Vegf拮抗剂和抗增生剂的组合物及其治疗癌症的用途的制作方法

专利名称：Vegf拮抗剂和抗增生剂的组合物及其治疗癌症的用途的制作方法
背景发明领域本发明领域涉及在哺乳动物中用血管内皮细胞生长因子(VEGF)拮抗剂与抗增生剂组合治疗癌症的方法及包含VEGF拮抗剂和抗增生剂(anti-proliferative agent)的药物组合物。
相关领域的描述血管内皮细胞生长因子(VEGF)已经公认为是在病理状况下血管新生的主要刺激因素。进行阻断VEGF的方法包括可溶性受体构建体、反义分子、RNA aptamer和抗体。见例如PCT WO/0075319，其描述了基于VEGF受体的捕获剂(trap)拮抗剂。
抗肿瘤剂广泛使用于单独治疗和与外科手术和/或放射治疗法结合治疗癌症。已经知道用抗-VEGF抗体和化疗剂如紫杉醇(TaxolTM)的复合治疗(见例如，美国专利6,342,219)。
发明概要一方面，本发明展示了在需要治疗的受试者中治疗癌症的方法，方法包括给受试者施用与抗增生剂组合的血管内皮细胞生长因子(VEGF)拮抗剂，以这种方式可以治疗癌症。虽然受治疗的受试者可以包括任何哺乳动物种，但需要的受试者优选地是患有癌症的人。
在一特定的实施方案中，VEGF拮抗剂是能高亲和力结合VEGF的VEGF捕获剂。更特定地，VEGF捕获剂是Flt1D2.Flk1D3.FcΔC1(a)(SEQID NO1-2)或VEGFR1R2-FcΔC1(a)(SEQ ID NO3-4)。在一特定的实施方案中，抗增生剂是微管稳定剂如紫杉醇或其衍生物、类似物，如多西他赛(Taxotere)或它们的混合物；基于铂的化疗化合物如顺铂、卡铂、异丙铂及相关化合物；或其它常规的细胞毒性化合物。紫杉醇的一种商用的形式是TaxolTM(Bristol-Myers Squibb)。
第二方面，本发明展示了在需要治疗的受试者中降低、减少或抑制肿瘤生长的方法，方法包括给受试者施用与抗增生剂组合的血管内皮细胞生长因子(VEGF)拮抗剂，以这种方法肿瘤生长得以降低、减少或抑制。
第三方面，本发明展示了减少达到期望治疗效果所需的化疗剂的量的方法，该方法包括联合施用VEGF拮抗剂和化疗剂。更特别地，该化疗剂是抗增生剂如紫杉醇或其衍生物、类似物或混合物；基于铂的化疗化合物如顺铂、卡铂、异丙铂和相关化合物；或其它常规的细胞毒性化合物；以及VEGF拮抗剂是VEGF捕获剂。在一实施方案中，获得理想的治疗效果如抑制肿瘤生长所需要的化疗剂的量在存在共同施用的VEGF捕获剂时至少减少20％。在一更特定的实施方案中，在存在VEGF捕获剂时，所需的化疗剂的量减少约40-50％。
第四方面，本发明展示了包含血管内皮细胞生长因子(VEGF)拮抗剂、抗增生剂和可药用载体的药物组合物。在一个更特定的实施方案中，VEGF拮抗剂是能高亲和力结合VEGF的VEGF捕获剂，以及抗增生剂是微管稳定剂如紫杉醇或其衍生物、类似物，或混合物。更优选地，VEGF捕获剂是Flt1D2.Flk1D3.FcΔC1(a)(SEQ ID NO1-2)或VEGFR1R2-FcΔC1(a)(SEQ ID NO3-4)或其功能等效物。在一个优选的实施例中，药物组合物是VEGFR1R2-FcΔC1(a)(SEQ ID NO3-4)和紫杉醇。
通过阅读接下来的详细描述，本发明的其它的目标和优势将变得显而易见。
附图简述

图1-2是显示在单独用载体(对照)、单独用VEGF捕获剂、单独用TaxolTM或用VEGF捕获剂加上TaxolTM治疗的动物中肿瘤减少量(图1)和腹水体积(图2)的直方图。
发明详述在描述当前方法和组合物之前，应该理解本发明不限于描述的特定方法和实验条件，因为所用的方法和条件可以不同。因为本发明范围仅由附加的权利要求书限定，所以也应该理解这里使用的术语目的仅在于描述特定的实施方案，用意并不在于用作限制。
如该说明书和附加权利要求书中使用，除非上下文另外明确规定，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指代。因此例如，提及“a method”包括一种或多种方法和/或这里描述的类型的步骤和/或在读过本公开内容后对那些本领域技术人员显而易见的方法等。
