制备罗素他汀钙的方法

专利名称：制备罗素他汀钙的方法
技术领域：
本发明涉及制备罗素他汀(rosuvastatin)钙的方法。
背景技术：
称为他汀类的药物类是目前最有效的治疗药物，其可以有效降低处于心血管疾病危险之中的患者血液中的低密度脂蛋白(LDL)颗粒浓度，因此他汀类被用于治疗高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化。血液中高水平的LDL与妨碍血液流量的冠状动脉损伤的形成有关系，并可以破裂和加速血栓症。Goodman和Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第879页(第9版1996)。
他汀类通过竞争性地抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A(“HMG-CoA”)还原酶来抑制人类的胆固醇的生物合成。HMG-CoA还原酶可以将HMG催化转化为甲羟戊酸，其是胆固醇的生物合成中的速率控制步骤。降低胆固醇的产生可以导致血液中LDL受体的数目增加和LDL颗粒浓度的相应降低。血液中LDL水平的降低可以减少冠状动脉病的危险。J.A.M.A.1984，251，351-74。
现行的他汀类包括洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，西立伐他汀和阿托伐他汀。洛伐他汀(公开在美国专利No.4,231,938中)和辛伐他汀(公开在美国专利No.4,444,784中)是以内酯的形式给予的。吸收以后，内酯环在肝脏中通过化学或酶水解打开，并产生活性的羟基酸。普伐他汀(公开在美国专利No.4,346,227中)是以钠盐的方式给予的。氟伐他汀(公开在美国专利No.4,739,073中)和西立伐他汀(公开在美国专利No.5,006,530和5,177,080中)，也是以钠盐的方式给予的，是全合成的化合物，其在部分结构上不同于含有六氢化萘环的此类的真菌衍生物。阿托伐他汀和两个新的“超级他汀类(superstatins)”罗素他汀和匹伐他汀，是以钙盐的方式给予的。
罗素他汀钙(7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-(E)-6-庚烯酸)是HMG-CoA还原酶抑制剂，由盐野义(shionogi)开发用于每天一次口服治疗高脂血症(AnnRep，Shionogi，1996；Direct communications，Shionogi，1999年2月8日和2000年2月25日)．它是一种超级他汀类(superstatin)，可以降低LDL-胆固醇和甘油三酯，比第一代药物更有效。罗素他汀钙具有下列化学式 罗素他汀罗素他汀钙是以商品名CRESTOR销售的，用于治疗哺乳动物例如人类。按照CRESTOR的制造者的说法，其是以大约5mg至大约40mg的日剂量给予的。对于要求较小侵害性LDL-C降低的患者或具有肌病诱病因素的人，建议5mg的剂量，而对于一般患者建议10mg的剂量，对于患有明显的高胆甾醇血和侵害性的脂类靶向(＞190mg/dL)的患者建议20mg的剂量，及对于对低剂量没有反应的患者建议40mg的剂量。WO 03/032995进一步公开了一种通过给予患者罗素他汀来预防痴呆病的方法。
美国专利No.5,260,440公开了制备罗素他汀盐的方法。美国专利No.5,260,440的方法从罗素他汀的甲酯开始，其是已知的(甲基-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰氨基)嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-(E)-6-庚烯酯(heptenate)(甲基罗素他汀))。将公开在该′440专利中的中间体的制备方法引入本文中作为参考。
在该′440专利中，罗素他汀钠是按照实施例1(6)由其甲酯制备的，通过向甲酯的乙醇溶液中加入氢氧化钠、接着特别通过蒸馏、而后向蒸馏得到的残余物中加入醚来制备。当制备罗素他汀盐时，本申请人发现在产品中不可以使用乙醚；溶剂蒸馏以后，本申请人得到一种几乎不在乙醚中沉淀的粘性油。
罗素他汀钙的制备也公开在WO 04/052867、WO 04/014872、WO 00/49041和WO 03/097614中。在这些出版物中公开的用于制备罗素他汀钙的方法具有普遍性。
本领域存在以容易的方式、工业规模制备高纯度罗素他汀钙的需要。
