一种新型羟基磷灰石磷酸钙粒子,其制备方法及其用途的制作方法

专利名称：一种新型羟基磷灰石磷酸钙粒子,其制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明是涉及磷酸钙赋形剂，同时涉及到具有矿物羟基磷灰石的特性X射线的衍射图案的磷酸钙。
更加明确的是本发明特别涉及表现出羟基磷灰石的特性X射线的衍射图案、和在直接压缩的应用中具有好的压缩和流动的特性的磷酸钙颗粒。
本发明涉及特别经济的加工小颗粒的方法。
最后，本发明涉及应用小颗粒作为片剂的赋形剂，片剂优选通过直接压缩得到。
优选使用直接压缩技术把干性材料放入片剂模型中成型。
事实上，直接压缩技术需要最少的处理步骤，并且避开一些不利的溶剂与活性成分的接触，例如水或者其他的有机溶剂。
减少处理步骤的数目并缺少溶剂可降低成本并减少活性成分的降解。
通过直接压缩形成的片剂，要求运用一种材料放入片剂模型中或一种已知的赋形剂。
理想的赋形剂在配方中对活性成分是不反应的。
理想的赋形剂在固体片剂模具中应该可以容易压缩的并形成表面光滑的片剂。在多数配方中片剂的阻力将作为一个最低限度的压缩力尽可能的升高。
理想的赋形剂应该有好的流动性，没有任何分离。这个是必须的，以避免在高速压缩下填充机器模具没有阻塞的危险，并且在填充模具的材料重量没有任何变化。
大多数的粉末状的材料在片剂模具中用直接压缩的方法在高速压缩的机器中成型都是比较方便的，因为没有相关的流动性的问题。
通过各种各样的方法能够经常把这些粉末状的材料作成颗粒状，例如在压力下干燥凝结，用原材料粉末压缩，或者让粉末材料通过两个压辊。
其他的粉末成粒的原理是通过潮湿的途径凝结，然后干燥就象例如一个旋转平台的凝结装置或是在一个流化模具下。
通过雾化能很好的干燥，加入或不加入凝结填加剂(例如PVP)。
为了产生流动性好的材料预先碾实粉末，在成粒模具下对压缩材料通常有一个有害的结果。
这些在赋形剂处理中另外的步骤加大了成本降低了方法的经济性。
利用磷酸钙作为赋形剂是已知的。
因此，利用就象磷酸钙赋形剂，就象二水合磷酸氢钙[二水合磷酸二钙；CaHPO4-2H2O；透钙磷石]，无水磷酸氢钙[无水合二磷酸钙，CaHPO4，三斜磷钙石]，和羟基磷灰石[Ca5(PO4)3(OH)，通常要参照“磷酸三钙”商业销售]。
理想的羟基磷灰石的分子式是Ca5(PO4)3(OH)，然而在文献中提出具有此理想分子结构的晶格晶体非常耐受在晶格上取代阳离子和阴离子。
用元素取代阳离子，例如镁，锶，钡，钠，铅，和很多的我们熟悉的其他原子。
取代阴离子能用三种不同的形式。
第一，用HPO42-代替三价磷酸(PO43-)基团，这可以得到非化学计量的磷灰石。
第二，用别的复合阴离子代替PO43-例如碳酸盐或者钒酸盐。
第三，用其他阴离子例如氟离子或氯离子部分或全部取代氢氧根基团OH-。
联合的取代是公知的，用不同电荷的其它离子去代替另外一个离子和在晶体离子中通过用不同电荷或价键的粒子取代其他的粒子保持电中性。在所有的这些取代中，保持共性并能区分材料的因子就象作为羟基磷灰石的特征X-射线衍射图。
在现在介绍的这个的发明里，羟基磷灰石事实上指具有呈现出羟基磷灰石的特性X射线衍射图的磷酸钙粒子。
本发明的范围并不局限于此通式，但本发明的磷酸盐可由下式表示Ca5-X(PO4)3-X(HPO4)X(OH)1-X(I)在这个通式里面，X的范围在0-1之间，优选0.1和0.5。
本发明中包括，重量例如低于5％重量，特别是0.01-3％重量的钙被其他阳离子取代的情况，特别是碱性的阳离子粒子(钠，钾)。
本发明中还包括了少量三价磷酸盐(PO43-)基团被一些复合的阴离子取代(例如碳酸盐或者钒酸盐)，氢氧根基团别其他一些阴离子代替，例如卤化物，特别是氯或氟的情况。