除非另外定义，这里所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属的技术领域的普通技术人员一般理解的含义相同的含义。虽然与这里描述的那些方法和材料相似或相当的任何方法和材料都可用于实践或测试本发明，但现在描述优选的方法和材料。所有在这里提到的出版物在这里通过引用作为参考来描述与引用的文献相关的方法和/或材料。
一般描述本发明基于发现将VEGF拮抗剂如VEGF捕获剂VEGFR1R2-FcΔC1(a)与抗增生剂如紫杉醇共同施用对肿瘤生长产生急剧的抑制作用。VEGF捕获剂和紫杉醇(TaxolTM)的组合对抑制肿瘤生长的意想不到的增效作用提供了有前途的治疗人癌症的治疗方法。有关基于VEGF受体的拮抗剂即VEGF捕获剂Flt1D2.Flk1D3.FcΔC1(a)(SE ID NO1-2)和VEGFR1R2-FcΔC1(a)(SEQ ID NO3-4)的描述，见PCT WO/0075319，其全部内容在这里引用作为参考。
紫杉醇是最初源于短叶红豆杉(Taxus brevifolia)(太平洋紫杉)(Wani等，(1971年)J.Am.Chem.Soc.932325-2327页)的树皮的二萜类抗癌化合物。TaxolTM是紫杉醇的商用形式。在本发明方法中用于与VEGF拮抗剂相组合的其它化疗化合物包括但不限于，多西他赛(Taxotere；Aventis Antony，法国)；亚硝基脲、环磷酰胺、多柔比星、表柔比星、5-氟尿嘧啶、托泊替康和伊立替康、卡莫司汀和雌莫司汀。优选的化疗剂包括基于铂的化合物如顺铂、卡铂和异丙铂。其它常规的细胞毒性化合物如那些在Wiemann等(1985年)MedicalOncology(Calabresi等，eds)第十章，McMillan Publishing中公开的。
施用方法本发明提供治疗方法，方法包括给受试者施用有效量的含有VEGF拮抗剂如VEGF捕获剂和抗增生剂如紫杉醇的药物组合物。许多的递送系统是已知的并能用于施用本发明化合物，例如封装于脂质体、微粒、微胶囊、能表达化合物的重组细胞、受体介导的内吞作用(见例如Wu和Wu，1987年，J.Biol.Chem.2624429-4432页)、构建作为逆转录病毒载体或其它载体的一部分的核酸等。引入的方法可以是经肠的或肠胃外的，并包括但不限于皮内的、肌肉的、腹膜内的、静脉内的、皮下的、鼻内的、眼内的和经口的途径。化合物可通过任意便利的途径施用，例如通过输注、推注、通过经由上皮或粘膜衬里(例如口腔粘膜、直肠和小肠粘膜等)的吸收，并可与其它生物活性剂一起施用。施用可以是全身的或局部的。施用可以是急性的或慢性的(例如每日、每周、每月等)或与其它试剂结合施用。也可采用肺部施用，例如通过使用吸入器或喷雾器以及使用含有雾化剂的制剂。
在另外的实施方案中，活性剂可在泡囊中，特别是在脂质体中、在受控制的释放体系中或在泵中递送。在另外的实施方案中，其中本发明活性剂是编码蛋白的核酸，可在体内施用该核酸来促进其编码的蛋白的表达，通过将其构建为合适的核酸表达载体的一部分并将其施用使得它进入细胞内，例如通过使用逆转录病毒载体(见例如美国专利4,980,286)、通过直接注射或通过使用微粒轰击或通过用脂类或细胞表面受体或转染剂包被施用该核酸，或通过与已知的能进入细胞核的类似同源异型框的肽连接施用该核酸(见例如Joliot等，1991年，Pro.Natl.Acad.Sci.USA 881864-1868页)。备选地，通过同源重组，可将核酸引入细胞内并整合进宿主细胞DNA来表达。
在特定的实施方案中，期望将本发明药物组合物局部施用至需要治疗的部位；这可通过例如，但不以此作为限制，在手术期间局部灌注、局部施用完成，所述的局部灌注和局部施用是例如通过注射、通过导管的方式或通过植入物的方式进行，其中的植入物是多孔的、非多孔的或凝胶状的物质，包括膜，例如硅橡胶(sialastic)膜、纤维或商业的皮肤代用品。