发明概述本发明涉及制备罗素他汀钙的方法，包括(a)罗素他汀的C1至C4烷基酯在C1至C4醇的存在下与碱反应，得到一种溶液；(b)浓缩该溶液，得到残余物；(c)将残余物与水混合，得到水溶液；(d)用与水不相溶的有机溶剂洗涤该水溶液；(e)除去痕量有机溶剂；(f)向溶液中加入钙源，沉淀出罗素他汀钙；和(g)回收罗素他汀钙盐。酯可以是甲酯或叔丁基酯。步骤(a)的碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钡。进行步骤(b)之前，该方法可以进一步包括搅拌步骤(a)的溶液。浓缩步骤(b)可以通过蒸发进行，任选在减压条件下。步骤(a)可以通过向酯在醇中的悬浮液中加入碱来进行，其中醇可以是乙醇。该方法的有机溶剂可以是C4至C7酯或酮，例如乙酸乙酯。在步骤(e)中除去痕量有机溶剂可以通过蒸发进行。在一个具体的实施方案中，蒸发是减压进行的。步骤(f)中的钙源可以是氯化钙。回收步骤可通过过滤进行。
本发明的另一个实施方案涉及制备罗素他汀钙盐的方法，包括将罗素他汀的叔丁基酯在乙醇中的悬浮液与氢氧化钠混合，得到一种溶液，并且在混合期间或之后进行搅拌；减压蒸发该溶液，得到残余物；将残余物与水混合，得到水溶液；用乙酸乙酯洗涤水溶液；减压蒸发痕量的乙酸乙酯；向溶液中加入氯化钙，沉淀出罗素他汀钙；过滤罗素他汀钙盐。
本发明的又一个实施方案涉及制备罗素他汀钙盐的方法，包括在相转移催化剂的存在下，在与水不相溶相中的罗素他汀的C1至C4烷基酯，与水相中的碱反应，得到水相中的罗素他汀；向水相中加入钙源，沉淀出罗素他汀钙；和回收罗素他汀钙盐。酯可以是叔丁基酯。该方法可以进一步的包括加入钙源之前除去痕量不溶于水的溶剂的步骤、和/或在反应期间搅拌。与水不相溶的相可以是一种溶剂，选自取代和未取代的C5至C12烃、C4至C7酯、C4至C7酮和其混合物。在一个具体的实施方案中，烃是甲苯或氯苯。反应的相转移催化剂可以是烷基、芳基、烷芳基或芳烷基铵盐。
本发明的另一个实施方案涉及制备罗素他汀钙盐的方法，包括在水、四丁铵相转移催化剂和选自甲苯与氯苯的有机溶剂的存在下，罗素他汀的叔丁基酯与氢氧化钠反应，得到在水中的罗素他汀；从水中除去痕量的甲苯或氯苯；向水中加入氯化钙，沉淀出罗素他汀钙；过滤罗素他汀钙盐。该方法可以进一步包括反应期间的搅拌。
本发明的又一个实施方案涉及制备基本上不含杂质的罗素他汀钙盐的方法，包括下列步骤罗素他汀的C1至C4酯在水和乙腈的双相系统中与碱反应；浓缩水相得到残余物；向残余物中加入钙源和水，形成水溶液；和回收罗素他汀钙的沉淀。该方法可以进一步包括反应期间的搅拌。在该方法中，以HPLC面积百分率测定，杂质可以等于或小于大约0.3％。
在本发明的方法中，以HPLC面积百分率测定，钙盐可以含有小于或大约0.4％的全部杂质。在本发明的方法中，当通过HPLC在RRT0.62、1.18、1.26、1.60、2.68、3.66、3.89、3.93或4.10处测定时，罗素他汀钙盐不含有可检测水平的杂质。在一个具体的实施方案中，通过HPLC面积百分率来测定，杂质小于大约0.01％。
本发明的另一个实施方案涉及制备罗素他汀钙盐的方法，包括(a)制备罗素他汀钠的溶液；(b)浓缩该溶液，得到残余物；(c)将残余物与水混合，得到水溶液；(d)用与水不相溶的有机溶剂洗涤该水溶液；(e)除去痕量有机溶剂；(f)向溶液中加入钙源，沉淀出罗素他汀钙；和(g)回收罗素他汀钙盐。
在本发明的又一个实施方案中涉及固态罗素他汀钙，以HPLC面积百分率测定，其含有小于或等于大约0.4％的全部杂质。在一个具体的实施方案中，罗素他汀钙可以含有等于或小于大约0.3％的杂质，其是通过面积百分率HPLC测定的。另一个具体的实施方案涉及固态罗素他汀钙，其中当通过HPLC在RRT 1.26处测定时，钙盐不含有可检测水平的杂质。当通过HPLC在RRT 0.62、1.18、1.60、2.68、3.66、3.89、3.93或4.10处测定时，罗素他汀钙盐不含有进一步的可检测水平的杂质。例如，通过HPLC面积百分率来测定，罗素他汀钙的杂质小于大约0.01％。
本发明的另一个实施方案涉及用于给予需要降低血液中胆固醇水平的哺乳动物的药学制剂，包括罗素他汀钙作为活性组分和至少一种药学可接受的赋形剂。
本发明的又一个实施方案包括治疗需要降低血液中胆固醇水平的哺乳动物的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物含有罗素他汀钙活性组分的药学制剂的步骤。
附图的简要说明

图1概述了实施例1的方法中通过高压液相色谱法(“HPLC”)测定的各个点的纯度。
发明的详细说明本发明涉及制备基本上不含杂质的罗素他汀钙盐的方法。
除非另作说明，术语“环境温度”是指从大约5℃至大约25℃的温度。最优选，“环境温度”是指大约25℃的温度。术语“减压”通常是指大约10mmHg至大约50mmHg的压力。