在很大数目的赋形剂应用中，磷酸钙因为他本身内在的特性，都认为他是比较好的赋形剂。
他们是白色的。他们能稳定的储存，并且从化学的观点上看在短时间内没有什么变化。他们对片剂中的活性成分和其他配料很稳定。
磷酸钙相对于活性成分而言是不活泼的，因为他在全部的溶剂中特别是水中有很低的溶解性。
和常规崩解剂(交联的羧甲基纤维素纳)相比，他们有非常好的崩解性能，并且他们可以与许多的活性成分相容。
很多合成方法提供羟基磷灰石作为最终产物。
这在文献中是已知的。
通常的方法，存在两种低温法制备羟基磷灰石磷酸钙，即直接生成沉淀并水解。
在直接生成沉淀的方法中，选择合适的钙和磷酸盐原料，在水中共同反应生成羟基磷灰石磷酸钙。
可选择的钙原料很广泛，例如氢氧化钙，氯化钙，醋酸钙，硝酸钙都都是直接沉淀生成羟基磷灰石磷酸钙常用原料的一部分。其中氢氧化钙是最好的。
磷酸钙原料包括有磷酸，磷酸纳，磷酸铵，磷酸钾，和其他的。其中优选磷酸。
一般对于直接生成沉淀的方法，开始的材料只是应该在水中有一定的溶解度。
从原始的钙和磷酸钙原料在水中生成的沉淀中，得到羟基磷灰石磷酸钙。
关于羟基磷灰石磷酸钙水解方法，基于从热力学的观点上来看水中的磷酸钙的最稳定相是羟基磷灰石磷酸钙。
在水溶液中水解透钙磷石磷酸钙而得到羟基磷灰石磷酸钙。
在US4 335 086中有一个例子描述这个方法。在那里制备羟基磷灰石磷酸钙是为了其柱色谱的应用。
他可能利用透钙磷石和三斜磷钙石作为赋形剂。
可直接合成透钙磷石和磷酸二钙的三斜磷钙石相对流于动性好的大颗粒。
这些材料在直接压缩应用中有好的压缩特性。
磷酸钙是用磷酸溶液和氢氧化钙溶液或氢氧化钙悬浮液反应的方法非常经济地得到的产物通过改变钙和磷酸盐的化学反应计量，能制备透钙磷石或三斜磷钙。
控制加入速度和试剂浓度，可以准备颗粒大的透钙磷石或三斜磷钙。
这些大的颗粒呈现出好的流动性和高的压缩能力。
专利US 5 486 365教导了通过喷雾干燥悬浮的透钙磷石水溶液而得到磷酸钙透钙磷石(CaHPO4-2H2O)颗粒的过程。
磷酸钙透钙磷石在特定的特殊条件下是晶体，需要用有机酸控制透钙磷石晶体的形态。
尽管透钙磷石和磷酸二钙三斜磷钙石可以广泛的应用使用，她们也存在一些缺点。
透钙磷石(CaHPO4-2H2O)在他的晶体结构中包括水，在在制备片剂，或者是在潮湿和高温(温度高于40℃)的条件下存储时，晶体结构中的水可以释放出，带来负面的影响。这个可能的水的释放对在片剂的活性成分有负面的影响。
三斜磷钙(CaHPO4)不包括水，但是她显弱酸性，对于活性成分有危险。
这个问题在运用湿法成粒过程中是激化的，因为必须要去除溶剂。加重了透钙磷石赋形剂中水的释放了，或者三斜磷钙赋形剂的酸度。
因为这些原因，人们要考虑运用一种以羟基磷灰石为基础的磷酸钙赋形剂来同时解决活性成分的水和酸反应的问题。
然而，不像透钙磷石和三斜磷钙的磷酸钙，不可能直接从氢氧化钙和磷酸中得到呈现了好的流动特性的大颗粒的羟基磷灰石的磷酸钙。
用磷酸和氢氧化钙合成的羟基磷灰石是现有技术已知的材料，但不是好的赋形剂。
这涉及两个问题，首先很难直接并且经济地获得大颗粒的羟基磷灰石。
这可以考虑通过加入一些昂贵的补充步骤来解决，比如滚筒成粒或者喷雾干燥。
第二个问题涉及一旦得到大的颗粒产物，被压缩时，为了获得不易粉碎的片剂要求有很强的压缩力。
而并不能理解其原因，并且不希望联合任何一种理论，认为这些问题是同羟基磷灰石产品方法并存的。
通常，制备有好的流动性的羟基磷灰石粒子是昂贵的，而且如此制备的材料不具有好的压缩特性。
为克服羟基磷灰石的压缩问题，提出用预先混合羟基磷灰石(在工艺上参照磷酸三钙)和其他材料的方法制备。
这正如专利US 3 987 204关于羟基磷灰石的叙述，其独自不能用作赋形剂，但是在羟基磷灰石的磷酸钙中加入了一些质量的角豆树果实的粉末，能制造直接可压缩的材料。
