使用gaba类似物的前药治疗和/或预防尿失禁的制作方法

专利名称：使用gaba类似物的前药治疗和/或预防尿失禁的制作方法
根据35U.S.Cξ119(e)，本申请要求享受2003年9月11日、2003年9月22日、2003年10月17日和2004年1月22日提交的、序列号为60/502,585、60/505,210、60/512,288和60/538,748的美国临时申请的优先权。
1.技术领域本申请公开的方法和组合物一般地涉及治疗患者的尿失禁。更具体地说，本申请公开的是使用GABA类似物的前药及其药物组合物治疗和/或预防患者尿失禁的方法。
2.背景技术据美国泌尿科疾病基金会，超过1700万的美国人患有膀胱活动过度。失禁在老年人中尤其常见并在大约50％的疗养院患者中存在。另外，尿失禁以某些形式几乎影响所有女性的一生，对那些经历其折磨的人具有重要的医学和社会影响。
尿失禁起因于尿道的解剖学和生理学，尿道由膀胱和括约肌组成。在解剖学上，膀胱由称作逼尿肌的膀胱肌肉组织和三角区组成。括约肌包括膀胱颈和近端尿道。逼尿肌受骨盆神经通过副交感神经系统的支配，而膀胱颈和近端尿道受交感神经系统的支配(参见″Chapter215-Urinary Incontinence，″The Merck Manual，第17版，M.H.Beers和R.Berkow，著，Merck Research Laboratories，Whitehouse Station，N.J.，1999，第1816-1824页)。
膀胱的主要功能是储存和排出尿液。膀胱负责容纳低压下不断增加体积的尿。通常，膀胱在其充填的过程中保持关闭，只要膀胱颈和尿道压力超过膀胱内压，膀胱就能保持自制。当膀胱内压力大于膀胱颈和尿道压力时，就会出现随意排泄，而当travesical压力超过膀胱颈和尿道压力时，就会出现不随意的排泄，也被称作不随意的失禁。不随意的失禁(也被称作欲望性失禁)和膀胱活动过度发生的同时，丧失大量的尿液，伴随着因膀胱不稳定或逼尿肌不稳定性而引起的尿急、尿频和夜尿的症状。患者可能在位置改变或听力刺激的情况下丧失尿液。因膀胱被大量残留尿液导致膨胀过度，通常发生丧失少量的尿液；这种病况被称作溢流性失禁。尿失禁也被称作膀胱活动过度，其表现出尿频或欲望性失禁的症状。
失禁可由多种因素引起，包括怀孕、雌激素缺乏、括约肌或骨盆底部肌肉普遍削弱、沿尿道手术、位于尿道中的感染和其它疾病。存在多种类型的失禁，包括压迫性失禁、欲望性失禁和完全失禁。压迫(应激)性失禁是在身体应激下出现的，患有此类型失禁的个体在身体应激事件的过程中可能经历导致排尿的症状。应激性事件的实例包括咳嗽、笑、打喷嚏和剧烈运动。欲望性失禁的症状特征在于排尿的强烈要求，可能导致膀胱的完全排空。此类型的失禁可在任何时候发生，但是通常发生在人突然改变其身体位置的时候。完全失禁的特征在于完全失去对排尿的控制，通常由括约肌完全衰竭引起。
尿失禁是与施用许多治疗性药物有关的不希望的副作用，这些治疗性药物例如利尿剂(如呋塞米和布美他尼)、抗胆碱能剂(如抗组胺剂和苯扎托品)、精神作用药物例如三环类抗抑郁剂、抗精神病药、阿片类、钙通道阻断剂、长春新碱和ACE抑制剂(如卡托普利)(MerckManual，ibid，第1816页)。
目前对失禁的治疗包括保护性内衣例如尿布或者收集所排除尿液的导管。这些类型的治疗可能不舒服、不美观地，以及社交上尴尬。也使用骨盆锻炼来加强薄弱的骨盆肌肉。然而，这种锻炼具有有限的影响，尤其是在人没有正确或在规律基础上进行锻炼的情况下。另外，为了加强括约肌，通常进行外科手术。外科手术是一种相当严重，并且可能是危险的治疗，通常在所有的其它治疗失败的情况下作为最后的求助被进行。
药物治疗是对失禁的可替代治疗。所使用的药物的类型可根据失禁的类型和原因而变化。例如，绝经和绝经后妇女通常经历雌激素缺乏，其引起多种症状，包括尿道和阴道粘膜的变薄。尿道粘膜变薄可能导致尿道压力的缺乏，从而诱导压迫性失禁。雌激素替代疗法可能有助于控制与绝经相关的失禁，因为部分雌激素将到达并刺激尿道壁中的雌激素受体。雌激素受体的刺激激发了尿道粘膜厚度的增加，其增大尿道压力并有助于控制失禁(Merkerj，So.Medical J.2001(9410)952-957)。
在实践中，雌激素通过阴道、口服、或透皮给药。这些给药形式可能引起严重的副作用，因为作为期望的治疗区域的泌尿道外面的正常和健康组织被曝露于雌激素下。可能的副作用的实例包括乳腺触痛、阴道出血、癌症例如子宫内膜癌、对高血压的易感性和异常血液凝固的风险。如果雌激素的持续使用发生长时间，副作用的风险甚至更大。因此，如果治疗的主要目的是治疗失禁，雌激素施用可能是没有保证的。
其它提高内和外括约肌的紧张性的药剂可用于治疗失禁。这些药剂的实例包括拟交感神经药，例如α-肾上腺素能激动剂和烟碱胆碱能激动剂。然而，目前递送这些药剂的方法具有类似于用于递送雌激素的方法的问题。泌尿道外部的区域被曝露于药剂下，这增加了副作用的风险。例如，拟交感神经药可能导致血压升高、刺激中枢神经系统导致失眠和焦虑、头晕、震颤和心律失常。烟碱胆碱能激动剂也可能具有有害的作用，因为在骨骼肌、自主神经节和肾上腺髓质中存在烟碱胆碱能受体。因此，使用烟碱胆碱能激动剂的治疗也可以引起多种副作用。
γ-氨基丁酸(在本申请中将γ-氨基丁酸缩写为”GABA”)类似物加巴喷丁(1)在美国已经被批准用于治疗癫痫发作和疱疹后神经痛。该药物在治疗不同病因的神经性疼痛的对照研究中也显示出功效。加巴喷丁已被用于治疗许多其它医学障碍(Magnus，Epilepsia 1999，40，S66-72)。
加巴喷丁 普加巴林(1)(2)GABA类似物例如加巴喷丁的广泛药学活性激发了制备具有比GABA更好的药学性能(例如穿过血脑屏障的能力)的相关化合物的浓厚兴趣，(参见例如Satzinger等人，美国专利号4,024,175；Silverman等人，美国专利号5,563,175；Horwell等人，美国专利号6,020,370；Silverman等人，美国专利号6,028,214；Horwell等人，美国专利号6,103,932；Silverman等人，美国专利号6,117,906；Silverman，国际公开号WO 92/09560；Silverman等人，国际公开号WO 93/23383；Horwell等人，国际公开号WO 97/29101，Horwell等人，国际公开号WO 97/33858；Horwell等人，国际公开号WO 97/33859；Bryans等人，国际公开号WO 98/17627；Guglietta等人，国际公开号WO 99/08671；Bryans等人，国际公开号WO 99/21824；Bryans等人，国际公开号WO 99/31057；Belliotti等人，国际公开号WO 99/31074；Bryans等人，国际公开号WO 99/31075；Bryans等人，国际公开号WO 99/61424；Bryans等人，国际公开号WO 00/15611；Bellioti等人，国际公开号WO 00/31020；Bryans等人，国际公开号WO 00/50027；以及Bryans等人，国际公开号WO 02/00209)。特别感兴趣的一个类似物是普加巴林(2)，其在疼痛和癫痫的临床前模型中可能具有比加巴喷丁更大的效力。GABA类似物例如加巴喷丁和普加巴林已被用于治疗尿失禁(Segal等人，国际公开号WO 00/61135)。GABA类似物例如加巴喷丁和普加巴林的前药也被用于治疗频繁排尿但不具有尿失禁或尿不随意丧失的患者(Thor等人，美国专利公开号2004/0142034)。
尽管尚未确切了解加巴喷丁在调节前述疾病状态(包括尿失禁)中的作用机理，但是已知加巴喷丁、普加巴林及相关的类似物与神经元电压门控性钙通道的α2δ亚单元相互作用(Gee等人，J.Biol.Chem.1996，271，5768-5776；Bryans等人，J.Med.Chem.1998，41，1838-1845)。已经描述过向患者施用化合物例如GABA类似物(如加巴喷丁、普加巴林等)的方法，它们调节电压门控性钙通道的α2δ亚单元(Guttuso，美国专利号6,310,098；Thor等人，上文)。
与临床使用包括加巴喷丁和普加巴林在内的许多GABA类似物有关的一个重要问题是快速的系统清除。因此，这些药物需要频繁的给药以在体循环中维持治疗或预防浓度(Bryans等人，Med.Res.Rev.1999，19，149-177)。例如，每天给药三次的300-600mg剂量的加巴喷丁的给药方案通常用于抗惊厥治疗。更高的剂量(1800-3600mg/天，分三或四个分剂量)通常用于治疗神经性疼痛状态。
尽管通常使用口服持续释放制剂来减少表现出快速系统清除的药物的给药频率，但是尚未开发出加巴喷丁和普加巴林的口服持续释放制剂，因为这些药物不通过大肠吸收。相反，这些药物通常在小肠中通过一种或多种氨基酸转运蛋白吸收(例如”large neutral amino acidtransporter，”参见Jezyk等人，Pharm.Res.1999，16，519-526)。常规和持续释放口服剂型在胃肠道的近吸收区域所具有的有限残留时间使得必须每天频繁地服用这些药物的常规口服剂型，阻碍了将持续释放技术成功地应用至许多GABA类似物上。
克服GABA类似物的快速系统清除的一种方法依靠施用含有GABA类似物前药的延长释放制剂(Gallop等人，国际公开号WO02/100347和WO 02/100349)。这类前药可以在比母药更广泛的胃肠道区域内被吸收，同时穿过结肠壁，在结肠壁持续释放口服剂型通常花费胃肠通过时间的很大部分。这些前药在体内吸收后被转化为母体GABA类似物。
目前的递送技术将期望治疗区域(即泌尿道)外面的组织暴露在失禁药剂下，其无效地使用药剂并显著地增加了副作用的风险。因此，本领域需要一种递送药剂例如GABA类似物的前药的方法，特别是以延长释放剂型，所述方法可以治疗和/或预防失禁，同时减少副作用的风险。
3.概述本发明公开了治疗和/或预防尿失禁的方法。所述方法治疗和/或预防雄性和雌性患者，特别是绝经和绝经后女性尿失禁。所述方法可用于治疗和/或预防其特征在于症状为尿频、混合性失禁、欲望性失禁和压迫性失禁的尿失禁。
在一方面，提供了一种治疗和/或预防患者尿失禁的方法，所述方法包括对该患者施用治疗有效量的GABA类似物的前药或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物。
在第二方面，提供了一种治疗和/或预防患者尿失禁的方法，所述方法包括对该患者施用含有治疗有效量的GABA类似物的前药或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物和药学上可接受的媒介物的药物组合物。
本发明所公开的方法并不局限于GABA类似物的特定前药。因此，所公开方法可以用任意的GABA类似物前药实施。在一些实施方案中，使用结合电压门控性钙通道的α2δ亚单位的GABA类似物前药例如加巴喷丁和普加巴林的前药来治疗和/或预防尿失禁。
在其它的实施方案中，所述GABA类似物的前药具有式(I)的结构 或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物，其中n是0或1；Y是O或S；R16是氢、烃基或被取代的烃基；
R2选自氢、烃基、被取代的烃基、烃氧基、被取代的烃氧基、酰基、被取代的酰基、烃氧羰基、被取代的烃氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、氨基甲酰基、被取代的氨基甲酰基、环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基、杂烃基、被取代的杂烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳烃基、被取代的杂芳烃基，或者任选地，R2和R16和与其相连的原子一起形成环杂烃基或被取代的环杂烃基环；R3和R6独立地选自氢、烃基、被取代的烃基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳烃基和被取代的杂芳烃基；R4和R5独立地选自氢、烃基、被取代的烃基、酰基、被取代的酰基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳烃基和被取代的杂芳烃基，或者任选地，R4和R5和与其相连的碳原子一起形成环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基或桥接的环烃基环；R7选自氢、烃基、被取代的烃基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基、杂烃基、被取代的杂烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳烃基和被取代的杂芳烃基；R13和R14各自独立地是氢、烃基、被取代的烃基、烃氧羰基、被取代的烃氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、氨基甲酰基、被取代的氨基甲酰基、环烃基、被取代的环烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳烃基或被取代的杂芳烃基，或者任选地，R13和R14和与其相连的碳原子一起形成环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基或被取代的环杂烃基环；以及R25选自酰基、被取代的酰基、烃基、被取代的烃基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基、杂烃基、被取代的杂烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳烃基和被取代的杂芳烃基。
在第三方面，提供了一种用于治疗患有尿失禁的患者的药物组合物。所述药物组合物含有治疗有效量的GABA类似物的前药或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物和药学上可接受的媒介物。
在第四方面，提供了一种用于预防有尿失禁的风险的患者尿失禁的药物组合物。所述药物组合物含有治疗有效量的GABA类似物的前药或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物和药学上可接受的媒介物。
4.详细描述4.1定义“化合物”是指包括被本发明所公开的通式所包括的任意化合物的GABA类似物。化合物可用通过其化学结构和/或化学名称加以确定。当化学结构和化学名称不一致时，化学结构是确定化合物的决定因素。本文所述化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，因此可以立体异构体形式存在，例如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。因此，本发明所述的化学结构包括示例化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯的形式(如几何异构纯的、对映体纯的或非对映体纯的)以及对映异构的混合物和立体异构的混合物。对映异构的混合物和立体异构的混合物可以使用本领域技术人员熟知的分离技术或手性合成技术拆分成其组成对映异构体或立体异构体。化合物还可以数种互变异构形式存在，包括烯醇式、酮式及其混合物。因此，本文所述化学结构包括示例化合物的所有可能的互变异构形式。本文所述化合物还包括同位素标记的化合物，其中的一个或多个原子具有不同于自然界通常发现的原子质量的原子质量。可引入本文所公开化合物中的同位素实例包括但并限于2H、H、11C、13C、14C、15N、18O、17O等。化合物可以非溶剂化形式和溶剂化形式存在，包括水合形式和N-氧化物。通常，化合物可以是水合的、溶剂化的或N-氧化物。某些化合物可以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本发明预期用途而言是等价的，因而均落入本发明范围之内。另外应该理解的是，在对化合物中的部分结构进行示例说明时，括号是指该部分结构与分子其余部分相连的连接点。
