专利名称：抗猝死和高血压的美托洛尔智能型释药系统及其制备方法
技术领域：
本发明涉及智能给药系统的新型药物制剂，属于生物医药领域。
背景技术：
美托洛尔，化学名为1_异丙氨基_3_ [对-(2_甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇L(+)_酒石酸盐，为白色结晶性粉末，无臭，味苦。易溶于水，可 溶于乙醇或氯仿，几乎不溶于乙醚或丙酮。美托洛尔属于2A类即无部分激动活性的β I-受体阻断药(心脏选择性β -受体阻断药)。它对β I-受体有选择性阻断作用，无PAA (部分激动活性)，无膜稳定作用。其阻断β_受体的作用约与普萘洛尔(PP)相等，对β I-受体的选择性稍逊于阿替洛尔。美托洛尔对心脏的作用如减慢心率、抑制心收缩力、降低自律性和延缓房室传导时间等与普萘洛尔、阿替洛尔(AT)相似，其降低运动试验时升高的血压和心率的作用也与ΡΡ、AT相似。其对血管和支气管平滑肌的收缩作用较PP为弱，因此对呼吸道的影响也较小，但仍强于AT。美托洛尔也能降低血浆肾素活性。本品无致突变作用；对胎儿无影响。大鼠服用本品SOOmg/天，共2年未发现良性及恶性赘生物。美托洛尔用于治疗高血压、心绞痛、猝死、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症等。近年来尚用于心力衰竭的治疗，此时应在有经验的医师指导下使用。目前市场上销售的有美托洛尔缓释片，无延迟释放剂型。与美托洛尔相关专利有17条，其中与美托洛尔相关的公开专利有，200610145833. 2，一种美托洛尔的缓释药物组合物及其制备方法，200510136033. X，美托洛尔缓释胶囊及其制备方法，不涉及延迟给药技术。与延迟给药技术相关的专利有200710056948. 9，一种美托洛尔盐类口服脉冲微丸制剂，该产品是延迟后的速释技术，不是控释技术。虽然该专利考虑到了高血压心绞痛发病的时辰节律性，但不具备缓控释特征，不能达到在体内更良好的作用效果。本智能型释药系统不仅具有在预定时间迅速溶解破坏外层延迟性薄膜的作用，而且可以在释药时按预期速度控释给药，可以使药物在预定时间发挥疗效后全天血压和心率都处于平稳较低的状态，提高了病人的依从性，降低了血药浓度因多次服药产生的波动，改善了药物疗效，从而使本制剂更加安全有效。
发明内容
本发明目的是提供抗猝死和高血压的美托洛尔智能型释药系统及其制备方法，使药物可以在预定时间速释出来发挥疗效并恒久维持疗效。同时克服体内生理条件对药物吸收的影响，使制剂最大限度地发挥疗效。本发明基于时辰药理学的研究成果而设计。时辰药理学研究结果表明，人在夜晚时心率和血压都处于低谷，因此这段时间心绞痛高血压的发作几率较低，此时人体基本不需要治疗药物。而在人清晨清醒前后几个小时，人的自然生物节律使血压和心率都迅速上升，尤其对于高血压心脏病患者，往往容易出现脑溢血、脑梗死、心肌梗死等致死急症。而正常人在此时服药又很不方便，依从性很差，因此将制剂设计为睡前服用，在清晨迅速释放发挥疗效，避过这个高危时段，符合人体的生物节律变化。将此制剂进一步设计为兼含速释层和主控释层的延迟释放片，由于剂型的优势，可以使药物在预定时间发挥疗效后全天血压和心率都处于平稳较低的状态，提高了病人的依从性，降低了血药浓度因多次服药产生的波动，改善了药物疗效，具有很高的临床应用价值。本发明的优点是I.本发明符合人体生物节律，基于时辰药理学研究成果设计，可以防治凌晨时分人体血压和心率发生生理性提高而导致的脑溢血、脑梗塞等病症。2.本发明智能性薄膜衣以渗透方式引导水分在预定时间进入片芯(或丸芯)，避免了人体胃肠道PH等生理条件变化对制剂释放性能的影响。3.本发明的主控释层可以保证药物长时间发挥疗效，避免患者多次服药带来的血压波动。 本发明的技术特点是含有主控释层的片芯(或丸芯)，外层包覆智能性薄膜衣层。主控释层可以保持本品持久地发挥疗效。薄膜衣层主要以渗透方式导入水分，控制药物起效时间，减少胃肠道pH等生理条件对药物释放的影响。具体技术方案美托洛尔智能型释药系统，其制备方案为先制备控释颗粒(或微丸、微囊等)，然后可以进一步压制为缓释片(或不进行压片直接进入下一步工序)，外部再包以智能性薄膜衣，即得。各部分组成及重量为