这个方法涉及使用其他组份和昂贵超长的混合处理，然后干燥羟基磷灰石/角豆树果实的粉末产品。
在专利US 4 781 925中描写了在羟基磷灰石中加入微晶纤维素以改进压缩特性。这个专利的目的是在羟基磷灰石的片剂中使用崩解剂，以用于补充钙。
微晶纤维素能够提供非常好的压缩的特性是众所周知的，但是在该方法中要求有附加的混合步骤，这是昂贵的。
通常，需要这些羟基磷灰石磷酸钙赋形剂和活性成分具有好的相容性，同时羟基磷灰石有好的流动特性和压缩特性，并且他可能达到一个适度的成本。
这种材料在现有技术中从来没有过。
此发明的一个目的是为了提供一中在一个大范围内应用的，并可在直接压缩或湿法成粒的片剂生产过程中使用的赋形剂。
此发明另外的目的是提供可用于直接压缩过程中的，并能改善压缩能力的使用赋形剂。
发明的另外的目的是提供适于直接压缩的改善的磷酸钙赋形剂。
另外的目的是提供能自由流动的，有非常好的可压缩特性和适于直接压缩的磷酸钙赋形剂。
此发明的其他目的是提供有经济性成产成本的赋形剂。
发明的第一个主题在于以颗粒状态存在的羟基磷灰石磷酸钙。
按照苯专利得到的这些颗粒拥有物理-化学的特性，具体在下文。
定义和测定特性的原理在下文，通过例子具体说明。
这些粒子是白色的。
因此，这些粒子的尺寸在1到500μm之间。
非常明确指出，至少90wt％的粒子都在10微米以上，90wt％的粒子都在300微米以下，优选在260微米以下。
通过金属筛子筛分确定粒子的尺寸。
通常，在100μm-250μm之间的粒子尺寸用中间直径表示(d50)，优选150μm-190μm之间。定义中间直径为50wt％的粒子大于或小于中间直径。
附

图1描绘的是一张电子显微镜的扫描照片，他显示了发明的羟基磷灰石的磷酸钙的粒子形态。
羟基磷灰石的磷酸钙颗粒具有可变的密度。颗粒的表观密度(未压缩的)优选小于0.6，更优选在0.6和1.0之间，优选在0.68和0.72之间。
颗粒的表面的密度(压缩的)优选至少0.7，更优选在0.7和1.1之间，优选的在0.76和0.82之间。
有利的的BET表面在10到100m2/g之间，优选在50到80m2/g之间。
本发明的磷酸钙颗粒具有适于好的流动性能的粘性。
瞬间测量的流动指数是经常大于10。
与其他的磷酸钙相比，羟基磷灰石磷酸钙颗粒有着好的压缩性能。
因此，压缩性能可以定义为--从15到40KPa为30KN压缩；--从10到25KPa为20KN压缩；--从3到10KPa为10KN压缩。
本发明在于磷酸钙粒子有一个耐磨损的物理形式，内部保留了一个疏松度，这样在使用中的溶解速度非常快。
值得一提的是，本发明的粒子在使用时溶解速度非常快。
应明确的指出，本发明的粒子在水中的崩解速度在60s以内，优选在25s以内，更优选在5到20s之间。所得到的值用美国药典的USP26(2640)“Disintegration and dissolution of nutritional suppements”测试得到。
通过完美适合的生产过程得到本发明产品的原始结构。
发明中另一个目的是制备所述具有好的流动特性和压缩能力的羟基磷灰石磷酸钙颗粒的方法，其特征在于包括通过处理透钙磷石的二钙的磷酸盐的悬浮液，其颗粒尺寸未90wt％的小于300微米，优选小于260微米，90wt％大于10微米，使用碱性溶液，将pH保持至少7.0足够长的时间，使透钙磷石磷酸钙转换成羟基磷灰石磷酸钙。
优选通过在加热悬浮水溶液到一定温度，并且在足够的时间段内保持稳定水平的pH进行水解。
根据第一种优选实施方式，在一个选择的反应温度下加热悬浮水溶液，然后引入碱调整pH值。
根据另一种变化，首先引入碱调整pH值，然后再将介质加热到选定反应温度。
参照以下用透钙磷石碱性水解成羟基磷灰石的方程式可能更好的说明本发明，方程式[I]在这里M未碱的阳离子，优选碱性阳离子，例如Na+，K+，NH4+。pH保留在至少7.0的值，优选范围是在7到10之间，更优选在8到8.5之间。