“烃基(Alkyl)”本身或作为另一取代基的一部分是指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃中的单一碳原子上除去一个氢原子而衍生得到的饱和或不饱和、直链、支链或环状一价烃基。典型的烃基包括但不限于甲基；乙基如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等等。
术语“烃基”特别意指包括具有任何饱和程度或水平的基团，即只具有碳-碳单键的基团、具有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳叁键的基团和具有碳-碳单键、双键和叁键的混合形式的基团。当意指特定的饱和水平时，使用表述“烷基”、“链烯基”和“链炔基”。在部分实施方案中，烃基含有1-20个碳原子。在其它实施方案中，烃基含有1-10个碳原子。在进一步的其它实施方案中，烃基含有1-6个碳原子。
“烷基(Alkanvl)”本身或作为另一取代基的一部分是指通过从母体烷烃的单一碳原子上除去一个氢原子而衍生得到的饱和支链、直链或环状烃基。典型的烷基包括但不限于甲烷基、乙烷基、丙烷基如丙烷-1-基、丙烷-2-基(异丙基)、环丙烷-1-基等；丁基如丁烷-1-基、丁烷-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙烷-1-基(异丁基)、2-甲基-丙烷-2-基(叔丁基)、环丁烷-1-基等。
“链烯基”本身或作为另一取代基的一部分是指通过从母体烯烃的单一碳原上除去一个氢原子而衍生得到的具有至少一个碳-碳双键的不饱和支链、直链或环状烃基。所述基团的双键可以是顺式或反式构象。典型的链烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等等。
“炔基”本身或作为另一取代基的一部分是指通过从母体炔基的单一碳原子上除去一个氢原子而衍生得到的具有至少一个碳-碳叁键的不饱和支链、直链或环烃基。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等等。
“酰基”本身或作为另一取代基的一部分是指基团-C(O)R30，其中R30为如本文中定义的氢、烃基、环烃基、杂环烃基、芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基。代表性实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。
“烃氧基”本身或作为另一取代基的一部分是指基团-OR31，其中R31表示如本文中定义的烃基或环烃基。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己氧基等。
“烃氧羰基”本身或作为另一取代基的一部分是指基团-OR32，其中R32表示如本文中定义的烃基或环烃基。代表性实例包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、环己氧羰基等。
“芳基”本身或作为另一取代基的一部分是指通过除去母体芳环系统中的单一碳原上的一个氢原子而衍生得到的一价芳香烃基。典型的芳基包括但不限于由以下衍生的基团醋蒽烯、苊、acephenanthrylene、蒽、薁、苯、_、蔻、荧蒽、芴、并六苯、萘并四并苯、hexalene、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯、八苯(octaphene)、octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、联三萘等。在部分实施方案中，芳基含有6-20个碳原子。在其它实施方案中，芳基含有6-12个碳原子。
“芳烃基”身或作为另一取代基的一部分是指非环状烃基，其中与碳原子(通常为末端或SP3碳原子)相连的氢原子之一被芳基取代。典型的芳烃基包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。其中如果欲指定特定的烃基部分时，使用术语芳基烷基、芳基链烯基和/或芳基链炔基。在部分实施方案中，芳烃基为(C6-C30)芳烃基，例如芳烃基中的烷基、链烯基或链炔基部分为(C1-C10)，而芳基部分为(C6-C20)。在其它实施方案中，芳烃基为(C6-C20)芳烃基，例如芳烃基中的烷基、链烯基或链炔基部分为(C1-C8)，而芳基部分为(C6-C12)。
“AUC”是零时间至无穷大外推的血浆药物浓度-对-时间曲线下的面积。
“桥接的环烃基”指选以下的基团 其中A为(CR38R39)b；R38和R39独立地选自氢和甲基；R36和R37独立地选自氢和甲基；
b为1-4的整数；和c为0-2的整数。
“氨基甲酰基”本身或作为另一取代基的一部分是指基团-C(O)NR40R41，其中R40和R41独立地是如本文中定义的氢、烃基、环烃基或芳基。
“Cmax”是在施用血管外剂量的药物之后在血浆中观察到的最高药物浓度。
“环烃基”本身或作为另一取代基的一部分是指饱和或不饱和的环烃基。其中如果欲指定特定的饱和水平时，使用术语“环烷基”或“环链烯基“。典型的环烃基包括但不限于由环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等衍生得到的基团。优选环烃基为(C3-C10)环烃基，更优选(C3-C7)环烃基。
“环杂烃基”本身或作为另一取代基的一部分是指饱和或不饱和的环状烃基，其中一个或多个碳原子(和任何相连的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子取代。典型的取代碳原子的杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等，其中如果欲指定特定的饱和水平时，使用术语“环杂烷基”或“环杂链烯基”。典型的环杂烃基包括但不限于由环氧化物、氮杂环丙烯、硫杂丙烷、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等衍生得到的基团。
除非另外指出，“GABA类似物”指具有以下结构的化合物 其中R是氢，或者R和R6和与其相连的原子一起形成氮杂环丁烷、被取代的氮杂环丁烷、吡咯烷或被取代的吡咯烷环；R3和R6独立地选自氢、烃基、被取代的烃基、芳基、被取代的芳基、芳基烃基、被取代的芳基烃基、环烃基、被取代的环烃基、杂环烃基、被取代的杂环烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳基烃基和被取代的杂芳基烃基；以及R4和R5独立地选自氢、烃基、取代的烃基、酰基、被取代的酰基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳基烃基和被取代的杂芳基烃基，或者任选地，R4和R5和与其相连的碳原子一起形成环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基或桥接的环烃基环。
“杂烃基、杂烷基、杂链烯基、杂链炔基”本身或作为另一取代基的一部分分别指烃基、烷基、链烯基和链炔基，其中一个或多个碳原子(和任何相连的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子取代。可以被包括在这些基团中的典型的杂原子基团包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR42R43、-＝N-N＝-、-N＝N-、-N＝N-NR44R45、-PR46-、-P(O)2-、-FOR47-、-O-P(O)2-、-S(O)-、-S(O)2-、-SnR48R49-等，其中R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48和R49独立地是氢、烃基、被取代的烃基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基、杂烃基、被取代的杂烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳烃基或被取代的杂芳烃基。
“杂芳基”本身或作为另一取代基的一部分是指通过除去母体杂芳香环系中的单一原子上的一个氢原子而衍生得到的一价杂芳香基团。典型的杂芳基包括但不限于由以下衍生得到的基团吖啶、砷杂茚、-咔唑、β-咔啉、苯并二氢吡喃、苯并吡喃、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异苯并吡喃、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异_唑、萘啶、_二唑、_唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。在部分实施方案中，杂芳基为5-20元杂芳基。在其它实施方案中，杂芳基为5-10元杂芳基。优选的杂芳基是由噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、_唑和吡嗪衍生得到的杂芳基。
“杂芳基烃基”本身或作为另一取代基的一部分是指无环烃基，其中与碳原子，通常为末端或SP3碳原子结合的氢原子之一被杂芳基取代。其中如果欲指定特定的烃基部分时，使用术语杂芳基烷基、杂芳基链烯基和/或杂芳基链炔基。在部分实施方案中，杂芳基烃基为6-30元杂芳基烃基，例如杂芳基烃基中的烷基、链烯基或链炔基部分为1-10元，而杂芳基部分为5-20元杂芳基。在部分实施方案中，杂芳基烃基为6-20元杂芳基烃基，例如杂芳基烃基中的烷基、链烯基或链炔基部分为1-8元，而杂芳基部分为5-12元杂芳基。
“母体芳香环系“是指具有共轭π电子体系的不饱和环状或多环环系。具体被包括在该“母体芳香环系”定义范围内的是其中一个或多个环为芳香环且一个或多个环为饱和或不饱和的稠合环系，例如芴、茚满、茚、非那烯等。典型的母体芳香环系包括但不限于醋蒽烯、苊烯、acephenanthrylene、蒽、薁、苯、_、蔻、荧蒽、芴、并六苯、萘并四并苯、hexalene、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯、八苯(octaphene)、octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、联三萘等。
“母体杂芳香环系“是指其中一个或多个碳原子(以及任意的相关氢原子)被相同或不同杂原子独立替代的母体杂芳香环系。替代碳原子的典型杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。具体落入该“母体杂芳香环系”定义范围内的是其中一个或多个环具有芳香性且一个或多个环是饱和或不饱和的稠合环系，例如砷杂茚、苯并二_烷、苯并呋喃、色满、色烯、吲哚、二氢吲哚、呫吨等。典型的母体杂芳香环系包括但不限于砷杂茚、咔唑、β-咔啉、苯并二氢吡喃、苯并吡喃、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异苯并吡喃、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异_唑、萘啶、_二唑、_唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。
“患者”指哺乳动物，优选为人。
“药学上可接受的盐”是指具有所期望的母体化合物的药理活性的化合物的盐。这些盐包括(1)与例如下述无机酸形成的酸加成盐盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者与例如下述有机酸形成的酸加成盐乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸等；或者(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土离子、或铝离子替代时形成的盐；或者与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。
“药学上可接受的媒介物”是指与本发明化合物一起施用的稀释剂、助剂、赋形剂或载体。
“患者”包括人。在本文中交互使用术语“人”和“患者”。
“预防”是指降低获得疾病或障碍的风险(也就是使所述疾病的至少一种临床症状不在可能暴露于或易患该疾病但尚未经历或表现出该疾病的症状的患者中发生)。
“前药”是指需要在体内转化释出活性药物的药物分子的衍生物。前药通常(尽管不一定必需)在转化成母体药物之前无药理活性。可以将含羟基药物转化为例如磺酸酯、酯或碳酸酯前药，它们在体内水解得到该羟基化合物。可以将含氨基药物转化为例如氨基甲酸酯、酰胺、烯胺、亚胺、N-膦酰基、N-磷酰基或N-亚磺酰基前药，它们在体内水解得到该氨基化合物。可以将羧酸药物转化为酯(包括甲硅烷基酯和硫酯)、酰胺或酰肼前药，它们在体内水解得到该羧酸化合物。具有不同于上述官能团的药物的前药是本领域技术人员熟知的。
“前体部分(promoiety)”指当用于掩盖药物分子中的官能团时将药物转化为前药的保护基形式。典型地，前体部分通过(一种或多种)键与药物相连，所述键在体内通过酶促或非酶促方式裂解。
“保护基”是指当与分子中的反应活性官能团相连时掩盖、降低或阻止官能团反应活性的原子集合。保护基的实例可见于Green等人，″Protective Groups in Organic Chemistry″，(Wiley，第二版.1991)和Harrison等人，″Compendium of Synthetic Organic Methods″，第1-8卷(John Wiley and Sons，1971-1996)。代表性的氨基保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(″CBZ″)、叔丁氧基羰基(″Boc″)、三甲基甲硅烷基(″TMS″)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(″SES″)、三苯甲基和被取代的三苯甲基、烯丙基氧羰基、9-芴基甲基氧基羰基(″FMOC″)、硝基-藜芦氧基羰基(″NVOC″)等。代表性的羟基保护基包括但不限于其中的羟基被酰基化或烃基化的基团，例如苄基、和三苯甲基醚以及烃基醚、四氢吡喃基醚、三烃基甲硅烃基醚和烯丙基醚。
