改善溶解性和流动性的医药组合物的制作方法

专利名称：改善溶解性和流动性的医药组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及改善水难溶性药物的溶解性和流动性的医药组合物。
背景技术：
近年来，开发作为医药品的药物很多难溶于水。这些水难溶性药物在生物利用度上存在问题，需要提高吸收性。以往，水难溶性药物的溶解性通过微粉化、非晶质化、固体分散化、包合化等来改善。
已知将水难溶性药物与亲水性高分子化合物和溶解性改善剂一起在水性溶剂的存在下粉碎后、除去水分得到的固体分散体表现出与通常的固体分散体不同的溶解特性，即在水中生成含有水难溶性药物的微小液滴而分散，迅速地溶解(专利文献1)。
此外，还已知使水难溶性药物的结晶粒子分散在空气中、将水溶性高分子化合物溶液进行喷雾涂布的方法(专利文献2)。但是，该方法需要在使结晶药物分散在空气中的状态下进行喷雾处理，实际上需要将安装了同心3层结构的喷嘴(专利文献3)的喷射涂布装置这样特殊的装置作为喷雾装置，所述喷嘴在中央配置了结晶药物粒子的喷出部、在其外侧配置了水溶性高分子化合物溶液的喷出部、在其更外侧配置了压缩空气的喷出部，难以适应大量生产。
此外，还已知含有水难溶性的丙酸类非甾体抗炎药和水溶性高分子基材以及非离子型表面活性剂的易吸收性固体组合物(专利文献4)。
然而，这些方法可以适用的药物有限，改善了溶解性的组合物流动性也未必好。因此，在制备片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等固体制剂时，需要再次造粒来提高流动性，工序变得复杂的同时，将改善了溶解性的水难溶性药物再次造粒可能会使溶解性下降，所以急需开发范围更广且简单地在改善水难溶性药物的溶解性的同时改善流动性的方法。
专利文献1日本专利特开平7-291854号公报专利文献2日本专利特开平6-128147号公报专利文献3日本专利特开平3-270598号公报专利文献4日本专利特开2000-95682号公报发明的揭示发明要解决的课题即，本发明的目的在于提供通过可以适用于更广范围的水难溶性药物、而且简单的制造方法得到的，水难溶性药物的溶解性和流动性得到改善的医药组合物。
解决课题的方法本发明人为了实现这一目的认真研究后，发现如果预先混合水难溶性药物和增塑剂(流動化剤，plasticizer)，将其使用水溶性高分子化合物的水或含水醇溶液进行造粒，则该药物的溶解性和流动性得到改善，从而完成了本发明。
即，本发明提供含有通过将水难溶性药物和增塑剂的混合物使用水溶性高分子化合物的水或含水醇溶液进行造粒而得到的造粒产物的医药组合物。
此外，本发明还提供使用上述医药组合物得到的固体医药制剂。
发明的效果本发明的医药组合物中，水难溶性药物对于水的溶解性和流动性良好。此外，由于流动性良好，所以可以直接制成片剂，能够容易地得到含有水难溶性药物的速溶性片剂等固体医药制剂。
附图的简单说明[

图1]图1是医药组合物的溶出试验结果的示意图。
图2是医药组合物的溶出试验结果的示意图。
实施发明的最佳方式本发明所使用的水难溶性药物只要是难溶于水的药物，没有特别限定。其中，从发现溶解性改善效果的角度来看，水难溶性较好是指在36℃下对于水的溶解量为1g/100mL以下。
一般，水难溶性药物可以例举肠胃镇痛药、抗酸药、镇痛药、抗炎药、抗炎症·镇痛·解热剂、消炎剂、抗菌剂、抗真菌剂、抗心绞痛药、无机物制剂、消化性溃疡治疗药、冠状血管舒张药、外周和脑血管舒张药、抗感染药、抗焦虑剂、安定药、中枢神经系统刺激药、抗抑郁药、抗组胺剂、止泻剂、轻泻药、营养补充剂、降胆固醇剂、镇痉剂、抗苦闷剂、心节律激动剂、动脉高血压的治疗药、抗偏头痛药、凝血剂、甲状腺功能不全的治疗药、利尿剂、食欲抑制药、抗哮喘剂、祛痰剂、镇咳剂、镇痰剂、粘液调节剂、止吐剂、排尿酸剂、痛风治疗剂、心律失常治疗剂、高脂血症治疗剂、支气管扩张剂、糖尿病用药剂、口服避孕药、抗晕动病剂、前列腺肥大症治疗剂、胰腺炎治疗剂、催眠诱导剂、催眠镇静剂、抗风湿剂、抗癫痫剂、脑代谢改善剂、抗血小板剂、维生素剂等。水难溶性药物可以单独使用，也可以根据需要一起使用。