本发明相对于现有技术的改进在于，直接通过上述方法得到的羟基磷灰石磷酸钙有好的流动性和压缩能力。
当这些粒子用作赋形剂时，羟基磷灰石磷酸钙的新型粒子形式产生很多的优势。因此，他们具有能通过直接压缩的更大的压缩性能。。这反过来能提供更硬，更不易粉碎的片剂并且降低了粘合剂的使用，从而降低了成本、片剂的尺寸，并降低了获得希望的片剂硬度所必需的能量。此外，他们能用与透钙磷石和三斜磷钙石兼容性不太好的活性成分。因为改善了粒子的流动性，使得所得片剂组合物的均一性更好，使得压缩速度升高和能使用具有一般流动性的活性成分。
(依据US 4 335 086)尽管通过钙的磷酸氢钙水解可制备羟基磷灰石是众所周知的，但是我们出人意料地发现，因为透钙磷石磷酸钙粒子尺寸的选择，通过碱性水解得到羟基磷灰石，与透钙磷石磷酸钙原料和由其它方法生产的其他的羟基磷灰石产品现比，具有优异的压缩特性。
用通过任何已知的本发明中用于制备透钙磷石磷酸钙的方法制备的透钙磷石磷酸钙作为原料，可制备该新型羟基磷灰石磷酸钙。
根据本发明，为了获得具有好的流动特性的羟基磷灰石磷酸钙，必须具有如下的粒径分布，90wt％的粒子小于约300微米，优选小于约260微米，至少90wt％的粒子大于约10微米。
为此，透钙磷石磷酸钙原料具有如下的粒径分布，使得90wt％的粒子小于约300微米，优选小于约260微米，至少90wt％的粒子大于约10微米。
该粒径分布是通过消除在此范围之外的粒子而得到的。
选择粒径的操作是通过过筛实现的。
在优选实施方案中，通过中间直径(d50)表示的粒子尺寸，为100μm到250μm之间，优选150μm到190μm之间。
此外，因为最终的羟基磷灰石产品必须符合在制药组分中的法规，在制药的组分中透钙磷石磷酸钙也遵守相对纯度的要求，这在药典(Pharmacopocia)中有详细说明。
这样，用于制药领域中的透钙磷石磷酸钙的欧洲的药物规格为，含有CaHPO4，H2O是98.0和105.5wt％之间，并且氯离子含量小于或等于330ppm；氟离子含量小于等于100ppm；砷含量小于或等于10ppm；重金属和铁的含量分别小于或等于40ppm和400ppm。
根据本发明的方法，用碱实现水解反应，所述碱可以选自水中非常容易溶解的并且在使用中与药物组分相容，表示他们不引入任何在使用过程中能污染最终产品的不希望的材料和使其应用符合药典的要求。
在水解的反应中用NaOH，NH4OH和KOH是非常合适的。
有利的是使用浓度在20到40％之间的碱性水溶液。
在一个透钙磷石磷酸钙和碱性水溶液反应中，在水解反应中优选保持pH在7.0到10.0的范围之间，最优选在8.0和8.5范围之间。
在pH小于8.0的水解是可能完成的，但是上述范围内该反应过程是非常快。
保持pH在7需要较长的水解时间，但是最后始终是继续的。
不加入碱，由透钙磷石磷酸钙产生的唯一产品是三斜磷钙石磷酸钙。
在超出室温的温度下完成反应是有优势的(通常包括在15℃到20℃之间)，优选大于约50℃，更优选在60℃和100℃之间。理想的温度是约90℃。
在低于50℃，能观察到反应需要的时间很长。
这个水解反应能通过在浓缩的透钙磷石悬浮水溶液能够完成。
在水解中透钙磷石是悬浮的为了保证获得均质的粒子。
优选搅拌反应反应物以便透钙磷石在水溶液中保持悬浮。
事实上，当浓度大于50wt％时在悬浮水溶液中保留透钙磷石是困难的。优选30wt％～40wt％。
剧烈搅拌不能改善反应速度，但导致粒子的破裂，和降低产率。
所用的碱的量和是通过计量化学方程式[1]确定的接近。因此，碱在一个量下可以使用，这个量描述的是与透钙磷石的磷酸钙从80到100wt％化学计量的比例。