“被取代的”是指其中的一个或多个氢原子独立地被(一个或多个)相同或不同的取代基取代的基团。典型的取代基包括但不限于-M、-R60、-O-、=O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-C(S)OR60、-NR62C(O)NR60R61、-NR62C(S)NR60R61、-NR62C(NR63)NR60R61以及-C(NR62)NR60R61，其中M独立地是卤素；R60、R61、R62和R63独立地是氢、烃基、被取代的烃基、烃氧基、被取代的烃氧基、环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基，或者任选地，R60和R61和与其相连的氮原子一起形成环杂烃基或被取代的环杂烃基环；R64和R65独立地是氢、烃基、被取代的烃基、芳基、环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基，或者任选地，R64和R65和与其相连的氮原子一起形成环杂烃基或被取代的环杂烃基环。优选地，取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-NR62C(O)NR60R61，更优选地，-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-，最优选地，-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)O-，其中R60、R61和R62定义同上。
“持续释放”是指在相对于口服该药剂的常规制剂所获得的，在长时间段内从剂型中以在系统血液循环中有效获得治疗或预防量的药剂、或其活性代谢物的速率从剂型中释放药剂。在部分实施方案中，药剂的释放发生至少6小时。在其它实施方案中，药剂的释放发生至少8小时。在进一步的其它实施方案中，药剂的释放发生至少12小时。
在部分实施方案中，任意疾病或障碍的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指使该疾病或障碍获得缓解(即停止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在其它实施方案中，“治疗”指使至少一种由患者可能辨别不出的身体参数得以改善。在进一步的其它实施方案中，“治疗”指在身体上(例如使可辨别的症状稳定)、生理上(例如稳定身体参数)或两者上抑制疾病或障碍。在进一步的其它实施方案中，“治疗”指延迟疾病或障碍的发生。
“治疗有效量”意指当向患者给药进行治疗疾病时，对于该疾病而言足够实现该治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及待治疗患者的年龄、体重等变化而变化。
“尿失禁”是指从膀胱中不随意地丧失尿。
下面将更详细地参照本发明的优选实施方案。尽管将结合所述优选实施方案对本发明进行描述，但是应该理解这并不意味着将本发明限定于这些优选实施方案中。相反，本申请旨在覆盖任何可以包括在如所附权利要求定义的本发明主旨和范围之内的替代、变型和等价方案。
4.2 GABA类似物前药在部分实施方案中，GABA类似物的前药具有下(I)的结构 或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物，其中n是0或1；Y是O或S；R16是氢、烃基或被取代的烃基；R2选自氢、烃基、被取代的烃基、烃氧基、被取代的烃氧基、酰基、被取代的酰基、烃氧羰基、被取代的烃氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、氨基甲酰基、被取代的氨基甲酰基、环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基、杂烃基、被取代的杂烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳烃基、被取代的杂芳烃基，或者任选地，R2和R16和与其相连的原子一起形成环杂烃基或被取代的环杂烃基环；R3和R6独立地选自氢、烃基、被取代的烃基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳烃基和被取代的杂芳烃基；
R4和R5独立地选自氢、烃基、被取代的烃基，酰基、被取代的酰基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳烃基和被取代的杂芳烃基，或者任选地，R4和R5和与其相连的碳原子一起形成环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基或桥接的环烃基环；R7选自氢、烃基、被取代的烃基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基、杂烃基、被取代的杂烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳烃基和被取代的杂芳烃基；R13和R14各自独立地是氢、烃基、被取代的烃基、烃氧羰基、被取代的烃氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、氨基甲酰基、被取代的氨基甲酰基、环烃基、被取代的环烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳烃基或被取代的杂芳烃基，或者任选地，R13和R14和与其相连的碳原子一起形成环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基或被取代的环杂烃基环；以及R25选自酰基、被取代的酰基、烃基、被取代的烃基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基、杂烃基、被取代的杂烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳烃基和被取代的杂芳烃基。
在部分实施方案中，R13和R14独立地是氢、烃基、被取代的烃基、烃氧羰基、芳基、芳烃基、氨基甲酰基、环烃基、被取代的环烃基、或杂芳基(优选地，当R13是烃氧羰基或氨基甲酰基时，R14是甲基)。在其它实施方案中，R13和R14独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、环己氧羰基、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基。
在进一步的其它实施方案中，R13和R14独立地是氢、烷基、被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基。在进一步的其它实施方案中，R13和R14是氢、烷基或环烷基。在进一步的其它实施方案中，R13和R14独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。在进一步的其它实施方案中，R13甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基，同时R14是氢，或者R13是甲基，并且R14是甲基。
在进一步的其它实施方案中，R13和R14独立地是氢、芳基、芳烃基或杂芳基。在进一步的其它实施方案中，R13和R14独立地是氢、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基。在进一步的其它实施方案中，R13是苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基，并且R14是氢。
在进一步的其它实施方案中，R13和R14独立地是氢、烃基、被取代的烃基，烃氧羰基或氨基甲酰基。在进一步的其它实施方案中，R13是烃氧羰基或氨基甲酰基，并且R14是甲基。在进一步的其它实施方案中，R13是甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基或环己氧羰基，并且R14是甲基。
在进一步的其它实施方案中，R13和R14和与其相连的碳原子一起形成环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基或被取代的环杂烃基环。在进一步的其它实施方案中，R13和R14和与其相连的碳原子一起形成环烃基环。在进一步的其它实施方案中，R13和R14和与其相连的碳原子一起形成环丁基、环戊基或环己基环。
在式(I)化合物进一步的其它实施方案中，R25是酰基、被取代的酰基、烃基、被取代的烃基、芳基、芳烃基、环烃基或杂芳基。在进一步的其它实施方案中，R25是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基。
在进一步的其它实施方案中，R25是酰基或被取代的酰基。在进一步的其它实施方案中，R25是乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基或苯乙酰基。
在进一步的其它实施方案中，R25是烷基或被取代的烷基。在进一步的其它实施方案中，R25是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基或者1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基。在进一步的其它实施方案中，R25是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1，1-二甲氧乙基或1，1-二乙氧乙基。
在进一步的其它实施方案中，R25是芳基、芳烃基或杂芳基。在进一步的其它实施方案中，R25是苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基。
在进一步的其它实施方案中，R25是环烃基或被取代的环烃基。在进一步的其它实施方案中，R25是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在进一步的其它实施方案中，R25是酰基、被取代的酰基、烃基、被取代的烃基、芳基、芳烃基、环烃基或杂芳基，并且R13和R14独立地是氢、烃基、被取代的烃基、烃氧羰基、芳基、芳烃基、氨基甲酰基、环烃基、或杂芳基(优选R13是烃氧羰基或氨基甲酰基，并且R14是甲基)。在进一步的其它实施方案中，R25是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1，1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1，1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基，同时R13和R14独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、环己氧羰基、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基。在进一步的其它实施方案中，R25是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、环己基或3-吡啶基，并且R13和R14独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、环己氧羰基、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基。
在进一步的其它实施方案中，R25是酰基、被取代的酰基、烃基、被取代的烃基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基、杂烃基、被取代的杂烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳烃基或被取代的杂芳烃基，同时R13和R14和与其相连的原子一起形成环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基或被取代的环杂烃基环。在进一步的其它实施方案中，R25是酰基、被取代的酰基、烃基、被取代的烃基、芳基、芳烃基、环烃基或杂芳基，并且R13和R14和与其相连的原子一起形成环烃基或被取代的环烃基环。在进一步的其它实施方案中，R25是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基，同时R13和R14和与其相连的原子一起形成环丁基、环戊基或环己基环。
在进一步的其它实施方案中，R25是酰基或被取代的酰基，并且R13和R14独立地是氢、烃基、被取代的烃基、烃氧羰基、被取代的烃氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、氨基甲酰基、被取代的氨基甲酰基、环烃基、被取代的环烃基、杂芳基或被取代的杂芳基(优选地，当R13是烃氧羰基、被取代的烃氧羰基、氨基甲酰基或被取代的氨基甲酰基时，R14是甲基)。在进一步的其它实施方案中，R25是乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基或苯乙酰基，并且R13和R14独立地是氢、烃基、被取代的烃基、烃氧羰基、被取代的烃氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、氨基甲酰基、被取代的氨基甲酰基、环烃基、被取代的环烃基、杂芳基或被取代的杂芳基(优选地，当R13是烃氧羰基、或氨基甲酰基时，R14是甲基)。
在进一步的其它实施方案中，R25是烷基或被取代的烷基，并且R13和R14独立地是氢、烃基、被取代的烃基、烃氧羰基、被取代的烃氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、氨基甲酰基、被取代的氨基甲酰基、环烃基、被取代的环烃基、杂芳基或被取代的杂芳基(优选地，当R13是烃氧羰基、被取代的烃氧羰基、氨基甲酰基或被取代的氨基甲酰基时，R14是甲基)。在进一步的其它实施方案中，R25是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基或1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基，并且R13和R14独立地是氢、烃基、被取代的烃基、烃氧羰基、被取代的烃氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、氨基甲酰基、被取代的氨基甲酰基、环烃基、被取代的环烃基、杂芳基或被取代的杂芳基(优选地，当R13是烃氧羰基或氨基甲酰基时，R14是甲基)。
在进一步的其它实施方案中，R25是芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、杂芳基或被取代的杂芳基，并且R13和R14独立地是氢、烃基、被取代的烃基、烃氧羰基、被取代的烃氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、氨基甲酰基、环烃基、被取代的环烃基、杂芳基或被取代的杂芳基(优选地，当R13是烃氧羰基、被取代的烃氧羰基、氨基甲酰基或被取代的氨基甲酰基时，R14是甲基)。在进一步的其它实施方案中，R25是苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，并且R13和R14独立地是氢、烃基、被取代的烃基、烃氧羰基、被取代的烃氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、氨基甲酰基、环烃基、被取代的环烃基、杂芳基或被取代的杂芳基(优选地，当R13是烃氧羰基或氨基甲酰基时，R14是甲基)。