本发明提供了一种由罗素他汀的C1至C4烷基酯制备罗素他汀的方法，最优选罗素他汀的叔丁基酯。在一个实施方案中，在C1至C4醇的存在下，使罗素他汀的叔丁基酯与至少大约1当量的碱反应，且在环境温度下搅拌，而后从水中沉淀。优选的醇是乙醇。可以通过将酯悬浮在醇中、而后加入碱进行反应，得到盐溶液。
优选分批加入碱，优选的碱是碱金属和碱土金属碱，不是氢氧化钙，例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钡。氢氧化钠是特别优选的碱。
在碱与酯混合期间或之后，优选将所得溶液搅拌至少大约5分钟，更优选大约1小时。然后优选将溶液过滤，以除去任何源于原料的杂质。
本发明的方法也可以从溶剂中的罗素他汀盐溶液例如C1至C4醇中的钠盐开始进行，而不是从酯开始。这种溶液可以例如由固体罗素他汀钠来开始、并将该固体加入到醇中来制备。
然后优选将反应混合物浓缩，得到残余物。术语残余物是指含有罗素他汀盐的油，是从罗素他汀盐的溶液中去除溶剂而产生的。去除溶剂优选通过减压(低于大约50mmHg)蒸发、并在大约40℃到大约70℃、优选大约60℃的温度下进行。
然后将残余物在水和有机与水不相溶的相之间分配，其中罗素他汀盐移动到水相中，杂质移动到有机相中。可以通过用有机溶剂洗涤水溶剂中的盐溶液来进行分配。水相优选含有水，但是也可以含有与水混合的其它溶剂，只要其它溶剂允许双相系统和盐至少在水相中的溶解性。
在一个优选实施方案中，将残余物与水合并，得到溶液，然后用有机溶剂洗涤溶液中的罗素他汀盐。优选，以至少大约1∶1或1∶0.5的水前述步骤使用的低级醇(v/v)的量加入水。
优选有机溶剂是C4到C7酯或酮例如乙酸乙酯或甲基乙基酮。其它有机溶剂包括碳酸烷基酯例如碳酸二乙酯，C5到C12芳烃和饱和烃类例如甲苯、苯、二甲苯、环状和脂肪族己烷和庚烷。
用有机溶剂洗涤步骤之后，可以通过本领域的传统方法例如在大约5℃到大约80℃，更优选大约60℃的温度下减压蒸发来除去残留的痕量有机溶剂。
通过溶液与钙源例如CaCl2混合，可以将盐转变为钙盐，优选在环境温度下。混合之后，优选搅拌反应混合物，通过常规方法例如过滤来回收罗素他汀钙盐，并且优选洗涤。
在另一个实施方案中，双相系统和相转移催化剂一起使用。相转移催化剂的例子包括季铵盐，例如四丁铵、十六烷基三甲基铵和苄基三乙铵的溴化物或硫酸盐。冠醚或季盐也可以用作相转移催化剂。
在该实施方案中，使用水相和与水不相溶的相。使用与水不相溶的有机溶剂，其中罗素他汀的酯或其它所需要的罗素他汀衍生物基本上是可溶于其中的。这种有机溶剂的例子包括饱和和芳族的、取代和未取代的C5到C12烃，和C4到C7酮和酯。这种溶剂的具体例子包括苯、甲苯、氯苯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、和环状和脂肪族的己烷和庚烷。如上所述，水相含有碱，由于利用相转移催化剂，其移到与水不相溶的相中，产生罗素他汀。然后罗素他汀移到水相中。如上所述，从水相中回收罗素他汀钙。
在另一个实施方案中，罗素他汀钙是由罗素他汀的酯衍生物与双相系统在没有相转移催化剂的情况下来制备的。在该实施方案中，优选双相系统是水和乙腈，在碱性条件下，以使两个溶剂基本上不可混溶。可以使用碱金属或碱土金属作为碱。在一个实施方案中，使用氢氧化钠来产生钠盐，然后可以将其从有机和水相中回收，正如在实施例7中说明的那样。可以浓缩有机和水相，并加入水和钙源，以从水溶液中沉淀出罗素他汀钙。
本发明也涉及基本上不含杂质的罗素他汀钙盐，即以HPLC面积百分率的方式，钙盐含有小于大约0.5％的杂质，更优选小于或等于0.4％的全部杂质，最优选小于或等于大约0.3％的全部杂质。在一个实施方案中，当通过HPLC在RRT 0.62、1.18、1.60、2.68、3.66、3.89、3.93或4.10处测定时，钙盐不含有可检测的杂质水平。在本发明中使用的HPLC的检测水平大约是0.01％面积百分率。本文中表达的RRT值是本文所公开的具体的HPLC条件。
相对于CRESTOR，本发明的罗素他汀钙在RRT 1.26处具有更高纯度的分布，并且不含有可检测水平的杂质，其在CRESTOR中是存在的。基于LC-MS的分析，该杂质具有479的分子量。
本发明的药学制剂/组合物含有基本上不含杂质的罗素他汀钙。通过本发明方法制备的罗素他汀钙对于药学制剂是理想的。除了活性组分(s)之外，本发明的药学制剂可以含有一或多种赋形剂。将赋形剂加入到制剂中用于各种目的。
稀释剂增加了固体药学制剂的体积，并且可以制备含有制剂、患者和护理人员更容易操作的药学剂型。用于固态剂型的稀释剂包括，例如，微晶纤维素(例如Avicel和β型)，微细纤维素，乳糖，淀粉，预胶凝淀粉，碳酸钙，硫酸钙，糖，葡聚糖结合剂，糊精，葡萄糖，磷酸氢钙二水合物，三碱基磷酸钙，高岭土，碳酸镁，氧化镁，麦芽糖糊精，甘露糖醇，聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)，氯化钾，粉末纤维素，氯化钠，山梨糖醇和滑石粉。