在反应开始加入全部的碱是可能的，但是优选在发明的过程中，优选以渐进的方式加入碱性溶液。这就是说随着反应的推进，将pH值保持预定义范围。
这个碱性溶液可以通过任何一个适合的方法添加，或者直接加入悬浮水溶液，或者用循环环式效应引入一个中间馏分，和用水平分流环式效应引入碱。
通过合适的方法完成pH的测定，或者在悬浮水溶液中安置了直接测量的pH探测器，或者用以前提到的转化曲线来测量。
一旦pH在一段合适的时间内很稳定，近似30min，透钙磷石的磷酸钙可完全转变为羟基磷灰石的磷酸钙，固体和水溶液能分开。
优选通过过滤和离心分离。
固体用水洗然后干燥。
用一般以滤饼两倍体积比例的水漂洗。干燥是在通常的空气中完成，比较好的是包括在80到120℃之间加热羟基磷灰石磷酸钙，比较好的是在110℃去除物理吸附的水分。
通过本发明方法准备的羟基磷灰石磷酸钙是非常纯的，例如通过X射线衍射验证测量。
依靠此发明获得的羟基磷灰石的磷酸盐粒子能够在制药的方面使用。
发明中粒子的应用是磷酸钙的应用。
此外，他们介绍了一个在食品中提供补充部分的钙和磷的好处。
这些元素在体格和神经，骨头，肌肉，牙齿机能中是一个重要角色。
发明中的粒子显示了特别的优势是活性成分被直接压缩是直接可行的。
活性成分表示能直接口服的，对服用者具有有益的或希望的效果。
同样，活性成分能为有药理学特性的产品，这就是对于活的机体说有预防的或治疗的效用。
他包括一些属于辅助药品的产品例如维他命或者机体需要的能接受的矿物的微量元素作成药片。
作为一种治疗学的活性成分的例子，他能引述的题目是非限制的抗风湿性的和抗抗感性的无甾体的(酮基布洛芬，布洛芬，氟比洛芬酯，吲哚美辛，苯丁唑酮，别嘌醇，萘丁美酮等)，一些含或不含镇定剂的镇痛剂(扑热息痛，非那西汀，阿司匹林等)，一些止咳药(可待因，可待乙碱，阿列马嗪等)，一些用于神经类用药(曲米帕明，安咪奈丁，氯丙嗪，和酚噻嗪的衍生物，安定，劳拉西泮，硝基安定，甲丙氨酯，佐匹克隆，和一些家用环吡咯酮衍生物等)，一些类固醇(氢化可的松，可的松，黄体酮，睾丸酮，氢化泼尼松，曲安奈德，地塞米松，倍他米松等)，一些巴比妥酸剂(巴比妥，阿洛巴比妥，苯巴比妥，戊巴比妥，异戊巴比妥等)，一些抗微生物剂(培氟沙星，司帕沙星，喹诺酮衍生类用药，四环素，配合用药，甲硝唑等)，一些过敏性治疗的指定药物，特别是抗哮喘性的，抑制剂的和抗分泌障碍的(奥美拉唑)，一些脑血管扩张剂(喹那卡诺，氧烯洛尔，普萘洛尔，尼麦角林等)，一些保护大脑的和保护肝脏的，治疗胃肠紊乱的，避孕的，口服疫苗，抗高血压，心血管用药的和心脏保护剂的这些的β-阻断剂和硝化的衍生。
在药片中包括的按照本发明方法制备的活性成分的量在大的范围内改变。特别的范围是全部混合物的0.001到95wt％之间，这个补充部分为基质。
发明中的羟基磷灰石的磷酸钙粒子为基质的重要组成部分介入。
羟基磷灰石磷酸钙通常占基质的10wt％到100wt％之间，至少80wt％是有优势的，更优选至少90wt％。
粒子中加入一些有利的润滑的硬脂酸镁，其量一般为0.5wt％。
粒子中也能加入一些崩解剂，为了促使药片最终进裂，他能涉及到淀粉，尤其是玉米淀粉或者交联纤维素钠，所用的量在5wt％到10wt％之间变化。
基质允许具有一种或多种相当好的药学的赋形剂，特别是稀释剂，粘合剂，润滑剂，着色剂和调味剂，例如糖类，尤其是乳糖、蔗糖，脂肪酸例如硬脂酸聚乙二醇，其他的磷酸盐例如磷酸二钙，二氧化硅，硅铝酸盐，纤维素衍生物特别是，HMPC、黄原胶，凝胶，聚乙烯基吡咯烷酮。
本发明的粒子与一种或多种活性成分和其他可能的组分的赋形剂混合，依据已知的固体/固体混合原理和通过直接压缩干燥片剂，这就是说不利用水和其他溶剂例如乙醇。
依靠发明中混合赋形剂和一种或多种的活性成分的操作压力为从6到30kN(在压缩辊水平上测量)，优选从10到20kN。先于压缩操作，优选用0.5到2.5kN之间的力预压缩。