特别理想的水难溶性药物可以例举布洛芬、酮洛芬、螺内酯、呋噻米、双嘧达莫、甲芬那酸、吡罗昔康、三氯噻嗪、吲哚洛尔等药物。
本发明中所使用的增塑剂可以例举例如轻质二氧化硅、水合硅酸、滑石、硬脂酸镁、乳糖等。这些增塑剂可以使用市场上销售的制剂。可以例举例如アドソリダ一101(フロイント产业株式会社制)、アエロジル200(日本アエロジル株式会社制)等轻质二氧化硅，アドソリダ一102(フロイント产业株式会社制)、カ一プレツクス#67、#80、#100、#1120(シオノギ制药株式会社制)等水合二氧化硅等。增塑剂较好是轻质二氧化硅、水合二氧化硅，特别好是轻质二氧化硅。增塑剂可以单独使用，也可以根据需要一起使用。
本发明的医药组合物中增塑剂的掺入量相对于100重量份水难溶性药物较好是0.01～5重量份，更好是0.03～4重量份，特别好是0.05～3重量份。
本发明中所使用的高分子化合物可以例举羟丙基甲基纤维素(以下也记作HPMC)、羟丙基纤维素(以下也记作HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(以下也记作PVP)、甲基纤维素、支链淀粉、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素等。
这些水溶性高分子化合物可以使用市场上销售的产品。可以例举例如商品名(下同)TC-5E、TC-5M、TC-5R、TC-5S、メトロ一ズ90SH、メトロ一ズ65SH(信越化学工业株式会社制)等羟丙基甲基纤维素；HPC-L、HPC-SL、HPC-SSL、HPC-M、HPC-H(日本曹达株式会社制)等羟丙基纤维素；PVP-K30、PVP-K90(ビ一エ一エスエフ武田ビタミン株式会社制)等聚乙烯吡咯烷酮等。
水溶性高分子化合物较好是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，特别好是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素。水溶性高分子化合物可以单独使用，也可以根据需要一起使用。
本发明的医药组合物中水溶性高分子化合物的掺入量相对于100重量份水难溶性药物较好是0.1～50重量份，更好是0.3～40重量份，特别好是0.5～30重量份。
本发明的医药组合物中，除了水难溶性药物、增塑剂和水溶性高分子化合物，可以根据需要适当地掺入水难溶性药物之外的药物以及通常被使用于固体制剂的成分。可以例举例如淀粉、碳酸钙、硫酸钙、甲基纤维素、植物粉末等赋形剂、着色剂、调味剂、除臭剂、遮光剂、香味剂、甜味剂等。
本发明的医药组合物通过混合水难溶性药物和增塑剂、使用将水溶性高分子化合物溶解于水或含水醇的溶液进行造粒来制造。这里所使用的含水醇较好是含有10～90重量％乙醇、异丙醇等低级醇的含水醇，特别好是含水乙醇。这种情况下，水溶性高分子化合物较好是配制成1～30重量％的溶液使用，更好是配制成5～20重量％的溶液使用，特别好是配制成5～15重量％的溶液使用。
使用的造粒装置没有特别限定，可以例举例如搅拌型造粒装置(立式造粒机)、流化装置、转动流化装置等。特别好是流化造粒装置，可以例举例如流化造粒机(マルチプレツクス微粒涂布装置SPC-01型)。