经压缩制成剂型的固体药学制剂，例如片剂，可以包括赋形剂，其功能包括压缩之后促进活性组分与其它赋形剂结合在一起。用于固体药学制剂的粘结剂包括阿拉伯胶，海藻酸，卡波姆(例如聚羧乙烯)，羧甲基纤维素钠，糊精，乙基纤维素，凝胶，瓜尔胶，氢化植物油，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素(例如Klucel)，羟基丙基甲基纤维素(例如Methocel)，液状葡萄糖，硅酸铝镁，麦芽糖糊精，甲基纤维素，聚甲基丙烯酸酯，聚乙烯基吡咯烷酮(例如，Kollidon，Plasdone)，预胶凝淀粉，海藻酸钠和淀粉。
压实的固体药学制剂在患者胃中的溶解速率，可以通过向制剂中加入崩解剂来增加。崩解剂包括海藻酸，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠(例如，Ac-Di-Sol，Primellose)，胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯聚吡咯烷酮(例如，Kollidon，Polyplasdone)，瓜尔胶，硅酸铝镁，甲基纤维素，微晶纤维素，钾离子交换树脂，粉末纤维素，预胶凝淀粉，海藻酸钠，淀粉羟基乙酸钠(例如，Explotab)和淀粉。
可以加入助流剂，以提高非压实的固态剂型的流动性，并提高剂量准确性。可以起助流剂作用的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石粉和三碱基磷酸钙。
当剂型例如片剂是通过压缩粉末制剂的方式制备时，用冲压机对制剂进行加压并染色。一些赋形剂和活性组分具有附着于冲压机和染色剂表面的倾向，其可以引起产物具有凹痕及其它表面的凹凸不平。可以向制剂中加入润滑剂，以降低粘附力并容易从染色剂中释放产物。润滑剂包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，单硬脂酸甘油酯，硬脂酸棕榈酸甘油酯，氢化蓖麻油，氢化植物油，矿物油，聚乙二醇，苯甲酸钠，十二烷基硫酸钠，十八烷基富马酸钠，硬脂酸，滑石粉和硬脂酸锌。
调味剂和增香剂使剂型更适合患者。用于那些可以包括在本发明制剂内的药学产品的常规调味剂和增香剂包括麦芽酚，香草醛，乙基香草醛，薄荷醇，柠檬酸，富马酸，乙基麦芽酚和酒石酸。
固体和液体制剂也可以使用任何药学可接受的色素来染色，以改善它们的外观和/或便于病人识别产品和单位剂量水平。
在本发明的液体药学制剂中，缬沙坦和任何其它固体赋形剂是溶解或悬浮在液体载体例如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中的。
液体药学制剂可以含有乳化剂，以使活性组分或其它不溶于液体载体的赋形剂均匀地分散到整个制剂中。可以用在本发明液体制剂中的乳化剂包括，例如，凝胶，蛋黄，酪蛋白，胆固醇，阿拉伯胶，黄芪胶，角叉菜属，果胶，甲基纤维素，卡波姆，十八醇十六醇混合物和鲸蜡醇。
本发明的液体药学制剂也可以含有粘度提高剂，以改善产品的口感和/或覆盖胃肠道膜。这种药剂包括阿拉伯胶，海藻酸膨润土，卡波姆，羧甲基纤维素钙或钠，十八醇十六醇混合物，甲基纤维素，乙基纤维素，凝胶瓜尔胶，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，麦芽糖糊精，聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，碳酸亚丙酯，藻酸丙二醇酯，海藻酸钠，淀粉羟基乙酸钠，淀粉黄芪胶和黄原胶。
可以加入甜味剂例如山梨糖醇、糖精、糖精钠、蔗糖、天冬甜素、果糖、甘露糖醇和转化糖，以改善味道。
可以以摄取安全的水平加入防腐剂和螯合剂例如醇、苯甲酸钠、2，6-二叔丁基对甲酚、叔丁对甲氧酚和乙二胺四乙酸，以改善储存稳定性。
按照本发明，液体制剂也可以含有缓冲液例如古佐尼奇酸(guconicacid)、乳酸、柠檬酸或乙酸、古佐尼奇酸钠(sodium guconate)、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。赋形剂的选择和用量可以容易地通过制剂科学家、基于本领域的经验和对标准方法和工具书的考虑来测定。