因为依据本发明的方法，能够达到很大的压缩速度，而不改变片剂的质量。他特别可能达到150000片剂/小时的超高速，没有破裂。
这些依靠此发明得到的药片具有能够快速释放活性成分的优点，而且具有好的机械性，特别容易碎。
这些得到的药片依靠美国药典USP 26的1216号测量得到的易碎度低于1％。
分解时间依靠美国药典USP 26的2040号测量得到小于1分钟。
为更清楚第说明发明的原理和实际实施的方法，给出本发明实施方式的以下的实施例1到4。
对比例5是一个比较的实施例，其中在成粒基质中预先压实连续的直接沉淀，制备羟基磷灰石磷酸钙。
给出详细的例子之前，明确得到的产品的不同的特性的特定原理。
-紧密的或非紧密的表观密度表观密度通过图6所示的仪器测量。
开始称量空的试管(2)。
在一个试管中用漏斗(1)装入待测量的粉末，使粉末的顶端与试管高度齐平，测量容积是250cm3(水平A)。
通过称量满的试管测定粉末的质量。
用拖架(3)中间的夹具(4)固定试管。
拿归零计数器(8)，累积试管底部的冲击次数。
通过马达(6)经过齿轮(7)推动的中间锤子(5)，在试管的底部施加垂直撞击。当获得稳定的体积时停止操作(水平B)。
作为锤子撞击的数目的函数记载看到的表观体积变化。
得到一个压缩的实验曲线。
用表观密度＝f(撞击数目)转换成表观密度曲线＝f(撞击数目)。
依靠下式来确定表观密度 -粒度测定在没有超声波和没有分散剂的悬浮水溶液中，使用BeckmanCoulter LS230TM的粒度测定分析仪，通过激光光线的衍射，利用Mie’s理论来测定的。
-BET比表面积依据标准NF ISO 9277，在一点运用BET的原理通过氮的吸附作用和Micromeritics FlowsorbTM表面分析仪测量所有例子的面积。在测量以前，所有的样品都应该在200℃烘箱中通风干燥2个小时。
-流动量流动量用Van-Kel流量计(VK10210)进行的测试来测量。
测试原理是通过″B″″7/16″的药片挤压模流出200g的材料。来确定200g材料流出的时间。流动量用术语流量g/s来表示。
-药片的硬度通过运用硬度计Schleuniger Hardness TesterTM，型号28/106来进行药片硬度的测试。
原理包括放置片剂在压缩夹之间，并不断的增长压力直到药片被压碎。
记录力作为药片的硬度。
指示硬度是10个药片硬度的平均值。
实施例实施例1向一个双壁水回流反应器中，在环境温度下，加入透钙磷石磷酸二钙，加入的量使得到的水悬浮液的浓度为40wt％，其中透钙磷石磷酸二钙的90wt％的粒子尺寸在260微米内，和90wt％在10微米以上(产品是由Rhodia公司制造的DITAB)。
并用循环热水加热到60℃饼用机械搅拌均匀搅拌悬浮物。
通过pH调节剂将反应的pH调节到8.0。
当pH值低于该值时，通过加入含20％NH3的氢氧化铵水溶液升高pH值。
保持60℃的加热温度。
4小时后，悬浮物将被冷却，并通过过滤分离水溶液中的固体。
用水洗固体，然后在110℃干燥。
得到的产物90wt％在200微米以内，90wt％高于1微米。
产品的其他特性总结在后面的表(1)。
实施例2改变保持温度为90℃，进行在实施例1中描述的同样的处理。
实施例3除了使用的是20％氢氧化纳水溶液，进行实施例2中描述的同样的处理。
实施例4除了使用的30％氢氧化钾水溶液，进行实施例3中描述的同样的处理。
对比例5根据标准方法制备羟基磷灰石磷酸钙，包括在一个反应器中，装载12％(重量/重量)氢氧化钙悬浮液，在60℃装载所述悬浮液，然后向石灰悬浮液中加入20％H3PO4的溶液，直到悬浮液的pH值达到6和7之间。
用空过滤器过滤悬浮液，并在一个110℃的烘箱中干燥8小时。