在进一步的其它实施方案中，R25是环烃基或被取代的环烃基，并且R13和R14独立地是氢、烃基、被取代的烃基、烃氧羰基、被取代的烃氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、氨基甲酰基、环烃基、被取代的环烃基、杂芳基或被取代的杂芳基(优选地，当R13是烃氧羰基、被取代的烃氧羰基、氨基甲酰基或被取代的氨基甲酰基时，R14是甲基)。优选地，R25是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，并且R13和R14独立地是氢、烃基、被取代的烃基、烃氧羰基、被取代的烃氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、氨基甲酰基、环烃基、被取代的环烃基、杂芳基或被取代的杂芳基(优选地，当R13是烃氧羰基或氨基甲酰基时，R14是甲基)。
在进一步的其它实施方案中，R25是酰基、被取代的酰基、烃基、被取代的烃基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基、杂烃基、被取代的杂烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳烃基或被取代的杂芳烃基，R13和R14独立地是氢、烃基、被取代的烃基、芳基、芳烃基、环烃基或杂芳基。在进一步的其它实施方案中，R25是酰基、被取代的酰基、烃基、被取代的烃基、芳基、芳烃基、环烃基或杂芳基，R13和R14独立地是氢、烷基、被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基。在进一步的其它实施方案中，R25是酰基、被取代的酰基、烃基、被取代的烃基、芳基、芳烃基、环烃基或杂芳基，并且R13和R14独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基或环己基。在上述实施方案中，R25优选是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基。
在进一步的其它实施方案中，R25是酰基、被取代的酰基、烃基、被取代的烃基、芳基、芳烃基、环烃基或杂芳基，并且R13和R14独立地是氢、烃基、被取代的烃基、芳基、芳烃基、环烃基或杂芳基。在进一步的其它实施方案中，R25是酰基、被取代的酰基、烃基、被取代的烃基、芳基、芳烃基、环烃基或杂芳基，并且R13和R14独立地是氢、芳基、芳烃基或杂芳基。在进一步的其它实施方案中，R25是酰基、被取代的酰基、烃基、被取代的烃基、芳基、芳烃基、环烃基或杂芳基，并且R13和R14独立地是氢、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基。在进一步的其它实施方案中，R25优选是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基。
在进一步的其它实施方案中，R25是酰基、被取代的酰基、烃基、被取代的烃基、芳基、芳烃基、环烃基或杂芳基，并且R13和R14独立地是氢、烃基、被取代的烃基、芳基、芳烃基、环烃基或杂芳基。在进一步的其它实施方案中，R25是酰基、被取代的酰基、烃基、被取代的烃基、芳基、芳烃基、环烃基或杂芳基，并且R13和R14独立地是氢、烃基、被取代的烃基、烷氧羰基、被取代的烷氧羰基、氨基甲酰基、被取代的氨基甲酰基(优选地，当R13是烷氧羰基、被取代的烷氧羰基、氨基甲酰基或被取代的氨基甲酰基时，R14是甲基；更优选地，当R13是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基或环己氧羰基，并且R14是甲基)。在上述实施方案中，R25优选是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基。
在进一步的其它实施方案中，R25是酰基、被取代的酰基、烃基、被取代的烃基、芳基、芳烃基、环烃基或杂芳基，并且R13和R14和与其相连的原子一起形成环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基或被取代的环杂烃基环。在进一步的其它实施方案中，R25是酰基、被取代的酰基、烃基、被取代的烃基、芳基、芳烃基、环烃基或杂芳基，并且R13和R14和与其相连的原子一起形成环烃基或被取代的环烃基环。在进一步的其它实施方案中，R25是酰基、被取代的酰基、烃基、被取代的烃基、芳基、芳烃基、环烃基或杂芳基，并且R13和R14和与其相连的原子一起形成环丁基、环戊基或环己基环。在进一步的其它实施方案中，R25优选是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或3-吡啶基。
在式(I)化合物进一步的其它实施方案中，R4和R5和与其相连的碳原子一起形成环丁基或被取代的环丁基环。在进一步的其它实施方案中，所述被取代的环丁基环被一个或多个选自下述的取代基取代烷基、被取代的烷基、卤素、羟基、羧基和烃氧羰基。
在式(I)化合物进一步的其它实施方案中，R4和R5和与其相连的碳原子一起形成环戊基或被取代的环戊基环。在进一步的其它实施方案中，所述被取代的环戊基环被烷基、被取代的烷基、卤素、羟基、羧基或烃氧羰基取代。在进一步的其它实施方案中，所述环戊基环被烷基取代。在进一步的其它实施方案中，所述环戊基环选自 在上述实施方案的更具体情形中，R7是氢。
在式(I)化合物进一步的其它实施方案中，R4和R5和与其相连的碳原子一起形成环己基或被取代的环己基环。在进一步的其它实施方案中，所述环己基环被烷基、被取代的烷基、卤素、羟基、羧基或烃氧羰基取代。在进一步的其它实施方案中，所述环己基环被烷基取代。在进一步的其它实施方案中，所述环己基环选自
在上述实施方案的更具体情形中，R7是氢。
在式(I)化合物进一步的其它实施方案中，R4和R5和与其相连的碳原子一起形成环杂烃基或被取代的环杂烃基环。在部分实施方案中，n是0。在其它实施方案中，n是1，同时R2是氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或者-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在进一步的其它实施方案中，n是1，同时R2和R16和与其相连的原子一起形成吡咯烷环。优选地，R4和R5和与其相连的碳原子一起形成环杂烷基环。更优选地，所述环杂烷基环选自 其中Z是O、S(O)p或NR18；P是0、1或2；以及R18选自氢、烃基、被取代的烃基、酰基和烃氧羰基。更优选地，所述环杂烷基环选自
在上述实施方案的更具体情形中，R7是氢。
在式(I)化合物进一步的其它实施方案中，R4和R5和与其相连的碳原子一起形成桥接的环烃基环，在部分实施方案中，n是0。在其它实施方案中，n是1，同时R2是氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或者-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在其它实施方案中，n是1，同时R2和R16和与其相连的原子一起形成吡咯烷环。优选地，所述桥接的环烃基是 在上述实施方案的更具体情形中，R7是氢。
在式(I)化合物进一步的其它实施方案中，Y是O，R6和R7是氢，R4是烃基或环烃基，R5是氢或烃基，同时R3是氢或烃基。在部分实施方案中，n是0。在其它实施方案中，n是1，同时R2是氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或者-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在进一步的其它实施方案中，n是1，同时R2和R16与其相连的原子一起形成吡咯烷环。优选地，R4是环烃基，R5是氢或甲基，同时R3是氢或甲基。优选地，R3是氢，R4是异丁基，同时R5是氢。
在式(I)化合物进一步的其它实施方案中，Y是O，R5和R7是氢或烷基，R3和R6是氢，同时R4是被取代的杂烃基。优选R4是
A是NR19、O或S；B是烃基、被取代的烃基、烃氧基、卤素、羟基、羧基、烃氧羰基或氨基；R19是氢、烃基、环烃基或芳基；j是0-4的整数；k是1-4的整数；以及l是0-3的整数。
更优选k是1。
在式(I)化合物进一步的其它实施方案中，Y是O，R5和R7是氢或烷基、R3和R6是氢，同时R4是被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基。优选R4选自 优选R4是
h是1-6的整数；以及i是0-6的整数。
更优选地，h是1、2、3或4，同时i是0或1。进一步更优选R4选自 优选式(I)化合物是由下式(IV)的GABA类似物衍生得到的 其中式(IV)的GABA类似物选自1-氨甲基-1-环己烷乙酸(即加巴喷丁)；1-氨甲基-1-(3-甲基环己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(4-甲基环己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(4-异丙基环己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(4-叔丁基环己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(3，3-二甲基环己烷)乙酸；1-氨甲基-1-(3，3，5，5-四甲基环己烷)乙酸；1-氨甲基-1-环戊烷乙酸；1-氨甲基-1-(3-甲基环戊烷)乙酸；1-氨甲基-1-(3，4-二甲基环戊烷)乙酸；7-氨甲基-双环[2.2.1]庚-7-基乙酸；9-氨甲基-双环[3.3.1]壬-9-基乙酸；4-氨甲基-4-(四氢吡喃-4-基)乙酸；
3-氨甲基-3-(四氢吡喃-3-基)乙酸；4-氨甲基-4-(四氢硫代吡喃-4-基)乙酸；3-氨甲基-3-(四氢硫代吡喃-3-基)乙酸；(S)-3-氨甲基-5-甲基-己酸(即普加巴林)；3-氨甲基-5-甲基-庚酸；3-氨甲基-5-甲基-辛酸；3-氨甲基-5-甲基-壬酸；3-氨甲基-5-甲基-癸酸；3-氨甲基-5-环丙基-己酸；3-氨甲基-5-环丁基-己酸；3-氨甲基-5-环戊基-己酸；3-氨甲基-5-环己基-己酸；3-氨甲基-5-苯基-己酸；3-氨甲基-5-苯基-戊酸；3-氨甲基-4-环丁基-丁酸；3-氨甲基-4-环戊基-丁酸；3-氨甲基-4-环己基-丁酸；3-氨甲基-4-苯氧基-丁酸；3-氨甲基-5-苯氧基-己酸；以及3-氨甲基-5-苄硫基-戊酸。
在进一步的其它实施方案中，式(I)化合物具有式(II)和(III)的结构
其中，n、R2、R7、R13、R14、R16和R25定义同上。
在式(II)和(III)化合物的部分实施方案中，n是0。在其它实施方案中，n是10当n是1时，优选所述α-氨基酸具有L-立体化学构型。
在式(II)和(III)化合物进一步的其它实施方案中，n是1，R16是氢，同时R2是氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或者-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在进一步的其它实施方案中，R16是氢，同时R2是氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环己基、苯基或苄基。在进一步的其它实施方案中，n是1，同时R2和R16和与其相连的原子一起形成吡咯烷环。
在式(II)和(III)化合物进一步的其它实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13是氢，同时R14是氢。
在式(II)和(III)化合物进一步的其它实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13是甲基，同时R14是氢。
在式(II)和(III)化合物进一步的其它实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13是乙基，同时R14是氢。
在式(II)和(III)化合物进一步的其它实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13是丙基，同时R14是氢。
在式(II)和(III)化合物进一步的其它实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13是异丙基，同时R14是氢。
在式(II)和(III)化合物进一步的其它实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13是丁基，同时R14是氢。
在式(II)和(III)化合物进一步的其它实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13是异丁基，同时R14是氢。
在式(II)和(III)化合物进一步的其它实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13是仲丁基，同时R14是氢。
在式(II)和(III)化合物进一步的其它实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13是叔丁基，同时R14是氢。
在式(II)和(III)化合物进一步的其它实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13是环戊基，同时R14是氢。
在式(II)和(III)化合物进一步的其它实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13是环己基，同时R14是氢。
在式(II)和(III)化合物进一步的其它实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13是甲基，同时R14是甲基。
在式(II)和(III)化合物进一步的其它实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13是甲氧羰基，同时R14是甲基。
在式(II)和(III)化合物进一步的其它实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13是乙氧羰基，同时R14是甲基。
在式(II)和(III)化合物进一步的其它实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13是丙氧羰基，同时R14是甲基。
在式(II)和(III)化合物进一步的其它实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13是异丙氧羰基，同时R14是甲基。