本发明的固态剂型包括粉末、颗粒、聚集物和紧密结合的制剂。剂量包括适合于口服、含服、直肠、肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、吸入和眼用给予的剂量。尽管在任何给定的病例中，最合适的给予方式将根据所治疗病症的性质和严重程度，但本发明最优选的途径是口服。剂量可以方便地存在于单元剂型中，且可通过任何药学领域中众所周知的方法制备。
剂型包括固体剂型，象片剂、粉末、胶囊、栓剂、囊剂、锭剂和losenges，以及液体糖浆、悬浮液和酏剂。
本发明的剂型可以是含有制剂的、在硬壳或软壳之内的胶囊，制剂优选本发明的粉末或颗粒状的固体制剂。外壳可以由凝胶制造，并任选含有增塑剂例如甘油和山梨糖醇、和遮光剂或着色剂。
可以按照本领域已知的方法，将活性组分和赋形剂配制为制剂和剂型。
片剂或胶囊装填制剂可以通过湿法制粒来制备。在湿法制粒中，将一些或全部粉末形式的活性组分和赋形剂混合，然后在液体(通常是水)的存在下进一步混合，液体导致粉末凝块为颗粒。将颗粒筛分和/或碾压、干燥，然后筛选和/或碾压至所需要的颗粒尺寸。然后可以将颗粒制成片剂，或在制片之前可以加入其它赋形剂，例如助流剂和/或润滑剂。
片剂制剂通常通过干混合来制备。例如，可以将活性物和赋形剂的混合制剂压实成块或片，然后将其粉碎为压实的颗粒。随后可以将压实的颗粒剂压缩为片剂。
作为干法成粒的另一个方式，可以使用直接压力技术，可将混合制剂直接挤压成紧密结合的剂型。直接压缩可以制备不含颗粒的更均匀的片剂。特别适合直接压缩制片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、磷酸氢钙二水合物和胶态二氧化硅。在直接压缩制片中适当使用这些及其它赋形剂，对于本领域那些在直接压缩制片的具体制剂方面具有经验和技术的人员是已知的。
本发明的胶囊装填可以包括任何上述关于制片所描述的混合物和颗粒，然而，它们不进行最后的制片步骤。
本发明的固态剂型包括粉末、颗粒、聚集物和紧密结合的制剂。剂量包括适合于口服、含服、直肠、肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、吸入和眼用给予的剂量。尽管在任何给定的病例中，最合适的途径将取决于所治疗病症的性质和严重程度，但本发明最优选的途径是口服。剂量可以方便地存在于单元剂型中，且可通过药学领域中任何众所周知的方法制备。
除了赋形剂之外，本发明的药学制剂可以含有助剂。
实施例罗素他汀Ca的杂质分布测定包括使用HPLC检验样品。通常，HPLC试验参数包括Hypersil BDS C18柱5微米4.6*250mm(元件号28105-020或同等柱)，在25℃的温度下，用两种溶剂系统洗脱。第一个储液器，储液器A含有溶于1000ml水中的0.005M甲酸铵，用H3PO4调节至pH值4.0，和第二个储液器，储液器B含有乙腈。梯度如下在起始时间，40％储液器A和60％储液器B；在时间28.5分钟处，36％储液器A和64％储液器B；在时间43.0分钟处，36％储液器A和64％储液器B。在7分钟时系统平衡，流速是1.0ml/min。检测器设定在245nm处。样品体积是10μl，稀释剂是乙腈∶水50∶50。正如通常熟练的技术人员所已知的那样，流动相组合物和流速可以变化，以便达到所需要的系统适用性。
通过在20ml琥珀色容量瓶中准确称量大约10mg罗素他汀Ca样品来准备样品。用10ml乙腈溶解样品，并用水稀释至所需要的体积。
而后，注入新制备的样品。将样品溶液注入到色谱仪中，并且样品的色谱图持续直到梯度结束。而后，使用合适的积分器来测定每个溶液的各个峰的面积。使用下面的公式得到计算结果杂质分布测定％杂质＝(样品中的杂质面积)/(总面积)×100实施例1向配备有机械搅拌器的250ml烧瓶中装入乙醇(100mL)和叔丁基-罗素他汀(10g)。在环境温度下，向该悬浮液中分批加入NaOH 1N 1.5当量(27.93mL)。将混合物在环境温度下搅拌一小时。1小时之后，用Synter和Hyflo减压过滤所得到的澄清溶液，以除去存在于溶液中的小颗粒。[反应结束时的HPLC样品]。然后在60℃下将反应混合物减压浓缩，得到含有钠盐的残余物(17.79gr)。[蒸发之后的HPLC样品]。向该残余物中加入100mL水，并在环境温度下搅拌溶液5分钟。将水相用乙酸乙酯(3×100mL)洗涤。[水相和有机相的HPLC样品]。在60℃减压蒸出水相中的痕量乙酸乙酯。在蒸发结束时进行补充水(35mL-40mL)。在环境温度下，用10分钟向此溶液中滴加入CaCl21N(20mL)，产生钙盐的沉淀。然后在15℃搅拌反应混合物2小时，过滤并用10mL水洗涤，获得粉末状化合物(8.0g，86％)。[HPLC干燥Ca盐，Ca盐的HPLC ML]。
