂的阿那格雷HCl单水合物-PEG固体分散体的制备。
将2.5g PEG 4500放入一个具有磁力搅拌器的50mL烧杯中并将其在电热板上熔化成液体。向该烧杯中加入5滴聚山梨酯80(约2％)并对其进行混合。将该混合物剧烈搅拌并向其中加入2.5g阿那格雷HCl单水合物。在室温下进行均匀混合以将该混合物冷却。将所得的固体进行研磨并在真空、室温下干燥过夜。
实施例11含表面活性剂的阿那格雷HCl单水合物-PEG固体分散体的制备。
按照实施例10所述的步骤进行操作，不同的是用PEG 8000代替PEG4500，PEG 8000∶阿那格雷HCl单水合物的量为0.2∶1至5∶1，聚山梨酯80的量为1-5％。
实施例12不含表面活性剂的阿那格雷HCl单水合物-PEG固体分散体的制备。
将2.5g PEG 4500放入一个具有磁力搅拌器的50mL烧杯中并将其在电热板上熔化成液体。向该烧杯中加入5mL异丙醇并对其进行混合。将该混合物剧烈搅拌并向其中加入2.5g阿那格雷HCl单水合物。在室温下进行均匀混合以将该混合物冷却。将所得的固体进行研磨并在真空、室温下干燥过夜。
实施例13含表面活性剂的莫达非尼-PEG固体分散体的制备。
将2.5g PEG 4500放入一个具有磁力搅拌器的50mL烧杯中并将其在电热板上熔化成液体。向该烧杯中加入5滴聚山梨酯80(约2％)并对其进行混合。将该混合物剧烈搅拌并向其中加入2.5g莫达非尼。在室温下进行均匀混合以将该混合物冷却。将所得的固体进行研磨并在真空、室温下干燥过夜。
实施例14不含表面活性剂的莫达非尼-PEG固体分散体的制备。
将2.5g PEG 4500放入一个具有磁力搅拌器的50mL烧杯中并将其在电热板上熔化成液体。向该烧杯中加入5mL异丙醇并对其进行混合。将该混合物剧烈搅拌并向其中加入2.5g莫达非尼。在室温下进行均匀混合以将该混合物冷却。将所得的固体进行研磨并在真空、室温下干燥过夜。
实施例15雷洛昔芬片剂组合物的制备。

该片剂组合物是通过以下方法制备的对项目1-6进行称重。将PEG4500碾碎并加入到雷洛昔芬、无水乳糖和含水乳糖的混合物中。向该混合物中加入交聚维酮(项目6)。制备包含2.5g水和聚山梨酯80(吐温80)的制粒溶液并将其加入到该混合物中，形成湿颗粒。将湿颗粒在烘箱中于55℃下进行干燥，形成干燥的颗粒。使这些颗粒通过#20筛。将交聚维酮(第8项)与颗粒混合一分钟。将硬脂酸镁与颗粒混合一分钟。
实施例16雷洛昔芬片剂制剂的制备。
按照实施例15所述的成分和步骤进行制备，不同的是将PEG 4500与水和聚山梨酯80混合，形成制粒溶液，将其加入到包含雷洛昔芬、无水乳糖、含水乳糖和交聚维酮(项目6)的预混合物中。
虽然已经具体参考某些实施方案对本发明进行了描述，但是应当清楚的是本领域技术人员可以在下面权利要求的范围和主旨内对本发明进行改变和调整。
权利要求
1.一种包含药物和聚乙二醇的药物组合物，其中聚乙二醇与药物的重量比为约0.2∶1至约10∶1，并且聚乙二醇具有至少37℃的熔点。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中聚乙二醇与药物的重量比为约0.5∶1至约5∶1。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中聚乙二醇与药物的重量比为约0.7∶1至约2∶1。
4.根据以上任意一项权利要求所述的组合物，其中聚乙二醇与药物的重量比为约1∶1。
5.根据以上任意一项权利要求所述的药物组合物，其具有增加的溶解度。
6.根据以上任意一项权利要求所述的组合物，其中聚乙二醇具有至少50℃的熔点。
7.根据以上任意一项权利要求所述的组合物，其中药物是疏水性药物。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中疏水性药物选自雷洛昔芬、帕罗西汀、格列美脲、阿那格雷、莫达非尼、卡麦角林、瑞格列奈、格列吡嗪、苯并二氮杂类、氯贝丁酯、氯苯那敏、dinitirate、地高辛、洋地黄毒苷、酒石酸麦角胺、雌二醇、非诺贝特、灰黄霉素、氢氯噻嗪、氢化可的松、异山梨醇、美罗孕酮、羟保泰松、泼尼松龙、泼尼松、多噻嗪、黄体酮、螺内酯、甲苯磺丁脲、10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环-庚烯-5-甲酰胺、5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-甲酰胺、鱼油和它们的组合。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中疏水性药物选自雷洛昔芬、帕罗西汀、格列美脲、阿那格雷和莫达非尼。
10.根据以上任意一项权利要求所述的组合物，其中聚乙二醇具有式HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH，其中n为20-204。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中聚乙二醇具有约950至约20,000的平均分子量。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中聚乙二醇具有约2700至约9000的平均分子量。