用于实践本发明方法的组合物可以是包含本发明物质的溶液、悬液或两者的液体。术语“溶液/悬液”指液体组合物，其中第一部分活性剂存在于溶液中而第二部分活性剂表现为颗粒的形式，所述颗粒悬浮于液体基质中。液体组合物也包括凝胶体。液体组合物可以是含水的或是以软膏剂的形式。
用于实践本发明方法的含水悬液或溶液/悬液可包含一种或多种作为助悬剂(suspending agent)的聚合物。有用的聚合物包括水溶性聚合物如纤维素聚合物和不可水溶的聚合物如交联的含有羧基的聚合物。本发明的含水悬液或溶液/悬液优选地是粘性的或粘膜粘附性的，或更优选地既是粘性的又是粘膜粘附性的。
节奏性化学疗法(Metronomic Chemotherapy)节奏性化学疗法作为一种改进的施用化疗剂的方式出现。传统的化疗剂通过单一剂量或短期治疗以不会引起危胁生命的毒性水平的最高剂量施用，即以最大耐受剂量(MTD)施用。MTD治疗需要在连续的治疗周期间有2-3周的延长的间隔。尽管化学疗法很多并且采取了大量的临床试验来测试它们，在治疗或明显延长患有癌症的患者的生命方面的进展不大(Kerbel&Kamen(2004年)Nature Reviews Cancer 4423-436页)。
节奏性化学疗法指经常施用，甚至是每天施用化疗剂，其中这种施用是以明显低于MTD的剂量进行，不需要长期的无药间隔。除了减少剧烈的毒性，当和特定的抗血管新生药物如VEGF抑制剂(Kerbel&Kramen(2004年)同上)联合施用时节奏性化学疗法的效力看上去有增加。因此，本发明展示了用于在需要治疗的受试者中治疗癌症的节奏性化学疗法，包括给受试者联合施用血管内皮细胞生长因子(VEGF)拮抗剂和抗增生剂，以这种方式癌症得以治疗。在本发明该实施方案中，可将VEGF拮抗剂和抗增生剂一起施用或在相对短的时间段如1-12周内按顺序施用，随后在长期的时间段如6-24个月内节奏性施用抗增生剂。
药物组合物本发明提供含有VEGF拮抗剂、抗增生剂和可药用载体的药物组合物。术语“可药用的”指用于动物以及更特别是用于人的经过联邦政府或州政府核准的或在美国药典或其它一般公认的药典中列出的。术语“载体”指与药物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。这种药用载体可以是无菌液体如水和油，包括源于石油的、动物的、植物的或合成的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。合适的药用赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、干脱脂乳、甘油、丙烯、二元醇、水、乙醇等。如果需要，该组合物也可包含小量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。这些组合物也可采取溶液、悬液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、缓释制剂等形式。合适的药用载体的实例由E.W.Martin在“Remington’s PharmaceuticalSciences”中描述。
本发明的组合物可配制成中性形式或盐的形式。可药用盐包括与自由氨基基团形成的那些盐，如源于盐酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等的那些盐，和那些与自由羧基基团形成的那些盐，如源于钠、钾、铵、钙、氢氧化铁、异丙胺、三乙胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等的那些盐。
能有效用于其预期的治疗用途的本发明组合物的量可通过基于本说明书和标准临床技术测定。而且，可任选地采用体外检测法来帮助鉴定最佳的剂量范围。通常，用于静脉内施用的合适的剂量范围一般是每千克体重约20-500微克活性化合物。用于鼻内施用的合适的剂量范围一般是约0.01pg/kg体重到1mg/kg体重。从来自体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线外推可得到有效的剂量。