通过将如此得到的干燥产品装入具有10厘米长，75厘米直径的辊的Fitzpatrick ChilsonatorTM，制备粒子。
辊表面有波形曲线条纹，辊的分隔间隙是0.05厘米。
通过传送带将混合粉末供应到ChilsonatorTM压缩设备，并且通过辊压实。
相对于一个辊，以70kg/cm2的压力(流体压力测定)液压驱动另一个辊。
辊的力(转动力)约是2143千克每线性厘米。这些辊的转速是16rpm。
产品成为一个薄片形状，在装配旋转切刀的粉碎设备FtizmiIITM的帮助下(型号DAS06)分割。
粉碎设备排出产品是通过孔径为0.125厘米的筛子。
压实并粉碎的产品直接供料到振动过筛机。
所用筛子的直径为120厘米。
第一个筛子的种类是36 TBC(541微米的筛孔)，在下面的第二个筛子是78 TBC(或者231微米的筛孔)。
通过该振动筛将原料分成三部分。
回收中间部分的粒子，也就是说能通过36 TBC的筛子但不能通过78 TBC的筛子的所有粒子。
从振动筛中分出的这些大的和小的粒子，，输送到ChilsonatorTM，与ChilsonatorTM的进料混合并再循环。
粒子的特性图1到3是用电子显微镜扫描的辅助照片描述，表示本发明实施例2(图1)的羟基磷灰石磷酸钙粒子的形态，原料即透钙磷石磷酸钙(图2)，和实施例5中所述的通过现有技术制备的羟基磷灰石磷酸钙(图3)。
图4描述的是确定不同例子的中间直径(d50)的累积曲线。
图5描述的是表示不同实施例的粒径分布的曲线。
产品的其他的物理-化学特性来自于表(1)的描述。
表1
药片的特性上面例子中的片剂是用羟基磷灰石磷酸钙(比例为97％)，2％崩解剂Ac-Di-SoITM(硬脂酸交联纤维素)，和5％的硬脂酸镁润滑剂，在装备了一个夹紧杆的双壳V字搅拌机(Patterson Kelley模件)中制备的。
混合混合物2分钟，同时夹紧杆停止。
用一个装备了标准IPT7/16英寸的切割设备的旋转制片剂机器(ManestyTMB3B)，通过直接挤压，制备制剂。
制片机装备连接着自动记录仪的张力计，依次记录每份药片的压缩力。
利用4到16的模具的压片机。
这些药片是在750片/分钟的速度用16模具生产的。
药片的标准重量是675mg。
用上述的机器压缩后得到药片的硬度特性，材料是从透钙磷石磷酸钙根据本发明实施例例1到4得到粒子产品，以及根据例5得到羟基磷灰石磷酸钙，数据都收集到表(II)中。
表(II)
如前所述，能够看到根据本发明制备的产品(实施例1到4)，具有明显优于通过一般方法(例5)制备的材料的压缩特性，而且压缩性能也优于原料的压缩特性(II)。
本发明产品的流动特性是好的，就如表(I)中提供的。
此外，本发明所有的片剂(实施例1-4)有好的崩解性能，崩解速度小于1分钟。
权利要求
1.一种表现出羟基磷灰石X射线衍射图案的磷酸钙粒子，其特征在于，至少90wt％的粒子大于10微米和90wt％的粒子小于300微米，优选小于260微米。
2.如权利要求1的磷酸盐，其特征在于，通过中间直径(d50)表示的粒子尺寸是100到250微米，优选150到190微米。
3.如权利要求1的磷酸盐，其特征在于，粒子的表观密度(非紧密型)是至少0.6，优选是0.6到1.0，最优选是0.68到0.72。
4.如权利要求1的磷酸盐，其特征在于，粒子的表观密度(紧密型)是至少0.7，优选是0.7到1.1，最优选是0.76到0.82。
5.如权利要求1的磷酸盐，其特征在于，BET比面积有利地为10到100m2/g，优选50到80m2/g。
6.如权利要求1的磷酸盐，其特征在于，其具有好的流动特性。
7.如权利要求6的磷酸盐，其特征在于，任何时刻测得的流动指数都大于10。
8.如权利要求1的磷酸盐，其特征在于，其具有好的直接压缩的压缩特性。
9.如权利要求8的磷酸盐，其特征在于，其具有以下的压缩特性-从15到40Kpa压缩30KN，-从10到25Kpa压缩20KN，-从3到10Kpa压缩10KN，