主控释层主药10 50%
控释骨架辅料5 70%
粘合剂O 10%
赋形剂10 30%
吸收促进剂 O 15%
薄膜衣层成膜材料 O 99%
增塑剂O 10%
致孔剂O 10%薄膜衣层占片芯(或丸芯)重量的2. 5 25%其中，赋形剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、蔗糖、葡萄糖等各种药物辅料专用赋形剂中的一种或几种；粘合剂选自羧甲基淀粉钠、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、糖浆等各种药物辅料专用粘合剂中的一种或几种；吸收促进剂，选自枸橼酸钠、吐温80、脱氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠等各种药物辅料专用吸收促进剂中的一种或几种。控释骨架辅料选自羟丙甲基纤维素纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波普等各种药物辅料专用控释骨架材料中的一种或几种；成膜材料选自丙烯酸树脂、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙甲基纤维素等各种药物辅料专用成膜材料中的一种或几种；增塑剂选自蓖麻油、乙酰化单甘油酯、苯二甲酸酯、柠檬酸三乙酯等各种药物辅料专用增塑剂中的一种或几种；致孔剂选自磷酸氢钙、磷酸钙、氯化钙、硫酸钙、氯化钠、磷酸氢钠、磷酸钠、以及二元酸(如丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸中的一种或几种)等各种药物辅料专用致孔剂中的一种或几种。本发明的优选技术方案如下
速释层美托洛尔47% 75%
交联羧甲基淀粉钠或交联PVP5 16%·
丁二酸O. 5 2%
乳糖或微晶纤维素I 28%
PVP或羟丙甲基纤维素I 8%
枸橼酸钠或脱氧胆酸钠或吐温80 O. 5 5%
主控释层美托洛尔或美托洛尔27 35%
羟丙甲基纤维素或乙基纤维素3 64%
羟丙甲基纤维素或PVPI 8%
乳糖或微晶纤维素I 28%
枸橼酸钠或脱氧胆酸钠或吐温80 O. I 5%
薄膜衣层丙烯酸树脂或乙基纤维素90 98%
蓖麻油或乙酰化单甘油酯O. I 5%
磷酸氢钙或磷酸钙或丁二酸O. I 8%制备方法，包括以下步骤步骤一，将主控释层部分主药和辅料按处方量称取，过80目筛混合均匀，用粘合剂制软材，过筛制湿颗粒后干燥，加入润滑剂，整粒，混合均匀后压片；步骤二，按处方混合好薄膜衣料，喷雾包衣于片表面至片子增重到达预期要求，即得。根据本发明，制备由主控释层构成的美托洛尔智能性薄膜衣片(丸)，口服给药后，经过3-4小时时滞后开始释药，速释层药物首先释放出来，同时主控释层开始缓慢释药，血药浓度迅速达峰后维持10-16小时，保证药物在24小时内发挥疗效。本发明基于时辰药理学理论，可以防治凌晨时分人体血压和心率发生生理性提高而导致的猝死、脑溢血、脑梗塞等病症。在实际使用中需从低剂量开始服用，每日一次，每次50-100mg，以后逐渐增加至每日一次，每次200-400mg,本品的最大日剂量不得超过400mg。本品严格禁止掰碎或咀嚼服用。
具体实施例方式实施例I
主控释层 美托洛尔60mg