对于全身施用，可从体外检测法初步估计治疗有效剂量。例如，在动物模型中可配制剂量来获得循环浓度范围，其包括在细胞培养物中测定的IC50值。这种信息可用来在人中更有效地确定有用的剂量。也可用本技术领域熟知的方法从体内数据例如从动物模型得到数据来估计初始的剂量。本技术领域中一般水平的技术人员可基于动物数据便利地优化对人的施用。
可个别调整剂量和施用的时间间隔以提供足够用以保持治疗效果的化合物在血浆中的浓度水平。在局部施用或选择性摄取的情况下，有效的化合物局部浓度可能与血浆浓度不相关。本领域技术人员将能够优化治疗有效的局部剂量而不需要过多的试验。
当然施用的化合物的量将取决于受治疗的受试者、取决于他的体重、病痛的严重性、施用方式和主治医生的判断。治疗可在检测到症状时或甚至在检测不到症状时间歇性的重复。治疗可单独进行或与其它药物联合进行。
试剂盒本发明也提供生产的商品，该商品包括包装材料和包含于包装材料中的药剂，其中药剂包含至少一种VEGF拮抗剂和至少一种抗增生剂，并且其中所述的包装材料包含标签或说明书，标签或说明书说明该VEGF拮抗剂和抗增生剂能用于治疗癌症或减少肿瘤生长。
特定的实施方案如实施例1中描述，仅用载体(对照)、仅用VEGF捕获剂、仅用TaxolTM或用VEGF捕获剂和TaxolTM治疗用OVCAR3细胞接种的小鼠。结果显示，在单独接受VEGF捕获剂或接受VEGF捕获剂和TaxolTM的组合的小鼠中没有明显的腹水。VEGF捕获剂+TaxolTM的组合导致97％的对肿瘤的升高的抑制，并且接受联合治疗的小鼠表现得和正常的没有肿瘤的动物一样健壮和没有副作用。该试验也表明VEGF捕获剂的加入减少了获得抑制肿瘤生长所需要的抗增生剂的量。而且，如实施例2中描述，在治疗结束后很久，接受联合治疗的5个动物中有三个(60％)在这个时候保持存活和健康。
本发明其它的特征在随后对作为范例的实施例的描述期间将变得显而易见，其中作为范例的实施例是给出来作为本发明的例子并且用意不在于用来限制。
实施例提出下面的实施例以使得给本领域一般技术人员提供完全的公开内容和描述怎样获得和使用本发明的方法和组合物，并且用意不在于限制发明者认定的他们发明的范围。已经努力确保使用的数子(例如数量、温度等)的精确性，但应该考虑一些试验的误差和偏差。除非另外说明，份数是基于重量的份数，分子量是平均分子量，温度是摄氏温度，以及压力是大气压或接近大气压。
实施例1.用VEGF捕获剂±TaxolTM治疗肿瘤实验设计。两个试验，每个有4组用OVCAR3细胞腹膜内接种的雌性无胸腺裸鼠(5-7周，20小鼠/每个试验，总数n＝40)。接种后两周，第一组用VEGF捕获剂皮下每周两次+紫杉醇腹膜内每周三次治疗，一共进行4周。第二组仅用VEGF捕获剂治疗。第三组仅用紫杉醇治疗。剩下的一组用载体治疗。在试验结束时，将小鼠安乐死，测量腹水体积并且切除所有可见的肿瘤并称量。
肿瘤生长的控制。用VEGF捕获剂+紫杉醇治疗的小鼠的肿瘤负荷相对于对照组明显的减少了97.7％(p＜0.01)，仅用VEGF捕获剂和仅用紫杉醇治疗的组中的小鼠的肿瘤负荷相对于对照组分别减少了55.7％(p＜0.05)和54.8％(p＜0.05)(图1)(表1)。
腹水形成的控制。在联合治疗的组和仅用VEGF捕获剂治疗的组中几乎没有腹水形成(图2)。仅用紫杉醇时相对于对照组腹水明显的减少85.5％(p＜0.01)。形态学研究表明在用VEGF捕获剂+紫杉醇治疗的组中发白的点状肿瘤大部分坏死并且没有血管。在未治疗的对照组和仅用VEGF-捕获剂治疗的组中90％的小鼠和在仅用紫杉醇治疗的组中80％的小鼠在横隔膜上有肿瘤。对照组中90％的小鼠以及仅施用VEGF捕获剂的组和仅施用紫杉醇的组都有60％的小鼠在肝门部位有肿瘤。然而，在联合施用捕获剂+紫杉醇的组中的小鼠的这些部位没有发现肿瘤。施用VEGF捕获剂+紫杉醇的组中的小鼠与正常的没有接种的同龄小鼠的外表和行为几乎没有分别。这些数据显示用VEGF捕获剂加上紫杉醇的组合治疗可能是一种有效的在晚期上皮性卵巢癌中明显地减少肿瘤负荷和腹水形成同时只引起最小可检测副作用的方法。
表1