13.根据权利要求10至12中任意一项所述的组合物，其中聚乙二醇选自PEG 1000、PEG 1500、PEG 1540、PEG 2000、PEG 3000、PEG 4000、PEG 4500、PEG 6000、PEG 8000和PEG 20000。
14.根据以上任意一项权利要求所述的组合物，其基本不含表面活性剂。
15.根据权利要求1至13中任意一项所述的组合物，其还包含表面活性剂。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中表面活性剂选自天然或氢化蓖麻油和环氧乙烷的反应产物、聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物、磺基琥珀酸二辛酯或琥珀酸二[2-乙基己基]酯、磷脂类、丙二醇单-和二-脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、生育酚酯、多库酯盐和它们的组合。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中表面活性剂是聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯选自聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(4)失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯(5)失水山梨醇单油酸酯和聚氧乙烯(20)失水山梨醇三油酸酯。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯是聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯。
20.根据权利要求15至19中任意一项所述的组合物，其中表面活性剂存在的量为组合物总重量的约0.01重量％至约20重量％。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中表面活性剂存在的量为组合物总重量的约1重量％至约5重量％。
22.根据以上任意一项权利要求所述的组合物，其还包含至少一种赋形剂。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中赋形剂选自肠溶包衣剂、稀释剂、粘合剂、防结块剂、氨基酸、纤维、增溶剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、乳化剂、矫味剂、溶剂、缓冲剂、稳定剂、着色剂、染料、抗氧化剂、抗粘剂、防腐剂、电解质、助流剂、载体材料和它们的组合。
24.根据以上任意一项权利要求所述的组合物，其为选自片剂、棒、块、圆盘、胶囊、胶囊形片剂、粉末和颗粒的形式。
25.制备以上任意一项权利要求所述的药物组合物的方法，所述方法包括(a)将聚乙二醇与药物和任选地一种或多种赋形剂相结合，形成预混合物；(b)向步骤(a)中所形成的预混合物中加入溶剂和任选地表面活性剂，形成湿颗粒；和(c)将湿颗粒干燥，形成药物组合物。
26.制备权利要求1至24中任意一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括(a’)将药物和任选地一种或多种赋形剂相结合，形成预混合物；(b’)向步骤(a’)中所形成的预混合物中加入包含溶剂、聚乙二醇和任选地表面活性剂的混合物，形成湿颗粒；和(c’)将湿颗粒干燥，形成药物组合物。
27.根据权利要求25或26所述的方法，其中步骤(c)或(c’)还分别包括形成干燥的颗粒、将其任选地研磨并与至少一种赋形剂混合以形成药物组合物。
28.制备权利要求1至24中任意一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括(a”)将药物与熔化的聚乙二醇和任选地表面活性剂相结合，形成浆液；和(b”)将步骤(a”)中所形成的浆液冷却，形成固体；(c”)将步骤(b”)中所形成的固体进行研磨，形成颗粒，和(d”)将至少一种赋形剂与颗粒混合，形成药物组合物。
全文摘要
本发明提供了一种包含药物和聚乙二醇的药物组合物，其中聚乙二醇与药物的重量比为约0.2∶1至约10∶1，并且聚乙二醇具有至少37℃的熔点。在与生理学溶剂如水、唾液或胃肠液接触时，本发明的药物组合物表现出迅速溶出。
文档编号A61K9/20GK1856297SQ200480019303
公开日2006年11月1日 申请日期2004年7月9日 优先权日2003年7月11日
发明者A·K·拉伊, I·南迪, S·帕兰尼斯韦米, P·达维拉, A·H·沃拉 申请人:桑多斯股份公司