实施例2向配备有机械搅拌器的250ml烧瓶中装入乙醇(50mL)和叔丁基-罗素他汀(5g)。在环境温度下，向该悬浮液中分批加入NaOH 1N 1.5当量(13.5mL)。将混合物在环境温度下搅拌一小时。1小时之后，用Synter和Hyflo减压过滤所得到的澄清溶液，以除去存在于溶液中的小颗粒。然后在60℃下将反应混合物减压浓缩，得到含有钠盐的残余物。
向该残余物中加入50mL水，并在环境温度下搅拌溶液5分钟。将水相用甲基乙基酮(“MEK”)(3×50mL)洗涤。在60℃减压蒸出水相中的痕量MEK。在蒸发结束时进行水(15mL-20mL)的补充。在环境温度下，用10分钟向此溶液中滴加入CaCl21N(10mL)，沉淀出钙盐。然后在15℃搅拌反应混合物2小时，过滤并用水洗涤，获得粉末状化合物(2.3g，50％)。
实施例3向配备有机械搅拌器的100ml烧瓶中装入乙醇(50mL)和叔丁基-罗素他汀(5g)。在环境温度下，向该悬浮液中分批加入NaOH 1N 1.5当量(13.96mL)。将混合物在环境温度下搅拌一小时。1小时之后，用Synter和Hyflo减压过滤所得到的澄清溶液，以除去存在于溶液中的小颗粒。然后在40℃下将反应混合物减压浓缩，得到含有钠盐的残余物(10.0g)。向该残余物中加入45-50mL水，并在环境温度下搅拌溶液5分钟。将水相用甲苯(3×25mL)洗涤。第一次提取之后，用Synter和Carbon减压过滤溶液。在40℃减压蒸出水相中的痕量甲苯。在蒸发结束时进行水(25mL-30mL)的补充。在环境温度下，用10分钟向此溶液中滴加入CaCl21N(10mL)，沉淀出罗素他汀钙。然后在环境温度搅拌反应混合物2小时，过滤并用10mL水洗涤，获得粉末状化合物(3.8g，81.6％)。
实施例4向配备有机械搅拌器的100ml烧瓶中装入乙醇(50mL)和叔丁基-罗素他汀(5g)。在环境温度下，向该悬浮液中分批加入NaOH 1N 1.5当量(13.96mL)。将混合物在环境温度下搅拌一小时。1小时之后，用Synter和Hyflo减压过滤所得到的澄清溶液，以除去存在于溶液中的小颗粒。然后在40℃下将反应混合物减压浓缩，得到含有钠盐的残余物(10.0g)。向该残余物中加入45-50mL水，并在环境温度下搅拌溶液5分钟。将水相用碳酸二乙酯(“DEC”)(3×25mL)洗涤。在40℃减压蒸出水相中的痕量DEC。在蒸发结束时进行水(25mL-30mL)的补充。在环境温度下，用10分钟向此溶液中滴加入CaCl21N(10mL)，沉淀出罗素他汀钙。然后在环境温度搅拌反应混合物2小时，过滤并用10mL水洗涤，获得粉末状化合物(4.0g，85.9％)。
实施例5(用甲基叔丁基醚(MTBE提取)向配备有机械搅拌器的100ml烧瓶中装入乙醇(50mL)和叔丁基-罗素他汀(5g)。在环境温度下，向该悬浮液中分批加入NaOH 1N1.5eq(13.96mL)。将混合物在环境温度下搅拌一小时。1小时之后，用Synter和Hyflo减压过滤所得到的澄清溶液，以除去存在于溶液中的小颗粒。然后在40℃下将反应混合物减压浓缩，得到含有钠盐的残余物(10.0g)。向该残余物中加入45-50mL水，并在环境温度下搅拌溶液5分钟。将水相用MTBE(3×25mL)洗涤。在40℃减压蒸出水相中的痕量MTBE。在蒸发结束时进行水(25mL-30mL)的补充。在环境温度下，用10分钟向此溶液中滴加入CaCl21N(10mL)。然后在环境温度搅拌反应混合物2小时，过滤并用10mL水洗涤，获得粉末状化合物(3.0g，64.4％)。
实施例6(用乙酸异丁酯提取)向配备有机械搅拌器的100ml烧瓶中装入乙醇(50mL)和叔丁基-罗素他汀(5g)。在环境温度下，向该悬浮液中分批加入NaOH 1N1.5eq(13.96mL)。将混合物在环境温度下搅拌一小时。1小时之后，用Synter和Hyflo减压过滤所得到的澄清溶液，以除去存在于溶液中的小颗粒。然后在40℃下将反应混合物减压浓缩，得到含有钠盐的残余物(10.0g)。向该残余物中加入45-50mL水，并在环境温度下搅拌溶液5分钟。将水相用乙酸异丁酯(3×25mL)洗涤。
在40℃减压蒸出水相中的痕量乙酸异丁酯。在蒸发结束时进行水(25mL-30mL)的补充。在环境温度下，用10分钟向此溶液中滴加入CaCl21N(10mL)。然后在环境温度搅拌反应混合物2小时，过滤并用10mL水洗涤，获得粉末状化合物(4.4g，94.51％)。
