一种美托洛尔缓释微丸制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，涉及一种新型缓释薄膜包衣，其中所述薄膜包衣可用 于基本上为水的环境中。此外，本发明还涉及一种由此薄膜包衣包覆的药物制剂，尤其是涉 及一种美托洛尔或其盐的缓释微丸制剂。
【背景技术】
[0002] 控制药物活性物质释放的机制，大体上可分为两种：一种是药物与基质材料混合 的骨架体系(通常是一种聚合物或蜡）；另一种是将药物配置到被聚合物薄膜包裹的核(片 或小丸）的药物储库体系，膜则是一种由例如其渗透性、物质的溶解性等决定释放速率的控 制的屏障。
[0003] 从灵活性的观点看，将药物配制到具有膜衣的小的离散单元制剂更具有优势：① 能在消化道均匀分布，避免局部浓度过高，减少对胃肠的刺激；②粒径小，基本不受胃排空 和进食影响，胃肠转运恒定，个体差异小；③个别离散单元制剂如微丸的缺陷不会影响释药 行为的改变，避免剂量突释，保证临床用药安全；④离散单元制剂可与食物混合，易于摄入， 这对于老年患者来说尤为重要；⑤可开发不同剂型，如胶囊、片剂等；⑥可使剂量大小适合 固定的联合给药；⑦可将片剂制成可分割的，为临床用药提供更加灵活的剂量方案等。
[0004] 琥拍酸美托洛尔（metoprolol succinate),是一种β f选择性(心选择性)肾上腺 素受体阻滞剂，用于治疗高血压、心绞痛、伴有左心室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力 衰竭等，以缓释片上市。琥珀酸美托洛尔化学名为1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基）苯 氧基]-2-丙醇琥珀酸盐，其化学结构式如下 ：
【主权项】
1. 一种适于包衣药物制剂的薄膜衣组合物，其特征在于：所述薄膜衣组合物包含：a) 丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，b)丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯 化三甲胺基乙酯的共聚物，c)任选地，含有稳定剂，所述稳定剂优选为壬基酚聚氧乙烯醚 100,和d) -种含水液体，所述液体优选为水。
2. -种覆盖药物核心的膜衣，其特征在于：所述膜衣包含：a)丙烯酸乙酯和甲基丙烯 酸甲酯的共聚物，b)丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的共 聚物，和c)任选地，含有稳定剂，所述稳定剂优选为壬基酚聚氧乙烯醚100。
3. -种药物制剂，其特征在于：所述药物制剂包括： ① 一种包括药物活性成分及任选的一种或多种药物可接受的赋形剂的药物核心；所 述药物活性成分优选为美托洛尔或其药物可接受的盐，更优选为琥珀酸美托洛尔；所述核 心中所用赋形剂优选为羟丙甲纤维素，所述核心中所用空白丸芯优选为微晶纤维素空白丸 -H- 心； ② 一种薄膜包衣，包括：a)丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，b)丙烯酸乙酯、 甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的共聚物，和c)任选地，含有稳定剂，所 述稳定剂优选为壬基酚聚氧乙烯醚1〇〇,其中薄膜包衣已从一种含水液体中沉积，所述液体 优选为水。
4. 如权利要求3所述的药物制剂，其特征在于：所述制剂为一种缓释制剂，选自缓释微 丸，优选将缓释微丸装入胶囊，或加入一种或多种药物可接受的赋形剂压制成片。
5. 如权利要求4所述的药物制剂，其特征在于：所述片包括片芯、包衣层，任选地，在片 芯和包衣层之间含有保护层；所述片芯的赋形剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂，所述赋形剂 优选为微晶纤维素，所述崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠，所述润滑剂优选为硬脂酸镁； 所述包衣层所用包衣材料优选为胃溶型欧巴代，所用粘合剂为水和95%的乙醇；所述保护 层所用赋形剂选自聚乙二醇和羟丙甲纤维素。
6. 如权利要求1-5任一所述的薄膜衣组合物、膜衣或药物制剂，其特征在于：丙烯酸乙 酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺 基乙酯的共聚物的重量比为1:0.广10,优选为1:0. 2、，更优选为1:0. 3~2。
7. 如权利要求1-6任一所述的薄膜衣组合物、膜衣或权药物制剂，其特征在于：所述丙 烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物和稳定剂由尤特奇?NE提供，所述丙烯酸乙酯、甲基丙 烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的共聚物由尤特奇?RS和/或尤特奇?RL提供。
8. -种制备权利要求1或者权利要求6-7任一项所述的薄膜衣组合物的方法，其特征 在于：所述方法包括在0-40°C的范围内将丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物分散体 与甲基丙烯酸甲酯的共聚物，与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基 乙酯的共聚物分散体混合在一起。
9. 一种制备权利要求3或者权利要求6-7任一项所述的膜衣的方法，其特征在于：所 述方法包括从权利要求1或者权利要求6-7任一项所述的薄膜衣组合物中除去液体。
10. -种制备权利要求3-7任一项所述的药物制剂的方法，其特征在于：所述方法包括 用权利要求2或者权利要求6-7任一项所述的膜衣包衣药物核心，优选为用权利要求2或 者权利要求6-7任一项所述的膜衣包衣多个微丸。
【专利摘要】本发明公开了一种新的薄膜衣组合物，膜衣及由此膜衣包衣包覆的药物制剂，尤其是涉及一种美托洛尔或其盐的缓释微丸制剂及其制备方法。所述薄膜衣组合物包含：a)丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，b)丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的共聚物，c)任选地，含有稳定剂，和d)一种含水液体。本发明薄膜衣不粘连、机械强度强，且不需加入抗粘剂和/或增塑剂。
【IPC分类】A61K9-36, A61K9-22, A61K47-34, A61P9-04, A61K31-138, A61P9-10, A61K9-52, A61K47-32, A61P9-12
【公开号】CN104758937
【申请号】CN201410001217
【发明人】赫玉霞, 白敏 , 吴欢欢, 李园园, 生丽丹, 陈亚平, 金晓利
【申请人】石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2014年1月2日