10.如权利要求1的磷酸盐，其特征在于，在水中的崩解速度小于60秒，优选小于25秒，更优选在5秒到20秒。
11.如权利要求1的磷酸盐，其特征进一步在于，其符合以下通式Ca5-X(PO4)3-X(HPO4)X(OH)1-X(I)在所述通式中，X的范围在0-1之间，优选0.1到0.5。
12.一种制备如权利要求1～11所述的表现出羟基磷灰石X射线衍射图案的磷酸钙粒子的方法，其特征在于，该方法包括用碱溶液处理透钙磷石磷酸二钙的悬浮液，同时pH保持在至少7.0足够的时间，以使透钙磷石磷酸钙转化成羟基磷灰石磷酸钙，其中透钙磷石磷酸二钙的悬浮液中90wt％的粒子的尺寸小于300微米，优选小于260微米，和90％的粒子的尺寸大于10微米。
13.如权利要求12的方法，其特征在于，透钙磷石磷酸二钙粒子的以中间直径(d50)表示的尺寸为在100到250微米，优选为150到190微米。
14.如权利要求12的方法，其特征在于，碱选自NaOH、KOH、NH4OH。
15.如权利要求12的方法，其特征在于，透钙磷石磷酸二钙和水溶液的水解反应的pH稳定保持在7.0到10.0，优选8.0到8.5。
16.如权利要求12的方法，其特征在于，反应温度高于环境温度，优选高于50℃，更优选为60℃到100℃。
17.如权利要求16的方法，其特征在于，反应温度为约90℃。
18.如权利要求12的方法，其特征在于，放入碱的量为透钙磷石磷酸钙的化学计量的80到110％。
19.如权利要求12的方法，其特征在于，加热悬浮的水溶液到选定的反应温度，然后加入碱调节pH。
20.如权利要求12的方法，其特征在于，首先加入碱调节pH，然后加热到选定的反应温度。
21.如权利要求19和20任一项的方法，其特征在于，逐步加入碱溶液，即与反应的进度相适应，同时保持pH值在优选的区域。
22.如权利要求12的方法，其特征在于，从水溶液中分离羟基磷灰石磷酸钙，优选通过过滤或离心分离。
23.如权利要求12的方法，其特征在于，在80℃到120℃的温度下干燥羟基磷灰石磷酸钙，优选110℃。
24.如权利要求12到23的方法得到的磷酸钙粒子，其显示出羟基磷灰石的X射线衍射图案。
25.如权利要求1～11和24的羟基磷灰石磷酸钙粒子在药片中作为磷酸盐和钙和/或赋形剂源中的用途。
26.如权利要求25的用途，其特征在于，药片是直接压缩得到的。
27.一种药片，其特征在于包括如权利要求1到11和22的羟基磷灰石磷酸钙粒子。
28.如权利要求27的药片，其特征在于，其包括为基质重量的10％到100％的羟基磷灰石的磷酸钙，优选至少80％，更优选基质重量的90％。
29.如权利要求27的药片，其特征在于，其还包括为组合物总重量的0.001到95％的活性成分。
30.如权利要求27的药片，其特征在于，其包括润滑剂，尤其是含量约为0.5％的硬脂酸镁。
31.如权利要求27的药片，其特征在于，其包括崩解剂，尤其是5wt％到10wt％的淀粉和交联纤维素钠。
32.如权利要求27到31的药片，其特征在于，其易碎性小于1％。
33.如权利要求27到32的药片，其特征在于，其崩解时间小于1分钟。
全文摘要
本发明涉及表现出羟基磷灰石的特性X射线的衍射图的磷酸钙粒子、其在直接压缩的应用中具有好的压缩和流动的特性。本发明还涉及制备所述粒子的方法，其特征在于由用碱溶液处理具有一定粒径分布的透钙磷石磷酸钙悬浮液，保持pH不小于7.0足够的时间，以便透钙磷石磷酸钙转化为羟基磷灰石磷酸钙。
文档编号A61K9/20GK1852862SQ200480026581
公开日2006年10月25日 申请日期2004年7月8日 优先权日2003年7月16日
发明者洛兰·莱特, 约翰·戈德伯 申请人:伊诺弗斯公司