实施例7-(在ACN/H2O中制备)向配备有机械搅拌器的250ml烧瓶中装入ACN(25mL)、叔丁基-罗素他汀(5g)、H2O(25mL)和NaOH小粒(1.86g)。然后将混合物在环境温度下搅拌2小时。将各相在分液漏斗中分离。将水相减压浓缩，得到油状残余物(12.0g)。向该残余物中加入水(40ml)和5.5g CaCl2。将溶液在环境温度下搅拌15小时(过夜)，形成白色沉淀。将有机相减压浓缩，得到油状残余物(13.0g)。向该残余物中加入40ml水和5.5gCaCl2。将溶液在环境温度下搅拌15小时(过夜)，形成白色沉淀。将两部分过滤并用10mL水洗涤，获得粉末状化合物。(从水相获得0.86g，从有机相获得4.01g)实施例8-(在甲苯/H2O中制备)向配备有机械搅拌器的250ml烧瓶中装入甲苯(25mL)、5g叔丁基-罗素他汀、25毫升H2O、0.75克TBAB(四丁基溴化铵)(15％w/w)和1.86克NaOH小粒。然后将混合物在环境温度下搅拌2小时。将各相在设备漏斗中分离。在40℃减压蒸出水相中的痕量甲苯，得到浓浆液(36.0g)。向该浆液中滴加入49.5克1N CaCl2。然后在环境温度搅拌溶液1.5小时，过滤并用10mL水洗涤，获得粉末状化合物。
实施例9-(在氯苯(MCB)/H2O中制备)向配备有机械搅拌器的250ml烧瓶中装入氯苯(50mL)、5g叔丁基-罗素他汀、50毫升H2O、0.75克TBAB(四丁基溴化铵)(15％w/w)和1.12g克NaOH小粒。然后将混合物在环境温度下搅拌8小时。将各相在分液漏斗中分离。在40℃减压蒸出水相中的痕量MCB，得到浆液(24.0g)。在蒸发结束时进行水(26mL)的补充，得到澄清溶液。向此溶液中滴加入3.3克在10mL水中的CaCl2。然后在环境温度搅拌溶液2小时，过滤并用10mL水洗涤，获得粉末状化合物。
实施例10-(在甲苯/H2O、5当量NaOH中制备)向配备有机械搅拌器的250ml烧瓶中装入甲苯(25mL)、5g叔丁基-罗素他汀、25毫升H2O、0.75克TBAB(四丁基溴化铵)(15％w/w)和1.86克NaOH小粒。然后将混合物在环境温度下搅拌2小时。将各相在分离漏斗中分离。在40℃减压蒸出水相中的痕量甲苯，得到浆液(24.0g)。在蒸发结束时进行水(26mL)的补充，得到澄清溶液。向此溶液中滴加入3.3克在10mL水中的CaCl2。然后在环境温度搅拌溶液2小时，过滤并用10mL水洗涤，获得粉末状化合物。
实施例11-(使用固体NaOH和CaCl2)向配备有机械搅拌器的250ml烧瓶中装入50毫升乙醇、11毫升水和5克叔丁基-罗素他汀，然后分几部分加入NaOH(0.44g，1.2当量)。然后将混合物在环境温度下搅拌2小时。用Synter和Hyflo减压过滤澄清溶液，以除去存在于溶液中的小颗粒。然后在50℃下将反应混合物减压浓缩，得到含有钠盐的残余物(10.0g)。向该残余物中加入50mL水，并在环境温度下搅拌溶液5分钟。将水相用乙酸乙酯(3×25mL)洗涤。在50℃减压蒸出水相中的痕量乙酸乙酯。在蒸发结束时进行水(25mL-30mL)的补充。向此溶液中加入1.03g的CaCl2小粒。然后在环境温度搅拌反应混合物2小时，过滤并用1体积的水洗涤，获得粉末状化合物(4.62g，99.2％)。
实施例12-CRESTOR的杂质分布
已经参照尤其优选的实施方案和说明的例子来描述了本发明，本领域技术人员将会在不背离说明书中所公开的本发明的精神和范围的情况下对本发明加以适当地改进。给出实施例是为了帮助理解本发明，但无论如何不意味和不应该将其视为限制本发明的范围。实施例不包括常规方法的详细说明。这样的方法对于那些本领域普通技术人员是已知的，并且在许多出版物中都有描述。
权利要求
1.一种制备罗素他汀钙的方法，包括a)使罗素他汀的C1至C4烷基酯在C1至C4醇的存在下与碱反应，得到一种溶液；b)浓缩该溶液，得到残余物；c)将残余物与水混合，得到水溶液；d)用与水不相溶的有机溶剂洗涤该水溶液；e)除去痕量有机溶剂；f)向溶液中加入钙源，沉淀出罗素他汀钙；和g)回收罗素他汀钙盐。
2.权利要求1的方法，其中酯是甲酯。
3.权利要求1或2的方法，其中酯是叔丁基酯。
4.权利要求1、2或3的方法，还包括在步骤(b)之前进行搅拌的步骤。
5.权利要求1、2、3或4任一项的方法，其中步骤(b)中的浓缩是通过蒸发进行的。
6.权利要求5的方法，其中蒸发是在减压下进行的。
7.权利要求1、2、3、4、5或6的方法，其中反应是通过向酯在醇中的悬浮液中加入碱来进行的。
8.权利要求1、2、3、4、5、6或7的方法，其中醇是乙醇。
9.权利要求1、2、3、4、5、6、7或8的方法，其中有机溶剂是C4至C7酯或酮。
10.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9的方法，其中酯是乙酸乙酯。
11.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的方法，其中步骤(e)中的除去是通过蒸发进行的。
12.权利要求11的方法，其中蒸发是在减压下进行的。