从改善溶解性和流动性的角度来看，造粒产物较好是粒径63～500μm的粒子在85重量％以上的微粒。粒子的粒径用筛分试验法进行测定。
这样制造的粒状医药组合物流动性良好、且溶解性得到改善，所以可以将粒状医药组合物直接用作散剂等，除了可以制成颗粒剂、胶囊剂之外，可以直接制片，容易地制造速溶性的片剂型医药制剂。因此，使用本发明的医药组合物得到的固体医药制剂可以例举颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂等。配制这些固体医药制剂时，可以另外掺入通常被用于固体制剂的成分，例如淀粉、碳酸钙、硫酸钙、结晶纤维素、植物粉末等赋形剂、着色剂、调味剂、除臭剂、遮光剂、香味剂、甜味剂等。
实施例以下，例举实施例具体地对本发明进行说明，但本发明并不局限于这些实施例。
实施例1将1000g布洛芬(BASF制IBUPROFEN25粒径20～33μm)和10g轻质二氧化硅(フロイント产业株式会社制アドソリダ一101)用立式造粒机VG-10(パウレツク制)混合后，用流化造粒机(マルチプレツクス制微粒涂布装置SPC-01型)以50g 10重量％的HPMC(信越化学工业株式会社制TC-5E)水溶液进行造粒，作为造粒产物得到63～500μm的粒子占99.6重量％的微粒。
实施例2与实施例1同样地，用400g 10重量％的HPMC水溶液进行造粒，作为造粒产物得到63～500μm的粒子占96.2重量％的微粒。
实施例3与实施例1同样地，用1000g 10重量％的HPMC水溶液进行造粒，作为造粒产物得到63～500μm的粒子占98.2重量％的微粒。
比较例1将1000g布洛芬(BASF制IBUPROFEN25粒径20～30μm)和10g アドソリダ一101用立式造粒机VG-10混合，得到粒径63μm以下的粒子占99.7重量％的造粒产物。
试验例1按照以下的试验法测定实施例1～3和比较例1中制造的医药组合物的水难溶性药物的溶出量。
溶出试验法日本药典溶出试验法(2)第2方法(桨法)试验液，即将布洛芬含量为65mg的医药组合物加入到900mL水中，在100r/min的转速下搅拌时，用UV法测定水难溶性药物的溶出量。以相对于掺入到医药组合物中的水难溶性药物量的溶出量的百分比进行评价。
测定结果如图1所示。
本发明的医药组合物(实施例1～3)布洛芬(水难溶性药物)的溶出速度快，在30分钟内溶出80％以上，溶出度佳。
实施例4将1000g布洛芬(BASF制IBUPROFEN50粒径45～60μm)和10g アドソリダ一101用立式造粒机VG-10混合后，用微粒涂布装置(SPC-01型)以1000g 10重量％的HPMC(TC-5E)水溶液进行微粒造粒，作为造粒产物得到63～500μm的粒子占97.7重量％的微粒。
实施例5除了将实施例4的1000g 10重量％的HPMC(TC-5E)水溶液改为1000g 10重量％的HPC(HPC-5SSL)水溶液之外，与实施例4同样地作为造粒产物得到63～500μm的粒子占98.7重量％的微粒。
比较例2将1000g布洛芬(BASF制IBUPROFEN50粒径45～60μm)和10gアドソリダ一101用立式造粒机VG-10混合，得到粒径63μm以下的粒子占97.5重量％的造粒产物。
比较例3
除了将实施例4的1000g 10重量％的HPMC(TC-5E)水溶液改为1000g 10重量％的乳糖水溶液之外，与实施例4同样地作为造粒产物得到63～500μm的粒子占97.2重量％的微粒。
试验例2与试验例1同样地，进行实施例4、5和比较例2、3的医药组合物的溶出试验，结果如图2所示。
本发明的医药组合物(实施例4、5)中，布洛芬的溶出度显著改善。