在式(II)和(III)化合物进一步的其它实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13是丁氧羰基，同时R14是甲基。
在式(II)和(III)化合物进一步的其它实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13是异丁氧羰基，同时R14是甲基。
在式(II)和(III)化合物进一步的其它实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13是仲丁氧羰基，同时R14是甲基。
在式(II)和(III)化合物进一步的其它实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13是叔丁氧羰基，同时R14是甲基。
在式(II)和(III)化合物进一步的其它实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13是环己氧羰基，同时R14是甲基。
在式(II)和(III)化合物进一步的其它实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13是苯基，同时R14是氢。
在式(II)和(III)化合物进一步的其它实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13是苄基，同时R14是氢。
在式(II)和(III)化合物进一步的其它实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13是苯乙基，同时R14是氢。
在式(II)和(III)化合物进一步的其它实施方案中，R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧乙基、1，1-二乙氧乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧丙基、1，1-二乙氧丙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧丁基、1，1-二乙氧丁基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-丁基、1-(1，3-二_烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧苄基、1，1-二乙氧苄基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-苄基、1-(1，3-二_烷-2-基)-苄基、1，1-二甲氧-2-苯乙基、1，1-二乙氧-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二_烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和3-吡啶基，R13是3-吡啶基，同时R14是氢。
在部分前述关于式(II)和(III)化合物的R13、R14和R25的实施方案中，R7是氢。
在进一步的其它实施方案中，式(II)和(III)化合物分别具有式(V)和(VI)的结构
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物，其中R13、R14和R25定义同上。本领域技术人员将理解的是，前述关于式(II)和(III)化合物的R13、R14和R25的实施方案同样也适用式(V)和(VI)化合物的实施方案。在部分上述实施方案中，R7是氢。
在式(V)和(VI)化合物的部分实施方案中，R7和R14各自是氢，R13是C1-C6烃基，同时R25是C1-C6烃基或C1-C6被取代的烃基。在部分实施方案中，R13选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲丁基，同时R25选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基和1，1-二乙氧乙基。
在式(V)和(VI)化合物的部分实施方案中，R13是甲基。在式(V)和(VI)化合物的其它实施方案中，R25是甲基、乙基、正丙基或异丙基。在式(V)和(VI)化合物进一步的其它实施方案中，R13是甲基，同时R25是甲基、乙基、正丙基或正丁基。在式(V)和(VI)化合物进一步的其它实施方案中，R13是乙基，同时R25是甲基、正丙基或异丙基。在式(V)和(VI)化合物进一步的其它实施方案中，R13是正丙基，同时R25是甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。在式(V)和(VI)化合物进一步的其它实施方案中，R13是异丙基，同时R25是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。在式(V)和(VI)化合物进一步的其它实施方案中，R13是正丙基，同时R25是正丙基。在式(V)和(VI)化合物进一步的其它实施方案中，R13是甲基，同时R25是乙基。在式(V)和(VI)化合物进一步的其它实施方案中，R13是甲基同时R25是异丙基。在式(V)和(VI)化合物进一步的其它实施方案中，R13是异丙基，同时R25是异丙基。在式(V)和(VI)化合物进一步的其它实施方案中，R13是异丙基，同时R25是1，1-二乙氧乙基。在式(V)和(VI)化合物进一步的其它实施方案中，R13是丙基，同时R25是异丙基。在式(V)和(VI)化合物进一步的其它实施方案中，R13是丙基，同时R25是乙基。
在部分实施方案中，其中R25是异丙基，R13是甲基，同时R14是氢的式(V)化合物是1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸的结晶形式，其公开在Estrada等人，美国专利申请序列号＿＿，其要求享受2003年10月14日提交的美国临时申请序列号60/511,287的权益。
式(V)化合物的具体实例包括1-{[(α-乙酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丙酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-新戊酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-乙酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丙酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丁酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-异丁酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-新戊酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-乙酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丙酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丁酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-异丁酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-新戊酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-乙酰氧基异丙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、
1-{[(α-丙酰氧基异丙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丁酰氧基异丙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-异丁酰氧基异丙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-新戊酰氧基异丙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-乙酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丙酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-丁酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、1-{[(α-异丁酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸和1-{[(α-新戊酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸。
式(VI)化合物的具体实例包括3-{[(α-乙酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-新戊酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-乙酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-异丁酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-新戊酰氧基甲氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-乙酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-异丁酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-新戊酰氧基丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-乙酰氧基异丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙酰氧基异丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁酰氧基异丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-异丁酰氧基异丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、
3-{[(α-新戊酰氧基异丙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-乙酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-异丁酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸和3-{[(α-新戊酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基己酸。
4.3 GABA类似物的前药的合成方法GABA类似物的前药的合成方法，包括合成结构式(I)、(II)、(III)、(V)和(VI)的化合物的方法公开在Gallop等人，国际公开号WO02/100347、2002年12月6日提交的Gallop等人，美国申请序列号10/313,825和2004年7月15日提交的美国专利申请序列号10/893,130中。还公开了合成GABA类似物的前药的其它方法(参见Bryans等人，国际公开号WO01/90052；U.K.申请GB 2,362,646；欧洲申请EP1,201,240和1,178,034；Yatvin等人，美国专利号6,024,977；Gallop等人，国际公开号WO 02/28881；Gallop等人，国际公开号WO 02/28883；Gallop等人，国际公开号WO 02/28411；Gallop等人，国际公开号WO02/32376；Gallop等人，国际公开号WO 02/42414)。
4.4治疗性/预防性给药含有GABA类似物的前药的剂型可以有利地用于治疗和/或预防尿失禁。这些剂型可以单独地或者与其它药剂联合施用或应用。所述剂型还可以将GABA类似物的前药与其它的药学活性剂，包括另一种GABA类似物的前药一起递送至患者。所述患者是哺乳动物，优选人。
当用于本发明的治疗方法中时，优选在体内释出GABA类似物前药后剂型在患者体循环中提供GABA类似物(例如加巴喷丁或普加巴林)。尽管不希望局限于任何理论，但是该前药的一种或多种前体部分可以通过化学和/或酶裂解。存在于胃、肠腔、肠组织、血液、肝脏、大脑或哺乳动物任何其它适宜组织中的一种或多种酶能够裂解所述前药的一种或多种前体部分。裂解机理对于本发明方法并不重要。优选地，因为Augart等人在美国专利号6,054,482中描述的理由，所述通过从前药裂解前体部分形成的GABA类似物不含实质量的内酰胺污染物(优选少于大约0.5重量％，更优选少于大约0.2重量％，最优选少于大约0.1重量％)。从前药中释出内酰胺污染物的程度可以采用标准的体外分析方法评价。
某些治疗有效的GABA类似物例如加巴喷丁和普加巴林具有较差的透过胃肠粘膜的被动渗透性，这可能是因为它们在生理pH下具有两性特征。加巴喷丁、普加巴林以及其它GABA类似物通过一种或多种氨基酸转运蛋白(如“大中性氨基酸转运蛋白”)主动转运透过胃肠道。然而，所述大中性氨基酸转运蛋白主要表达在排列在小肠有限区域的内腔的细胞中，这为药物吸收提供了有限的窗口，从而导致获得随剂量增加而降低的总剂量依赖性药物生物利用度。
由于本发明所公开的化合物可以被配制成持续释放的制剂，该制剂可以向数小时内在胃肠道尤其是在结肠内提供持续释放，因此所述化合物(特别是加巴喷丁前药1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸)在尿失禁的治疗和/或预防中还可能比其相应的母体药物(例如加巴喷丁或者其它GABA类似物)更有效。本发明所公开化合物用于持续释放口服剂型中的能力还可以减少为维持血液中治疗有效药物浓度所必需的给药频率。
4.5药物组合物本发明所公开的药物组合物含有治疗有效量的一种或多种优选呈纯净形式的GABA类似物前药和适宜量的药学上可接受的媒介物，以便提供适宜向患者给药的形式。在向患者给药时，所述前药和药学上可接受的媒介物优选是无菌的。适宜的药物媒介物包括赋形剂例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要的话，本发明的药物组合物还可以含有少量的润湿或乳化剂、或pH缓冲剂。另外，可以使用辅剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