13.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12的方法，其中钙源是氯化钙。
14.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13的方法，其中回收步骤是通过过滤进行的。
15.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14的方法，其中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钡。
16.一种制备罗素他汀钙盐的方法，包括a)将罗素他汀的叔丁基酯在乙醇中的悬浮液与氢氧化钠混合，得到一种溶液，并且在混合期间或之后进行搅拌；b)减压蒸发该溶液，得到残余物；c)将残余物与水混合，得到水溶液；d)用乙酸乙酯洗涤水溶液；e)减压蒸发痕量的乙酸乙酯；f)向溶液中加入氯化钙，沉淀出罗素他汀钙；和g)过滤罗素他汀钙盐。
17.一种制备罗素他汀钙盐的方法，包括a)在相转移催化剂的存在下，使在与水不相溶相中的罗素他汀的C1至C4烷基酯，与水相中的碱反应，得到水相中的罗素他汀；b)向水相中加入钙源，沉淀出罗素他汀钙；和c)回收罗素他汀钙盐。
18.权利要求17的方法，还包括加入钙源之前除去痕量不溶于水的溶剂的步骤。
19.权利要求17或18的方法，其中酯是叔丁基酯。
20.权利要求17、18或19的方法，还包括反应期间的搅拌。
21.权利要求17、18、19或20的方法，其中与水不相溶的相是一种溶剂，该溶剂选自取代和未取代的C5至C12烃、C4至C7酯、C4至C7酮和其混合物。
22.权利要求20的方法，其中烃是甲苯或氯苯。
23.权利要求17、18、19、20、21或22的方法，其中相转移催化剂是烷基、芳基、烷芳基或芳烷基铵盐。
24.一种制备罗素他汀钙盐的方法，包括a)在水、四丁铵相转移催化剂和选自甲苯与氯苯的有机溶剂的存在下，使罗素他汀的叔丁基酯与氢氧化钠反应，得到在水中的罗素他汀；b)从水中除去痕量的甲苯或氯苯；c)向水中加入氯化钙，沉淀出罗素他汀钙；和d)过滤罗素他汀钙盐。
25.权利要求24的方法，还包括在反应期间的搅拌。
26.一种制备基本上不含杂质的罗素他汀钙盐的方法，包括下列步骤a)使罗素他汀的C1至C4酯在水和乙腈的双相系统中与碱反应；b)浓缩水相得到残余物；c)向残余物中加入钙源和水，形成水溶液；和d)回收作为沉淀物的罗素他汀钙。
27.权利要求26的方法，还包括在反应期间的搅拌。
28.权利要求1、16、17、24或26的方法，其中钙盐含有小于或等于大约0.4％的全部杂质，其是以HPLC面积百分率测定的。
29.权利要求28的方法，其中杂质等于或小于大约0.3％，其是以HPLC面积百分率测定的。
30.权利要求1、16、17、24或26的方法，其中当通过HPLC在RRT 0.62、1.18、1.26、1.60、2.68、3.66、3.89、3.93和4.10处测定时，钙盐不含有可检测水平的杂质。
31.权利要求30的方法，其中杂质小于大约0.01％，其是以HPLC面积百分率的方式测定的。
32.一种制备罗素他汀钙的方法，包括a)制备罗素他汀钠的溶液；b)浓缩溶液，得到残余物；c)将残余物与水混合，得到水溶液；d)用与水不相溶的有机溶剂洗涤该水溶液；e)除去痕量有机溶剂；f)向溶液中加入钙源，沉淀出罗素他汀钙；和g)回收罗素他汀钙盐。
33.固态的罗素他汀钙，按照HPLC面积百分率测定，其具有小于或等于大约0.4％的总杂质。
34.权利要求33的罗素他汀钙，其中杂质等于或小于大约0.3％，以HPLC面积百分率测定。
35.固态的罗素他汀钙，其中当通过HPLC在RRT 1.26处测定时，钙盐不含有可检测水平的杂质。
36.权利要求35的罗素他汀钙，其中当通过HPLC在RRT 0.62、1.18、1.60、2.68、3.66、3.89、3.93和4.10处测定时，钙盐不含有进一步可检测水平的杂质。
37.权利要求36的罗素他汀钙，其中杂质小于大约0.01％，以HPLC面积百分率测定。
38.一种用于给予需要降低血液胆固醇水平的哺乳动物的药物制剂，包含权利要求33、34、35、36或37的罗素他汀钙作为活性组分、和至少一种药学上可接受的赋形剂。
39.一种治疗需要降低血液胆固醇水平的哺乳动物的方法，包括给予此需要的哺乳动物权利要求38的药物制剂的步骤。
全文摘要
本发明提供了工业规模制备基本上不含杂质的罗素他汀钙盐的方法(I)。
文档编号A61P3/06GK1875008SQ200480024487
公开日2006年12月6日 申请日期2004年8月24日 优先权日2003年8月28日
发明者V·尼丹-希尔德谢姆, G·斯特林鲍姆 申请人:特瓦制药工业有限公司