实施例6将1000g酮洛芬(米泽浜理药品工业株式会社制)和10g アドソリダ一101用立式造粒机VG-10混合后，用微粒涂布装置(SPC-01型)以1000g 10重量％的HPMC(TC-5E)水溶液进行微粒造粒，作为造粒产物得到63～500μm的粒子占97.4重量％的微粒。
比较例4将1000g酮洛芬和10g アドソリダ一101用立式造粒机VG-10(パウレツク之)混合得到造粒产物。
实施例7使用1000g螺内酯(コ一ア商事株式会社制)、5g アドソリダ一101和1000g10重量％的HPMC(TC-5E)水溶液，与实施例6同样地，作为造粒产物得到63～500μm的粒子占95.7重量％的微粒。
比较例5使用1000g螺内酯和5g アドソリダ一101与比较例4同样地得到造粒产物。
实施例8使用1000g呋噻米(静冈カフエイン工业所株式会社制)、5g アドソリダ一101和1000g 10重量％的HPMC(TC-5E)水溶液，与实施例6同样地，作为造粒产物得到63～500μm的粒子占96.3重量％的微粒。
比较例6使用1000g呋噻米和5g アドソリダ一101与比较例4同样地得到造粒产物。
实施例9使用1000g双嘧达莫(日本シイベルヘグナ一株式会社制)、10g アエロジル200和1000g 10重量％的HPMC(TC-5E)水溶液，与实施例6同样地，作为造粒产物得到63～500μm的粒子占94.2重量％的微粒。
比较例7
使用1000g双嘧达莫和10g アエロジル200与比较例4同样地得到造粒产物。
实施例10使用1000g甲芬那酸(静冈カフエイン工业所株式会社制)、3g アドソリダ一101和1000g 10重量％的HPMC(TC-5E)水溶液，与实施例6同样地，作为造粒产物得到63～500μm的粒子占99.6重量％的微粒。
比较例8使用1000g甲芬那酸和3g アドソリダ一101与比较例4同样地得到造粒产物。
实施例11使用1000g吡罗昔康(尼崎化学合成株式会社制)、1.0g アドソリダ一101和1000g 10重量％的HPMC(TC-5E)水溶液，与实施例6同样地，作为造粒产物得到63～500μm的粒子占96.2重量％的微粒。
比较例9使用1000g吡罗昔康和1g アドソリダ一101与比较例4同样地得到造粒产物。
实施例12使用1000g三氯噻嗪(日本シイベルヘグナ一株式会社制)、0.5g アドソリダ一101和1000g 10重量％的HPMC(TC-5E)，与实施例6同样地，作为造粒产物得到63～500μm的粒子占97.9重量％的微粒。
比较例10使用1000g三氯噻嗪和0.5g アドソリダ一101与比较例4同样地得到造粒产物。
实施例13使用1000g吲哚洛尔(ダイト株式会社制)、10g アドソリダ一101和1000g10重量％的HPMC(TC-5E)水溶液，与实施例6同样地，作为造粒产物得到63～500μm的粒子占97.2重量％的微粒。
比较例10使用1000g吲哚洛尔和10g アドソリダ一101与比较例4同样地得到造粒产物。
试验例3与试验例1同样地，测定本发明的医药组合物(实施例6～13)的水难溶性药物的溶出度，结果如表1所示。
本发明的医药组合物与比较例相比，都具有显著改善的溶出度。

(％)

试验例4测定实施例1～13和比较例1～11中所制造的医药组合物的小孔直径(orifice diameter)(mm)和粒度分布，结果如表2所示。


测定采用以下的方法小孔直径使用小孔直径测定器(小西医疗器株式会社制)测定粉体流出的孔的直径(mm)。
粒度分布使用500、355、300、250、177、150、125、75、63μm的筛，用微型电磁振动筛分器(M-2型，筒井理化学器株式会社制)进行测定。
本发明的医药品组合物(实施例1～13)与比较例1～11中所制造的医药品组合物相比，小孔直径更小，流动性更好。此外，本发明的医药组合物在63～500μm的粒径范围内都达到85重量％以上。