药物组合物可以通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣(dragee-making)、磨粉、乳化、包囊、包封(entrapping)或冻干方法制备。药物组合物可以使用一种或多种生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅剂按照常规方式配制成制剂，所述载体、稀释剂、赋形剂或辅剂可以促进将本发明所公开化合物加工成在药学上使用的制剂。适宜的制剂取决于所选择的给药途径。
本发明的药物组合物可以采取溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、小丸剂、胶囊剂、含有液体的胶囊剂、散剂、持续释放制剂、栓剂、乳液、气雾剂、喷雾剂、混悬剂或者任何其它适宜使用的形式。在部分实施方案中，所述药学上可接受的媒介物是胶囊(参见Grosswald等人，美国专利号5,698,155)。适宜药物媒介物的其它实例在现有技术中已有描述(参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Philadelphia College of Pharmacy and Science，第19版，1995)。优选的药物组合物被配制成供口服给药，尤其是口服持续释放给药。
用于口服给药的药物组合物可以为例如片剂、锭剂、含水或油性混悬剂、颗粒剂、散剂、乳剂、胶囊剂、糖浆剂、或酏剂的形式。为了提供药学上可口的制剂，口服给药的组合物可以含有一种或多种任选物质，例如甜味剂如果糖、阿司帕坦或糖精，娇味剂如薄荷、冬青油，或樱桃着色剂和防腐剂。另外，当组合物为片剂或丸剂形式时，可以将其包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在长时间内提供持续作用。口服组合物可以含有标准媒介物，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这类媒介物优选具有药物级别。
对于口服液体制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂，适宜的载体、赋形剂或稀释剂包括水、盐水、烷撑二醇(如丙二醇)、聚烷撑二醇(如聚乙二醇)油、醇、pH4-pH6的弱酸性缓冲液(如大约5mM至大约50mM的乙酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐)等。另外，可以加入娇味剂、防腐剂、着色剂、胆汁盐、酰基肉毒碱等。
当GABA类似物前药为酸性时，可以将其以游离酸、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的形式包含在任意一种上述制剂中。药学上可接受的盐基本上保留了游离酸的活性，它可以通过与碱反应而制备得到，并且在含水溶剂和其它质子溶剂中比相应的游离酸形式更可溶。
药物组合物优选不含或仅仅含有低水平的由GABA类似物和/或GABA类似物前药分子内环化形成的内酰胺副产物。在优选实施方案中，所述组合物对于长期储存(优选超过一年)是稳定的而基本上不形成内酰胺(优选少于大约0.5重量％的内酰胺，更优选少于大约0.2重量％的内酰胺，最优选少于大约0.1重量％的内酰胺)。
4.6持续释放口服剂型对于涉及口服GABA类似物前药以治疗和/或预防尿失禁的那些方法而言，所述方法可以使用许多不同的剂型实施，这些剂型在口服后提供前药的持续释放。这类持续释放口服剂型尤其优选用于给予通过衬在大肠内的细胞吸收的GABA类似物前药，这是因为这些剂型通常很好地适合于将前药递送至胃肠道的所述部位。
在本发明的部分实施方案中，所述剂型含有在延长的数小时内，优选至少6小时，更优选至少8小时，最优选至少12小时内溶解或扩散释出前药的珠。该释出前药的珠可以具有含有前药和药学上可接受的媒介物(包括任选的润滑剂、抗氧化剂和缓冲剂)的中心组合物或核心。所述珠可以是直径为大约1至大约2mm的药物制剂。单个珠可以含有一定剂量的前药，例如剂量为至多大约40mg的前药。在部分实施方案中，为了增强珠从胃肠道中的排出，其由非交联材料形成。所述珠可以用产生定时释放特征的控制释出速率的聚合物包衣。
对于治疗有效的前药给药而言，可以将该时间释放珠制成片剂。通过将多个用例如丙烯酸树脂包衣并与赋形剂例如羟丙基甲基纤维素混合的珠直接压片，可以将珠制成骨架片。现有技术中已经公开了珠的制备方法(Lu，Int.J.Pharm.1994，112，117-124；PharmaceuticalSciences by Remington，第14版，第1626-1628页(1970)；Fincher，J.Pharm.Sci.1968，57，1825-1835；Benedikt，美国专利号4,083,949)以及片剂的制备方法(Pharmaceutical Sciences，Remington著，第17版，Ch.90，第1603-1625页(1985))。
在其它实施方案中，可以使用口服持续释放泵(Langer，上文；Sefton，1987，CRC Crit Ref Biomed.Eng.14201；Saudek等人，1989，N.Engl.J Med.321574)。
在其它实施方案中，可以使用聚合材料(参见″MedicalApplications of Controlled Release，″Langer和Wise(编)，CRC Press，Boca Raton，Florida(1974)；″Controlled Drug Bioavailability″，DrugProduct Design and Performance，Smolen和Ball(编)，Wiley，NewYork(1984)；Langer等人，1983，J Macromol.Sci.Rev.MacromolChem.2361；Levy等人，1985，Science 228190；During等人，1989，Ann.Neurol.25351；Howard等人，1989，J.Neurosurg 71105)。在优选实施方案中，使用聚合材料进行口服持续释放递送。优选的聚合物包括羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素(最优选羟丙基甲基纤维素)。其它优选的纤维素醚已有描述(Alderman，Int.J.Pharm.Tech.& Prod.Mfr.1984，5(3)1-9)。影响药物释出的因素是本领域普通技术人员众所周知的，并且已在现有技术中有过描述(Bamba等人，Int.，J.Charm.1979，2，307)。
在其它实施方案中，可以使用肠包衣制剂进行口服持续释放给药。优选的包衣材料包括具有pH依赖溶解性的聚合物(也就是pH控制释出)、具有缓慢的或pH依赖性膨胀速率、溶出速率或侵蚀速率的聚合物(也就是时间控制释出)、通过酶降解的聚合物(也就是酶控制释出)以及形成通过提高压力而导致破坏的坚实薄层的聚合物(也就是压力控制释出)。
在又一其它的实施方案中，可以使用释药脂质基质进行口服持续释放给药。特别优选的实例是如Farah等人，美国专利号6,375,987和Joachim等人，美国专利号6,379,700中所公开的那样，当将前药的固体微粒用脂质(例如甘油二十二烷酸酯和/或棕榈酰硬脂酸甘油酯)的薄控释层包衣。所述脂质包衣的颗粒可以任选被压制成片剂。另一适合持续释放口服给药的控释基于脂质的基质材料包括如Roussin等人在美国专利号6,171,615中公开的聚乙二醇化的甘油酯。
在又一其它的实施方案中，可以使用释出前药的蜡进行口服持续释放给药。适合持续释放前药的蜡的实例公开在Cain等人的美国专利号3,402,240(巴西棕榈蜡、烛木蜡、西班牙草蜡和小冠椰子(ouricury)蜡)；Shtohryn等人，美国专利号4,820,523(氢化植物油、蜂蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、烛木蜡、地蜡及其混合物)；以及Walters，美国专利号4,421,736(石蜡和蓖麻蜡的混合物)。
在再一其它实施方案中，使用渗透性递送系统进行口服持续释放给药(Verma等人，Drug Dev.Ind.Pharm.2000，26695-708)。在优选实施方案中，使用由Alza Corporation，Mountain View，CA生产的OROS_系统作为口服持续释放递送装置(Theeuwes等人，美国专利号3,845,770；Theeuwes等人.美国专利号3,916,899)。
在又一其它实施方案中，可以将控释体系置于GABA类似物前药的目标附近，这样的话就仅仅需要部分的系统剂量(参见例如Goodson，″Medical Applications of Controlled Release，″上文，vol.2，第115-138页(1984))。还可以使用在Langer，1990，Science 2491527-1533中讨论的其它控释体系。
在其它实施方案中，该剂型含有包衣在聚合物底物上的GABA类似物的前药。所述聚合物可以是可侵蚀、或不可侵蚀的聚合物。包衣底物可以自身折叠得到双层聚合物药物剂型。例如，可以将GABA类似物的前药包衣在聚合物如多肽、胶原、明胶、聚乙烯醇、聚原酸酯、聚乙酰基、或聚原碳酸酯上，同时该包衣聚合物自身折叠得双层剂型。在操作中，该生物可侵蚀的剂型以控制的速率侵蚀，从而在持续释放的时间段内分散出前药。代表性的可生物降解的聚合物包括选自可生物降解的聚(酰胺)、聚(氨基酸)、聚(酯)、聚(乳酸)、聚(羟乙酸)、聚(碳水化合物)、聚(原酸酯)、聚(原碳酸酯)、聚(乙酰基)、聚(酐)、可生物降解的聚(二氢吡喃)、以及聚(dioxinones)，这些均是现有技术中已知的(Rosoff，Controlled Release of Drugs，第2章，第53-95页(1989)；Heller等人，美国专利号3,811,444；Michaels，美国专利号3,962,414；Capozza，美国专利号4,066,747；Schmitt，美国专利号4,070,347；Choi等人，美国专利号4,079,038；Choi等人，美国专利号4,093,709)。
在其它实施方案中，所述剂型含有装载在聚合物中的前药，其通过聚合物扩散、或通过孔隙流出或者通过聚合物基质破裂而释放出前药。该药物递送聚合剂型含有10mg至2500mg均匀包含在聚合物内部或表面上的浓度。这种剂型在开始剂量递送时含有至少一个暴露的表面。当存在非暴露表面的话，将其用前药不能透过的药学上可接受的材料包衣。所述剂型可以通过本领域已知的方法制备。提供这种剂型的实例包括将药学上可接受的载体如聚乙二醇与已知剂量的前药在升高的温度(如37℃)下混合，然后将其与交联剂例如辛酸盐一起加入至硅橡胶医学级别的高弹体中，接着在模型中铸造。对于任选的连续层重复上述步骤。允许该体系放置大约1小时得到上述剂型。用于制备这种剂型的代表性聚合物包括选自烯烃、和乙烯基聚合物的成员、加成聚合物、缩合聚合物、碳水化合物聚合物、和硅氧烷聚合物，譬如聚乙烯、聚丙烯、聚乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸酯、聚异丁基甲基丙烯酸酯、聚藻酸盐、聚酰胺和聚硅氧烷。这些聚合物及其制备方法已经在现有技术中有过描述(Coleman等人，Polymers 1990，31，1187-1231；Roerdink等人，Drug Carrier Systems 1989，9，57-10；Leong等人，Adv.Drug Delivery Rev.1987，1，199-233；Roff等人，Handbook of Common Polymers 1971，CRC Press；Chien等人，美国专利号3,992,518)。
在其它实施方案中，所述剂型含有多个微丸。所述微小时间释放丸提供了许多用于提供不同时间剂量的单个剂量，从而在直到24小时的长时间内获得持续释放前药递送特征。该基质含有选自多糖、琼脂、琼脂糖、天然树胶、碱式藻酸盐包括藻酸钠、角叉菜胶、岩藻依聚糖、红藻胶、海带多糖(laminaran)、hypnea、阿拉伯胶、印度胶、刺梧酮胶、黄蓍树胶、刺槐豆胶、果胶、支链淀粉、明胶、以及亲水胶体的亲水聚合物。该亲水基质含有4-50个微丸，每个微丸包含10ng、0.5mg、1mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、5.0mg等的剂量群。微丸含有厚度为0.001mm直到10mm的释放速率控制壁以提供随时间释出前药。代表性壁形成材料包括选自甘油基三硬脂酸酯、甘油基单硬脂酸酯、甘油基二棕榈酸酯、甘油基月桂酸酯、甘油基二癸烯酸酯和甘油基三芥酸酯(tridenoate)的甘油酯。其它的壁形成材料包括聚乙烯乙酸酯、邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯和微孔烯烃。制备微丸的方法公开在Urquhart等人，美国专利号4,434,153；Urquhart等人，美国专利号4,721,613；Theeuwes，美国专利号4,853,229；Barry，美国专利号2,996,431；Neville，美国专利号3,139,383；Mehta，美国专利号4,752,470中。
在其它实施方案中，该剂型含有渗透性剂型，其包括包围含有前药的治疗性组合物的半透性壁。在患者中使用时，该含有匀质组合物的渗透性剂型在半透性壁两侧的浓度梯度作用下通过半透性壁将流体吸入剂型中。剂型中的治疗性组合物形成了渗透压差异，其导致治疗性组合物通过剂型中的出口进行给药长时间24小时(或者甚至在某些情形中直到30小时)，从而提供控制并持续的前药释放。与即时释出制剂的尖峰曲线相反，这些递送平台可以提供基本上零级递送曲线。
在其它实施方案中，该剂型含有另外一种含环绕隔室的壁的渗透性剂型，所述壁含有对流体的通过可渗透并对隔室中所存在前药的通过基本上不可渗透的半透性聚合组合物、隔室中的含前药层组合物、隔室中的水凝胶推出层组合物，所述推出层组合物含有吸进并吸收流体以使体积膨胀从而将前药组合物层从该剂型中推出的渗透性制剂、以及至少一种释出前药组合物的壁上通道。所述方法通过半透性壁以流体吸进速率吸进液体而递送前药，该流体吸进速率由半透性壁的渗透性和跨半透性壁的渗透压，其引起推出层膨胀从而通过出口通道将前药从该剂型中在延直到时间内(长达24或者甚至30小时)递送至患者。该水凝胶层组合物可以含有10mg至1000mg水凝胶，所述水凝胶例如为选自1,000,000-8,000,000的聚环氧烷的成员，其选自重均分子量为1,000,000的聚环氧乙烷、分子量为2,000,000的聚环氧乙烷、分子量为4,000,000的的聚环氧乙烷、分子量为5,000,000的聚环氧乙烷、分子量为7,000,000的聚环氧乙烷以及重均分子量为1,000,000-8,000,000的聚环氧乙烷；或者10mg至1000mg重均分子量为10,000-6,000,000的碱金属羧甲基纤维素，例如羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钾。水凝胶膨胀层在本产品中含有0.0mg至350mg；在本产品中含有0.1mg至250mg重均分子量为7,500-4,500,00的羟烃基纤维素(例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素或羟戊基纤维素)；在本产品中含有1mg至50mg选自氯化钠、氯化钾、磷酸氢钾、酒石酸、柠檬酸、棉子糖、硫酸镁、氯化镁、尿素、肌醇、蔗糖、葡萄糖和山梨糖醇的渗透剂(osmagent)；0-5mg着色剂，例如氧化铁；在本产品中含有0mg至30mg，0.1mg至30mg平均分子量为9,000-225,000的羟丙基烃基纤维素，其选自羟丙基乙基纤维素、羟丙基戊基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和羟丙基丁基纤维素；0.00-1.5mg选自抗坏血酸、丁羟茴醚、丁羟醌、丁基羟基茴香醚、羟基香豆素、丁羟甲苯、cephalm、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二酯、羟苯甲酸丙酯、三羟基丁酮、二甲基苯酚、二丁基苯酚、维生素E、卵磷脂和乙醇胺的抗氧化剂；以及0.0-7mg选自硬脂酸钙，硬脂酸镁，硬脂酸锌，油酸镁，棕榈酸钙，辛二酸钠，月桂酸钾，脂肪酸盐，脂环酸盐，芳香酸盐，硬脂酸，油酸，棕榈酸，脂肪酸、脂环酸或芳香酸的盐和脂肪酸、脂环酸、或芳香酸的混合物的润滑剂。