羟丙甲基纤维素1500045mg
羟丙甲基纤维素10万25mg
聚乙烯吡咯烷酮K309mg
乳糖38mg
薄膜衣层 丙烯酸树脂68mg
蓖麻油2ul
磷酸氢钙2mg制备方法按处方量称取主控释层部分主药和辅料，过80目筛混合均匀，用粘合剂制软材，过18目筛制湿颗粒后干燥，加入适量硬脂酸镁，16目筛整粒，混合均匀后备用；将混合均匀后的主控释层颗粒压制成片；按处方混合好薄膜衣料，喷雾包衣于片表面至片子增重到达预期要求，即得。实施例2主控释层 美托洛尔65mg
乙基纤维素95mg羟丙甲基纤维素E5 IOmg微晶纤维素 35mg
薄膜衣层 乙基纤维素95mg’乙酰化单甘油酯 3mg
丁二酸2mg制备方法按处方量称取主控释层部分主药和辅料，过80目筛混合均匀，用粘合剂制软材，过18目筛制湿颗粒后干燥，加入适量硬脂酸镁，16目筛整粒，混合均匀后备用；将混合均匀后的主控释层颗粒压制成片；按处方混合好薄膜衣料，喷雾包衣于片表面至片子增重到达预期要求，即得。实施例3
主控释层 美托洛尔70mg
羟丙甲基纤维素10万30mg
轻丙甲基纤维素1500040mg
羟丙甲基纤维素E55mg
脱氧胆酸钠4mg
薄膜衣层丙烯酸树脂70mg
乙酰化单甘油酯2ul
磷酸氢钙2mg制备方法按处方量称取主控释层部分主药和辅料，过80目筛混合均匀，用粘合剂制软材，过18目筛制湿颗粒后干燥，加入适量硬脂酸镁，16目筛整粒，混合均匀后应用制丸机制成微丸；按处方混合好薄膜衣料，喷雾包衣于微丸表面至微丸增重到达预期要求，即得。
权利要求
1.抗猝死和高血压的美托洛尔智能型释药系统及其制备方法，其特征是主控释层由片芯(或丸芯、为微丸)构成，在片芯(或丸芯或微丸)的外部包以智能型薄膜衣。
2.权利要求I所述的智能释药系统，主控释层中的主药为美托洛尔。
3.权利要求2所述美托洛尔，是指不成盐的美托洛尔，或与酒石酸、琥珀酸等有机酸或盐酸、磷酸等无机酸成盐的美托洛尔。
4.权利要求I或2所述的智能释药系统，其特征是药物经过一定自动延迟后，可以自动响应体内某些生理信号释放出来发挥疗效，并在主控释层的作用下持续较长时间。
5.权利要求I所述的美托洛尔智能型释药系统可以为口服制剂、外用制剂、或注射剂等形式，最终可以制成片剂、多层片、胶囊、颗粒剂、微丸剂、微囊剂、滴丸剂、贴片、口服液、注射剂、或管束制剂等新制剂以供病患者服用。
6.权利要求5所述的新制剂，含有主控释层和智能性薄膜衣，各部分组成及重量为 主控释层主药I 50% 控释骨架辅料I 70%崩解剂O—50%粘合剂O 15%赋形剂O 30% 润滑剂0.5—10% 吸收促进剂 O 15%薄膜衣层成膜材料 O. 5 99%增塑剂O. I 10% 致孔剂O 10% 调节剂O—10% 薄膜衣层占片芯(或丸芯)重量的I. 5 25%。
7.权利要求6中所述的主控释层控释骨架辅料，其选自 甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、壳聚糖、脱乙酰壳多糖、半乳糖甘露聚糖、果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉菜胶、刺槐豆胶、爪耳树胶、西黄蓍胶、结冷胶(包括去乙酰结冷胶)、聚乙烯醇、聚羟乙烯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚丙烯酸树脂、卡波普(Carbopo、或称Carbomerl)、羧甲基纤维素、聚维酮、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、醋酸乙烯酯、聚环氧乙烷、明胶、淀粉、白蛋白、聚丙烯酸-淀粉接枝物、聚乳酸、聚羟基乙酸-乳酸共聚物、聚甲酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯腈烷基酯、乙基纤维素、硬脂酸丁酯、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、聚氧乙烯、蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇-硬脂酸酯、十八烷醇中的一种或几种； 