实施例14将1998g实施例3的造粒产物、720g交联聚维酮CL(商品名コリドンCL，ビ一エ一エスエフ株式会社制)用V型混合机(V-10型，德寿制作所制)混合15分钟，添加28g滑石和14g硬脂酸镁后，再混合3分钟，用旋转压片机(RT-S15-T35，菊水制作所株式会社制)得到直径8.5mm、1片230mg的片剂。
实施例15将1998g实施例6的造粒产物、720g交联聚维酮CL用V型混合机(V-10型)混合15分钟，添加28g滑石和14g硬脂酸镁后，再混合3分钟，用旋转压片机(RT-S15-T35)得到直径8.5mm、1片230mg的片剂。
试验例5实施例14和15中所制造的片剂使用与试验例1相同的试验法的溶出试验的结果(表3)和片剂的特性(表4)如下所示。
(％)

实施例14和15中所制造的片剂中，水难溶性药物的溶出度都良好。


测定采用以下的方法硬度使用片剂硬度计(TH-303RP，富山产业株式会社制)进行测定。数值表示10次的平均值。
崩解时间使用崩解试验器(NT-6H，富山产业株式会社制)进行测定。值表示6次的平均值(试验液水)。
实施例16将1000g布洛芬(BASF制 IBUPROFEN50 粒径45～60μm)和10g水合二氧化硅(フロイソト产业株式会社制 アドソリダ一102)用立式造粒机VG-10混合后，用微粒涂布装置(SPC-01型)以1000g 10重量％的PVP(ビ一エ一エスエフ武田ビタミン株式会社制PVP-K30)水溶液进行微粒造粒，作为造粒产物得到63～500μm的粒子占85重量％以上的微粒。
比较例12将1000g布洛芬(BASF制 IBUPROFEN50 粒径45～60μm)和10g アドンリダ一102用立式造粒机VG-10混合，得到混合物。
试验例6与试验例1同样地测定水难溶性药物的溶出度，结果如表5所示。本发明的医药组合物与比较例相比，具有显著改善的溶出度。


权利要求
1.医药组合物，其特征在于，含有通过将水难溶性药物和增塑剂的混合物使用水溶性高分子化合物的水或含水醇溶液进行造粒而得到的造粒产物。
2.如权利要求1所述的医药组合物，其特征还在于，增塑剂为轻质二氧化硅或含水二氧化硅。
3.如权利要求1或2所述的医药组合物，其特征还在于，所述水溶性高分子化合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
4.如权利要求1～3中的任一项所述的医药组合物，其特征还在于，所述水难溶性药物为选自布洛芬、酮洛芬、呋噻米、螺内酯、双嘧达莫、吡罗昔康、甲芬那酸、三氯噻嗪和吲哚洛尔的药物。
5.如权利要求1～4中的任一项所述的医药组合物，其特征还在于，所述造粒产物的85重量％以上的粒径为63～500μm。
6.如权利要求1～5中的任一项所述的医药组合物，其特征还在于，相对于100重量份水难溶性药物含有0.01～5重量份增塑剂。
7.如权利要求1～6中的任一项所述的医药组合物，其特征还在于，相对于100重量份水难溶性药物含有0.1～50重量份水溶性高分子化合物。
8.固体药物制剂，其特征在于，使用权利要求1～7中的任一项所述的医药组合物而得到。
全文摘要
提供通过可以适用于更广范围的水难溶性药物、而且简单的制造方法得到的，水难溶性药物的溶解性和流动性得到改善的医药组合物。含有通过将水难溶性药物和增塑剂的混合物使用水溶性高分子化合物的水或含水醇溶液进行造粒而得到的造粒产物的医药组合物。
文档编号A61K31/192GK1842324SQ200480024528
公开日2006年10月4日 申请日期2004年9月3日 优先权日2003年9月5日
发明者神户英芳, 倉住敏明, 村田悌治 申请人:Ss制药株式会社