在所述渗透性剂型中，半透性壁含有对流体的穿过可渗透并对前药的穿过不可渗透的组合物。所述壁无毒性，且含有选自纤维素酰化物、纤维素二酰化物、纤维素三酰化物、纤维素乙酸酯、纤维素二乙酸酯和纤维素三乙酸酯中的聚合物。所述壁含有75重量％(重量百分比)至100重量％的纤维素成壁聚合物；或者所述壁可以另外含有0.01重量％至80重量％的聚乙二醇、或1重量％至25重量％的选自羟丙基纤维素或羟丙基烃基纤维素如羟丙基甲基纤维素中的纤维素醚。包含所述壁的各组分的总重量百分比等于100重量％。其内部隔室单独含有含前药组合物或者在分层的位置具有可膨胀水凝胶组合物。隔室中的可膨胀水凝胶组合物通过半透性壁吸进流体而体积变大，导致水凝胶膨胀并占据隔室中空间，从而将前药组合物挤压出剂型。治疗层和可膨胀层在剂型作用期间共同起作用，随时间向患者释放出前药。所述剂型在壁中含有通道，其将剂型的外部和内部隔室相连。可以制备渗透压动力的剂型以将前药以零级释放速率在直到大约24小时的时间内从剂型中递送至患者。
本文中所使用的表术“通道”包括适合将前药从所述剂型的隔室中计量释出的方式和方法。出口装置包括至少一个通道，包括口、孔、孔穴、孔隙、多孔元件、空心纤维、毛细管、槽、多孔覆盖物或者提供前药渗透控释出的多孔元件。所述通道包括在使用的流体环境中从壁中侵蚀或浸出，以产生至少一个控释空间通道的材料。适合于形成一个或多个通道的代表性材料包括壁中的可滤取聚(乙醇酸)或聚(乳酸)聚合物、凝胶状细丝、聚(乙烯醇)、可滤取多糖、盐、以及氧化物。孔隙通道或一个以上的孔隙通道可以通过从壁中浸出可浸出的化合物例如山梨糖醇而形成。为了将前药从剂型中计量释出，通道具有控制释出的空间，例如圆形、三角形、正方形和椭圆形。所述剂型可以被构建成具有一个或多个通道，后者在壁的一个表面或多个表面上空间分开。术语“流体环境”是指如在人患者中的水性或生物流体，包括胃肠道。用于形成通道的通道和装置公开在Theeuwes等人，美国专利号3,845,770；Theeuwes等人，美国专利号3,916,899；Saunders等人，美国专利号4,063,064；Theeuwes等人，美国专利号4,088,864以及Ayer等人，美国专利号4,816,263中。通过浸出形成的通道公开在Ayer等人，美国专利号4,200,098和Ayer等人，美国专利号4,285,987中。
不论所采用的持续释放口服剂型的具体形式，前药优选在至少大约6小时、更优选在至少大约8小时、最优选在至少大约12小时的时间内从剂型中释放出来。另外，所述剂型优选在0-2小时内释出0-20％的前药，在2-12小时内释出20-50％的前药，在3-20小时内释出50-85％的前药，在5-18小时释出多于75％的前药。所述持续释放口服剂型进一步随时间在患者血浆中提供一定浓度的GABA类似物，其曲线具有与所施用GABA类似物前药的剂量成正比的曲线下面积(AUC)、和最大浓度Cmax。Cmax低于从施用来自即时释出口服剂型的相同剂量的前药所得到的Cmax的75％，优选低于后者Cmax的60％，同时AUC基本上与从施用来自即时释出口服剂型的相同剂量的前药所得到的AUC相同。
优选，每天施用本发明的剂型两次(更优选每天一次)。
4.7治疗性应用方法在部分实施方案中，将GABA类似物的前药和/或其药物组合物施用至患有尿失禁(不管是由激素、手术、药物或其它因素诱导的)的患者。在其它实施方案中，将GABA类似物的前药和/其药物组合物作为预防尿失禁(不管是由激素、手术、药物或其它因素诱导的)的预防性措施施用至患者。
本发明方法包括减少出现尿失禁的次数和/或频率、降低尿失禁的严重程度或者两方面均包括。本发明方法被用于治疗和/或预防欲望性失禁和压迫性失禁。本发明方法还可以用于治疗和/或预防联合有其它膀胱/泌尿问题的尿失禁，例如失禁(即不随意的尿液丧失)与尿频/膀胱活动过度的组合，尤其是在雌性中。
患者为哺乳动物，优选人。尽管本领域技术人员将认为引起尿失禁的原因随性别的不同而显著有别，但是这里的患者可以是雌性或雄性(参见B.D.Weiss，″Diagnostic Evaluation of incontinence inGeriatric Patients，″Am.Family Physician，1998(六月)2675-2694.)。
女性中的压迫性失禁通常归因于下述两种情形尿道过度可动性或内源性括约肌缺陷(它们可能分别或同时出现)。尿道过度可运性通常是对骨盆底部肌肉受损的最终结果。骨盆底部肌肉弱化和伸展使得膀胱朝腹部内下垂。通过阴道分娩生育过数个小孩的妇女尤其有压迫性失禁的风险，这是因为怀孕和分娩拉紧了盆骨底部肌肉。子宫切除术(可能损害到盆骨底部肌肉，括约肌自身、或者使括约肌收缩的神经)是女性中压迫性失禁的常见原因。绝经后或者在绝经前使用使雌激素丧失的药物进行治疗，雌激素的减少，使得尿道变薄以至于可能不能适当地闭合。内源性括约肌缺陷是女性中压迫性失禁的另一主要原因，并且在括约肌受到伤害或减弱时出现。
前列腺治疗，包括对癌的手术或放射或者对良性前列腺增生的手术，是男性中压迫性失禁的主要原因，其通常是通过损害括约肌而引起的。经历上述操作之后出现的尿失禁通常是欲望和压迫的组合，不能清楚确定哪种类型为主。在进行根本性前列腺切除术之后的首先第3-6个月的几乎所有的患者都会出现失禁；然而，一年后，经历这种手术的大部分男性仍然表现出失禁，尽管其仍然可能出现漏出。经尿道的前列腺切除术(TURP)(重性良性前列腺增生的标准治疗)的男性中有1％-5％出现压迫性失禁。在男性和女性中，衰老过程会使这些肌肉普遍减弱，同时减少膀胱容量。高冲击性的运动也可能引起两种性别的压迫性失禁。
在很多情形中，欲望性失禁是由于逼尿肌不稳定性引起的，它是一种其中膀胱外层即逼尿肌变得不稳定且在充盈期不能适当地收缩的病况。大约75％的患有良性前列腺增生的男性会出现逼尿肌不稳定性，导致出现尿频、尿急和晚间排尿，尽管仅在非常严重的情形下才出现失禁。包括前列腺切除术和TURP在内的前列腺外科手术可能引起逼尿肌不稳定性。TURP中的失禁比率非常低(大约1％)，但是他们在前列腺切除术之后可能非常明显(在后面的情形中，逼尿肌不稳定性通常仅仅是涉及失禁的诸多原因中的一种)。由中风、多发性硬化、脊髓或脊柱盘损伤、或帕金森氏病引起的对中枢神经系统的损伤可能干扰泌尿和中枢神经系统之间神经信息的正常流动，导致逼尿肌活动过度。感染、焦虑和正常的衰老过程可能引起膀胱变得活动过度。然而，通常欲望性失禁的原因尚未知晓。一些证据表明，在某些情形中它可能是由局部缺血(血管堵塞)，即导致冠状动脉病的相同原因引起的。
一类GABA类似物前药是那些适合口服给药的前药。一种或多种前体部分优选在胃肠道(例如肠组织、血液、肝脏或患者的其它适宜组织)吸收口服施用的GABA类似物前药后裂解。所述的一种或多种前体部分可以使得前药成为适合于一种或多种表达在大肠(即结肠)中的转运蛋白的底物，和/或对于穿过胃肠道粘膜吸收差的GABA类似物(例如加巴喷丁和普加巴林)，可以使前药被动穿过粘膜吸收。
在尿失禁的治疗和/或预防中，本发明所公开的化合物特别是加巴喷丁前药1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸可能比其母药分子(例如加巴喷丁或者其它GABA类似物)更有效，这是因为所公开化合物在血液中需要更少的时间即可达到治疗浓度，也就是说在口服时，本发明所公开化合物相对于其母药而言具有更短的Tmax。不希望局限于任何理论，据信本发明所公开化合物特别是加巴喷丁前药1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸是通过不同于吸收加巴喷丁以及其它已知GABA类似物的机理的机理从胃肠道内腔中吸收入血液中的。例如，据信加巴喷丁是通过位于人小肠中的载体转运蛋白主动转运通过肠壁的。加巴喷丁转运蛋白很容易饱和，这表明吸入血液中的加巴喷丁的量可能不与口服施用的加巴喷丁的量成正比，这是因为一旦转运蛋白被饱和，就不会在任何显著程度上进一步吸收加巴喷丁了。与加巴喷丁相比，本发明所公开的化合物特别是加巴喷丁前药1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸是沿着更大部分的包括结肠在内的胃肠道穿过肠壁吸收的。
由于本发明所公开化合物可以被制剂成持续释放制剂，而后者可以在数小时时间内向胃肠道内持续释放特别是在结肠中释放，因此在尿失禁的治疗和/或预防中，所述化合物(特别是加巴喷丁前药1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸可能比其相应的母药(例如加巴喷丁或者其它的GABA类似物)更有效。将本发明所公开的化合物用于持续释放口服剂型中的能力降低了维持血液中治疗有效的药物浓度所需要的给药频率。
4.8施用方法和剂量本发明所述用于治疗和/或预防尿失禁的方法需要向需要该治疗和/或预防的患者施用GABA类似物前药、或其药物组合物。所述化合物和/或其药物组合物优选口服给药。所述化合物和/或其药物组合物还可以通过其它常规途径给药，例如输注或快速推注、通过上皮或粘膜皮肤内衬(如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收。给药可以是全身或局部给药。各种递送系统均是已知的(例如脂质体中包囊、微粒、微囊、胶囊等)，它们均可用于施用所述化合物和/或其药物组合物。施用方法包括但不限于皮内给药、肌内给药、腹膜内给药、静脉内给药、皮下给药、鼻内给药、硬膜外给药、口服给药、舌下给药、鼻内给药、脑内给药、阴道内给药、透皮给药、直肠给药、吸入给药、或者局部给药，尤其是对耳、鼻、眼、或皮肤局部给药。优选，将所述化合物和/或其药物组合物通过持续释放剂型、更优选通过口服持续释放剂型进行递送。
将有效治疗和/或预防患者中尿失禁(不管是由激素、手术、药物或其它因素诱导的)的GABA类似物前药的量将取决于所患病况的具体性质，可以通过本领域已知的标准临床技术加以确定。另外，还可以任选地使用体外或体内测定法来帮助确定最佳的剂量范围。当然，所施用前药的量将取决于，在其它因素中，待治疗的对象、对象体重、病情的严重程度、给药方式以及主治医生的判断。
优选，将剂型适于每天向患者给药不超过两次，更优选每天仅一次。可以单独给药，也可以联合其它的药物给药，并且只要有效治疗和/或预防尿失禁需要，就可以继续给药。
口服给药的适宜剂量范围取决于具体的GABA类似物药物(一旦从前体部分裂解)的效能，但是通常为每天大约0.1mg至大约200mg药物/千克体重，更优选为大约1至大约100mg/kg-体重。优选，所述GABA类似物前药为加巴喷丁或普加巴林的前药。当所述GABA类似物是加巴喷丁时，所述药物在成人患者中的典型日剂量为300mg/天至3600mg/天，并且可以调节加巴喷丁前药的剂量以提供等价摩尔量的加巴喷丁。其它的GABA类似物可能比加巴喷丁更有效，因此对于裂解的药物和任意前药而言，更低的剂量可能是适宜的(在同等摩尔基础上测定)。例如，对于普加巴林而言，100mg/天至1200mg/天的典型剂量是适宜的。剂量范围可以根据本领域技术人员已知的方法轻易地加以确定。
4.9联合治疗在某些实施方案中，GABA类似物前药和/或其药物组合物可以与至少一种不能是不同的GABA类似物前药的其它治疗性药物一起应用。所述GABA类似物前药和/或其药物组合物和治疗性药物可能加和地起作用，更优选协同地起作用。在部分实施方案中，将GABA类似物前药和/或其药物组合物与施用其它治疗性药物同时施用。在其它实施方案中，将GABA类似物前药和/或其药物组合物在施用其它治疗性药物之前或之后施用。
5.实施例参照下面的实施例进一步对本发明进行说明，这些实施例详细描述了持续释放剂型的制备和使用GABA类似物前药治疗和/或预防尿失禁的方法。对于本领域普通技术人员显而易见的是，只要不偏离本发明的范围，可以对其中的材料和方法进行诸多变型。
5.1实施例1制备1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸的持续释放口服剂型按照Ayer等人在美国专利号5,707,663中描述的方法，制备了含有加巴喷丁前药1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸的持续释放口服渗透性递送剂型。因此，将660克1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸和30克药学上可接受的聚环氧乙烷(分子量为5,000,000)加入至流化床制粒机的进料斗中。用计算机控制微囊化过程，同时循环雾化。通过首先将干燥药物和聚合物粉末液化3分钟启动上述步骤，然后用羟丙基甲基纤维素水溶液将混合后的颗粒微囊化。聚合物溶液通过将35克羟丙基甲基纤维素(分子量为11,200)溶解于400克水中制备得到。操作条件如下喷雾速率为50克/分钟/喷嘴(使用2个喷嘴)、进口温度为50℃；出口温度为37℃，过程空气流量为400ft3/分钟。在包衣过程中，在溶液每隔15秒钟喷雾一次后，将过滤袋振摇10秒钟以除去未包衣的物质。使用了总共270克溶液。溶液喷雾后，将微囊化粉末在制粒机中干燥，达到含水量为0.25％。干燥颗粒随后通过16目筛。接下来，称量取出总共5.3克硬脂酸镁，通过40目筛过筛，使用V-搅拌器掺入颗粒2分钟。所得颗粒储存在含有干燥剂的密闭袋中。
然后按照下述方法制备渗透性置换-推压组合物首先，将3.7kg氯化钠、和150克红氧化铁分别使用Quadro comil过8目筛。然后过筛后的成分加上7.6kg药学上可接受级的聚环氧乙烷(分子量为7,500,000)和250克羟丙基甲基纤维素(分子量为11,200)分散于Glatt流化床制粒机进料斗中。接下来，将干燥粉末在空气中进行混悬并混合3分钟。为了制得粘合剂溶液，将420克羟丙基甲基纤维素(分子量为11,200)溶解于4.85kg水中，将9.4克丁羟甲苯溶解于60克变性乙醇中。将两种溶液合并混合形成最终的粘合剂溶液。该过程中的监测条件如下溶液喷雾速率为400g/分钟(使用三个喷嘴)；进口温度为45℃；出口温度为24℃，过程空气流量为1,500ft3/分钟。制粒过程用计算机控制并自动循环。每个循环包括溶液喷雾1.5分钟，接着摇动袋子10秒钟以除去任何可能的粉末堆积。喷雾了总共4.4kg溶液。溶液喷雾之后，将制粒后的颗粒于21℃下在制粒机中干燥50分钟，使得含湿量达到0.3％。除去颗粒并通过8目筛定径。然后，将通过16目筛过筛的28克硬脂酸镁，使用转臂(tumbler)在8rpm下混合到颗粒中3分钟。