实施例2.用VEGF捕获剂±TaxolTM治疗对存活时间的效果在存活研究中，将两组无胸腺小鼠用来自人卵巢癌细胞系的细胞接种，两个星期后如上面实施例1中描述用VEGF捕获剂+紫杉醇组合或载体(对照)治疗四周。然而，将这些小鼠从接种肿瘤细胞开始观察110天或观察直到有必要将小鼠安乐死为止，而不是在四周结束后处死这些小鼠。在治疗终止后5-13天，必须将所有的对照组小鼠进行安乐死。相反，在接种肿瘤细胞110天后(治疗终止后68天)，在用VEGF捕获剂+紫杉醇治疗组中，第一组的五个小鼠有3个活着，保持正常进食和肢体行为。这些中的一个小鼠在接种部位有一0.5×0.6mm的肿瘤。第四只小鼠因为呼吸窘迫并在气管周围有肿瘤，在肿瘤细胞接种89天后实施了安乐死，第五只小鼠因为有血性腹水和0.53克的肿瘤负荷，在肿瘤细胞接种后81天实施安乐死。现在正在进行的用于存活研究的第二组小鼠具有与第一组相似的表现。
本发明也可能以其它特定的形式实现而不偏离本发明的精神或基本的性质。
序列表序列表<110>Regeneron Pharmaceuticals，Inc.
The Regents of the University of California<120>VEGF拮抗剂和抗增生剂的组合物及其治疗癌症的用途<130>REG 715B-WO<140>PCT/US2004/023815<141>2004-07-23<150>60/490,002<151>2003-07-25<150>60/493,971<151>2003-08-08<160>2<170>FastSEQ for Windows Version 4.0<210>1<211>1377<212>DNA<213>智人<400>1atggtcagct actgggacac cggggtcctg ctgtgcgcgc tgctcagctg tctgcttctc 60acaggatcta gttccggaag tgataccggt agacctttcg tagagatgta cagtgaaatc 120cccgaaatta tacacatgac tgaaggaagg gagctcgtca ttccctgccg ggttacgtca 180cctaacatca ctgttacttt aaaaaagttt ccacttgaca ctttgatccc tgatggaaaa 240cgcataatct gggacagtag aaagggcttc atcatatcaa atgcaacgta caaagaaata 300gggcttctga cctgtgaagc aacagtcaat gggcatttgt ataagacaaa ctatctcaca 360catcgacaaa ccaatacaat catagatgtg gttctgagtc cgtctcatgg aattgaacta 420tctgttggag aaaagcttgt cttaaattgt acagcaagaa ctgaactaaa tgtggggatt 480gacttcaact gggaataccc ttcttcgaag catcagcata agaaacttgt aaaccgagac 540ctaaaaaccc agtctgggag tgagatgaag aaatttttga gcaccttaac tatagatggt 600gtaacccgga gtgaccaagg attgtacacc tgtgcagcat ccagtgggct gatgaccaag 660aagaacagca catttgtcag ggtccatgaa aaggacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc 720ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca gtcttectct tccccccaaa acccaaggac 780accctcatga tctcccggac ccctgaggtc acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa 840gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca 900