其崩解剂选自交低取代羟丙甲纤维素、联聚维酮、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、淀粉、变性淀粉、十二烷基硫酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸、苹果酸的一种或几种，也可以不加； 其粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂中的一种或几种； 其赋形剂包括选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、蔗糖、果糖、葡萄糖、木糖醇、甘露聚糖、聚乙二醇、聚维酮(PVP)、氯化钠、氯化钾、硫酸钠中的一种或几种、也可以不加； 其润滑剂选自二氧化硅、硬脂酸镁、硅酸钙、滑石粉、二甲硅油、磷酸钙的一种或几种，也可以不选； 其吸收促进剂，选自枸橼酸钠、吐温80、脱氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠等中的一种或几种，也可以不选。
8.权利要求6中所述的薄膜衣层成膜材料，选自如下高分子材料材料聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的一种或几种。
9.权利要求6中所述的薄膜衣层中的增塑剂，选自聚乙二醇、蓖麻油、单甘油酯、苯二甲酸酯、柠檬酸三乙酯中的一种或几种。
10.权利要求6中所述的薄膜衣层中的致孔剂选自磷酸氢钙、磷酸钙、聚乙二醇、氯化钠、丁二酸、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或几种。
11.权利要求6中所述的薄膜衣层中的调节剂选自PH调节剂、磁性载体材料、智能高分子材料、生物智能材料的一种或几种，也可以不选。
12.权利要求1-7中所述的智能释药系统的制备方法，包括以下步骤步骤一，将主控释层部分主药和辅料按处方量称取，过筛混合均匀，混匀后进行粒化，即根据需要制备成颗粒、微粒、微丸、或微囊；步骤二，根据需要可以对将粒化的固形物加工成片状(含多层片)、或其它中间剂型，或不进行加工直接进入下一工序；步骤三，按处方混合好薄膜衣料，包衣于片(或微粒)表面至片子(或微粒)增重到达预期要求；步骤四，根据最终剂型要求，将上一工序的中间剂型进一步钝化处理、或将包衣后的微粒再次压片、或灌胶囊、或熔融于合适的辅料加工成滴丸、或共口服或注射用的混悬液，经质检合格既得。
全文摘要
本发明涉及药物智能释药系统的新药物制剂，属于生物医药领域。本发明为一种抗猝死和高血压的美托洛尔智能型释药系统及其制备方法，其特征是美托洛尔智能型释药系统由主控释层(片芯、或丸芯、或微丸)构成，外部包以智能性薄膜衣。本发明制剂经口服给药后，经过3-6小时后开始按照人的血压节律释药，同时按预设的释药速度，主控释层缓慢释药，血药浓度达峰后维持10-16小时，保证药物在24小时内发挥疗效。本发明基于时辰药理学理论，可以防治凌晨后人体血压和心率发生生理性变化而导致的心源性猝死、脑溢血、脑梗塞等病症，临床应用前景非常看好。
文档编号A61P9/06GK102895211SQ20111021016
公开日2013年1月30日 申请日期2011年7月26日 优先权日2011年7月26日
发明者王登之, 周艳, 侯鹏, 刘娟娟 申请人:王登之