接下来，将1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸药物组合物和推压组合物按照下述方法用压片机压制成具有片剂形状的双层核心首先将700mg 1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸药物组合物加入至冲头中，轻微预压，然后加入421mg推压组合物，所得各层在1.5吨(3000lbs)的压力头下压成0.75″长度的改良胶囊接触分层排列。压制过程在湿度受控制的环境下完成。该过程中的相对湿度为35％ RH(相对湿度)或者更低。将压制的核心储存在含有干燥剂的密闭袋中。
接下来将该双层排列用半透性壁包衣。成壁组合物含有100％乙酸纤维素，其中乙酰基含量为～40％。将聚合物溶解于100％丙酮中，得到4％固体溶液。将成壁组合物以26克/分钟喷雾在片剂包衣中的双层核心上或其周围，直到得到90mg/核心的干燥重量。
接下来，机械打孔出一10毫寸(0.254mm)通过半透性壁的出口通道，以将药物层和剂量系统的外部连接起来。残余溶剂通过先在50℃和30％相对湿度下干燥120小时除去、再在50℃下干燥2小时除去过量的湿气。通过上述步骤制得的药物剂型在药物层中提供～90重量％的1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸、4重量％的羟丙基甲基纤维素(分子量为11,200)、4重量％的分子量为5,000,000的聚环氧乙烷以及1重量％的硬脂酸镁。推压组合物含有63.7重量％聚环氧乙烷(分子量为7,500,000)、30重量％氯化钠、5重量％羟丙基甲基纤维素(分子量为11,200)、1重量％红氧化铁、0.25重量％硬脂酸镁、以及0.075重量％丁羟甲苯。所述壁含有100重量％的乙酸纤维素，其乙酰基含量为～40％。所述剂型具有一个10毫寸(0.254mm)的通道，并且它具有＞20mg/小时的1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸在人工胃液中的释出速率和在人工胃液中＞8小时的药物释出半衰期。
5.2实施例2测试化合物对麻醉大鼠体积诱导的节律性膀胱排泄性收缩的影响使用重量为225-275g的雌性斯普拉-道来氏大鼠。这些动物在可随意获得食物和水的条件下饲养，在22-24℃下、12小时交替变化的亮-暗周期中保持至少一周，除了试验期间之外。按照Dray，J.Pharmacol.Methods 13157，1985)的方法，对其进行如Guarneri，Pharmacol.Res.27173，1993所述的改进，评价对节律性膀胱排泄性收缩的作用。简单地说，将大鼠通过皮下注射1.25g/kg(5ml/kg)乌拉坦进行麻醉，然后使用填充有生理盐水的PE 50聚乙烯管通过尿道向泌尿膀胱中插入导管。导管随后用结扎线围绕外尿道口的适当位置扎紧，并与常规压力传感器相连。膀胱内压连续显示在图标记录器上。然后通过记录导管向膀胱中充入增加体积的温(37℃)盐水，直到出现反射性膀胱排泄性收缩。15分钟后，向颈静脉中通过静脉内(i.v.)途径施用本发明测试化合物的溶液。
通过测量60分钟内的膀胱静止期(也就是不发生收缩的持续时间)，评价个体动物中的生物活性(使用6-10大鼠/剂量)。通过线性回归分析评价阻止膀胱收缩10分钟的有效剂量，以比较测试化合物在抑制膀胱排泄性收缩中的效能。在本试验中，将测试化合物的效能和与排泄性收缩的已知抑制剂例如吗啡(其被用作阳性对照)进行对照。
5.3实施例3向绝经后妇女施用1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸以治疗尿失禁为了开放式标记临床研究施用加巴喷丁前药对于尿失禁症状严重性的效果，招募20位绝经后妇女，这些妇女通过膀胱内压测量法阳性诊断，一直经历欲望性失禁，且在过去两个月内没有使用激素疗法进行治疗(也就是没有使用雌激素、黄体酮、他莫西芬或醋酸亮丙瑞林治疗)。通过向膀胱中插入French非气囊泌尿导管第12号至第14号，进行膀胱内压测量法。膀胱排空后，除去顶端枪刺状50-mL注射器上的柱塞，顶部插入导管末端。医生握住注射器中心高于尿道大约15cm，将50mL无菌水倾入注射器的开口端，使其流入膀胱。记录下所用水的总量，医生继续以50-mL的增量缓慢注入水，直到患者有排尿冲动。此时，以25-mL的增量缓慢注入水，直到患者有严重尿急(″我不能再忍受″)或者出现膀胱收缩。通过监测注入数份水后出现在注射器中的流体水平来检测收缩。流体水平的升和降表明膀胱内的压力变化(也就是收缩)。小于300mL的膀胱体积的严重尿急或膀胱收缩构成了欲望性失禁的预定诊断。
前药1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸(按照Gallop等人在国际公开号WO 02/100347中描述的方法合成)，被配制成含有700mg药物的渗透性持续释放胶囊剂(持续释放胶囊剂的制备描述在前面的5.1部分中)，施用两枚胶囊剂，每天两次(2800mg/天，相当于～1400mg加巴喷丁等效体/天)，持续两周。完成药物治疗之后，对每名患者再次进行膀胱内压测量。在严重尿急或膀胱收缩出现之前患者膀胱保持至少20％的水量增加，则表明这种加巴喷丁前药在治疗绝经后妇女的尿失禁中具有一定疗效。
5.4实施例4经由持续释放口服剂型通过施用1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸的治疗男性和女性尿失禁为了开放式标记临床研究施用加巴喷丁前药对于尿失禁症状的严重性的效果，招募一直经历尿失禁的20位女性和20位男性。前药1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸，被配制成含有700mg药物的渗透性持续释放胶囊剂(持续释放胶囊剂的制备描述在前面5.1部分中)，以每个剂量一枚或两枚胶囊给药，每个剂量每天给药两次(1400mg/天或2800mg/天，分别等于～700mg加巴喷丁等效体/天或～1400mg加巴喷丁等效体/天)，持续两周。通过患者问卷评价该前药的治疗效果，这些问卷用于确定，例如尿失禁事件、尿频、夜尿、尿急或排尿困难的发生和性质。以按照相同方案施用安慰剂的对照患者组相比较，测定该前药在缓解与尿失禁相关的任何症状中的效果。
5.5实施例5通过施用1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸治疗男性和女性尿失禁为了开放式标记临床研究施用加巴喷丁前药对尿失禁症状的严重性的效果，招募一直经历尿失禁的20位女性和20位男性。前药1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸，被配制成300mg胶囊剂形式的即时释出剂型，以每个剂量两枚、三枚或四枚胶囊给药，每个剂量每天给药三次(1200mg/天；1800mg/天；或2400mg/天，分别等于～600mg加巴喷丁等效体/天；～900mg加巴喷丁等效体/天；或～1200mg加巴喷丁等效体/天)，持续两周。通过患者问卷评价该前药的治疗效果，这些问卷用于确定，例如尿失禁事件、尿频、夜尿、尿急或排尿困难的发生和性质。以按照相同方案施用安慰剂的对照患者组相比较，测定该前药在缓解与尿失禁相关的任何症状中的效果。
对于本领域技术人员而言显而易见的是，可以对本发明包括其材料和方法进行各种变型，只要这些变型不偏离本发明范围。因此，本发明的实施方案应当被看作示例性而非限制性的实施方案，本发明并不受本文所指出的各细节限制，而是可以在附录权利要求书的范围及其等价范围内进行各种变型。
在此将本文中所引用的所有出版物的全部内容引入作为参考。
权利要求
1.一种治疗或预防需要该治疗或预防的患者中尿失禁的方法，所述方法包括对该患者施用治疗有效量的GABA类似物的前药、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
2.一种治疗或预防需要该治疗或预防的患者中尿失禁的方法，所述方法包括对该患者施用含有治疗有效量的GABA类似物的前药、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物和药学上可接受的载体的药物组合物。
3.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述GABA类似物是加巴喷丁或普加巴林。
4.权利要求3的方法，其中所述GABA类似物以大约10mg至大约5000mg/天的量施用。
5.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述患者是雌性患者。
6.权利要求5的方法，其中所述雌性患者是绝经后患者。
7.权利要求6的方法，其中所述绝经是药物诱导或手术诱导的。
8.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述患者是雄性患者。
9.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述尿失禁是药物诱导的。
10.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述前药通过口服、胃肠道外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、鼻内、滴注、腔内或膀胱内滴注、眼内、动脉内、损害内、植入或施用至粘膜给药。
11.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述前药通过口服给药。
12.权利要求1或权利要求2的方法，所述方法包括施用持续释放口服剂型的前药。
13.权利要求12的方法，其中所述剂型在吞咽所述剂型后至少大约6小时期间逐渐释放出所述前药，从而在患者血浆中提供治疗浓度的GABA类似物。
14.权利要求12的方法，其中所述剂型是渗透性剂型、释放前药的聚合物、释放前药的脂质、释放前药的蜡、微小的定时释放丸或者释放前药的珠。
15.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述GABA类似物的前药具有式(I)的结构 或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中n是0或1；Y是O或S；R16是氢、烃基或被取代的烃基；R2选自氢、烃基、被取代的烃基、烃氧基、被取代的烃氧基、酰基、被取代的酰基、烃氧羰基、被取代的烃氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、氨基甲酰基、被取代的氨基甲酰基、环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基、杂烃基、被取代的杂烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳烃基、被取代的杂芳烃基，或者任选地，R2和R16和与其相连的原子一起形成环杂烃基或被取代的环杂烃基环；R3和R6独立地选自氢、烃基、被取代的烃基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳烃基和被取代的杂芳烃基；R4和R5独立地选自氢、烃基、被取代的烃基、酰基、被取代的酰基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳烃基和被取代的杂芳烃基，或者任选地，R4和R5和与其相连的碳原子一起形成环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基或桥接的环烃基环；R7选自氢、烃基、被取代的烃基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基、杂烃基、被取代的杂烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳烃基和被取代的杂芳烃基；R13和R14各自独立地是氢、烃基、被取代的烃基、烃氧羰基、被取代的烃氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、氨基甲酰基、被取代的氨基甲酰基、环烃基、被取代的环烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳烃基或被取代的杂芳烃基，或者任选地，R13和R14和与其相连的碳原子一起形成环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基或被取代的环杂烃基环；以及R25选自酰基、被取代的酰基、烃基、被取代的烃基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基、杂烃基、被取代的杂烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳烃基和被取代的杂芳烃基。
16.权利要求15的方法，其中所述GABA类似物的前药具有式(II)或(III)的结构
17.权利要求16的方法，其中n是0。
18.权利要求16的方法，其中n是1，R16是氢，并且R2选自氢、甲基、2-丙基、2-丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2和-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。
19.权利要求17的方法，其中R25选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和仲丁基，R13是甲基，并且R14是氢。
20.权利要求17的方法，其中R25是异丙基，R13是甲基，并且R14是氢。
21.一种治疗患有尿失禁的患者的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的GABA类似物的前药或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物和药学上可接受的媒介物。
22.一种适合于预防有尿失禁风险的患者尿失禁的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的GABA类似物的前药或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物和药学上可接受的媒介物。
23.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述尿失禁的特征在于欲望性失禁的症状。
24.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述尿失禁的特征在于压迫性失禁的症状。
全文摘要
本发明公开了使用GABA类似物的前药及其药物组合物治疗和/或预防人尿失禁的方法、以及适用于治疗和/或预防尿失禁的GABA类似物的前药的药物组合物。
文档编号A61K31/195GK1867327SQ200480029818
公开日2006年11月22日 申请日期2004年9月13日 优先权日2003年9月11日
发明者R·W·巴雷特 申请人:什诺波特有限公司