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1.用于治疗癌症的血管内皮细胞生长因子(VEGF)拮抗剂和抗增生剂的组合在制备治疗癌症的药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其中VEGF拮抗剂是VEGF捕获剂。
3.如权利要求2所述的用途，其中VEGF捕获剂是VEGFR1R2-FcΔC1(a)或Flt1D2.Flk1D3.FcΔC1(a)。
4.如权利要求1-3任意一项所述的用途，其中所述的抗增生剂是微管稳定剂。
5.如权利要求4所述的用途，其中所述的抗增生剂是紫杉醇、多西他赛或其衍生物、类似物或其混合物。
6.如权利要求1-3任意一项所述的用途，其中所述的抗增生剂是选自顺铂、卡铂和异丙铂的基于铂的化疗剂。
7.如权利要求1-5任意一项所述的用途，其中所述的VEGF拮抗剂是VEGFR1R2-FcΔC1(a)，抗增生剂是紫杉醇或多西他赛。
8.如权利要求1-7任意一项所述的用途，其中受试者是人。
9.VEGF拮抗剂和抗增生剂的组合在制备用于在受试者中减少肿瘤生长的药物中的用途。
10.在需要治疗的受试者中抑制或减少肿瘤生长的方法，所述的方法包括给受试者施用血管内皮细胞生长因子(VEGF)拮抗剂和抗增生剂的组合，其中肿瘤生长得以抑制，其中所述的VEGF拮抗剂是VEGF捕获剂，并且抗增生剂选自紫杉醇、多西他赛或其衍生物、类似物或紫杉醇和基于铂的化疗剂的混合物。
11.药物组合物，其包含血管内皮细胞生长因子(VEGF)拮抗剂、抗增生剂和可药用载体。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述的VEGF拮抗剂是VEGF捕获剂。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述的VEGF捕获剂是VEGFR1R2-FcΔC1(a)或Flt1D2.Flk1D3.FcΔC1(a)。
14.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述的抗增生剂是微管稳定剂。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述的微管稳定剂是紫杉醇、多西他赛或其衍生物、类似物或其混合物。
16.用于治疗癌症的VEGF拮抗剂和化疗剂的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述的组合减少获得理想效果所必需的化疗剂的量。
17.如权利要求16所述的用途，其中所述的化疗剂是选自紫杉醇或衍生物、类似物或紫杉醇和基于铂的化疗剂的混合物的抗增生剂。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述的VEGF拮抗剂是选自VEGFR1R2-FcΔC1(a)和Flt1D2.Flk1D3.FcΔC1(a)的VEGF捕获剂。
19.如权利要求18所述的用途，其中获得理想的治疗效果所必需的化疗剂的量减少至少20％。
20.如权利要求19所述的用途，其中获得理想的治疗效果所必需的化疗剂的量减少约30-50％。
21.生产的商品，所述的商品包含(a)包装材料；和(b)包含于包装材料中的药剂，其中所述的药剂包含至少一剂量的血管内皮细胞生长因子(VEGF)捕获剂和至少一种抗增生剂，并且其中所述的包装材料说明该VEGF拮抗剂和抗增生剂能用于治疗癌症或减少肿瘤生长。
全文摘要
在需要治疗的受试者中治疗癌症和/或减少或抑制肿瘤生长的方法，方法包括施用包含血管内皮细胞生长因子(VEGF)拮抗剂如VEGF捕获剂、抗增生剂如紫杉醇以及可药用载体的药物组合物。
文档编号A61K38/17GK1816326SQ200480019286
公开日2006年8月9日 申请日期2004年7月23日 优先权日2003年7月25日
发明者J·霍拉施, R·贾菲, 胡丽敏, G·D·扬科普罗斯 申请人:瑞泽恩制药公司, 加利福尼亚大学董事会