一种以异丁基丁二腈为中间体合成普瑞巴林的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及普瑞巴林的技术领域，尤其涉及一种以异丁基丁二腈为中间体合成普 瑞巴林的方法。
【背景技术】
[0002] 普瑞巴林(Pregbalin)，化学名称为（S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是Pfizer公司研 发的新型γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂。2004年7月首次经欧盟批准以商品名Lyrical 市，用于治疗成年患者的部分癫痈发作。2005年6月经美国食品与药品管理局(FDA)批准在 美国上市。2006年3月，增加了新的适应症，用于治疗广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障碍， 2009年又获准用于治疗脊髓损伤、外伤、多发性硬化症、糖尿病性神经疼痛和带状疤疹神经 疼痛，使其临床应用得到进一步扩展，成为全球畅销药之一。其结构如式1所示：
[0004] 中国专利CN101555240A公开了一种普瑞巴林的制备方法，该方法采用非均相氢 化催化剂催化氢化3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯制备3-氨基甲基一 5-甲基乙酸后，再通 过(S)-扁桃酸拆分，得到(S)-普瑞巴林。该方法所采用的原料来源较难，普瑞巴林总收率不 高，且产品的纯度较低。
【发明内容】
[0005] 有鉴于此，本发明提供一种以异丁基丁二腈为中间体合成普瑞巴林的方法，经该 方法得到的提纯产品的纯度较高和收率。
[0006] -种以异丁基丁二腈为中间体合成普瑞巴林的方法，包括以下步骤：
[0007] (1)将异戊醛和氰基乙酸乙酯以哌嗪为催化剂、在环己烷溶剂中进行Knoevenage1 缩合反应，得到5-甲基-2-氰基-2已烯酸乙酯(物质A)，反应式如下，
[0009] (2)将物质A同氰酸在碱的醇溶剂中进行Michael加成，得到5-甲基-2,3_二甲氰基 已酸乙酯(物质B)，反应式如下，
[0010]
[0011] (3)将物质B在异丙醇溶剂中在加热条件下进行脱羧反应(物质C)，得到异丁基丁 二腈(物质C)，反应式如下，
[0013] (4)将物质C在氰水解酶AtNiTl催化下进行水解，得到（3S)-5-甲基-3-氰基已酸 (物质D)，反应式如下，
[0015] (5)将物质D以雷尼镍为催化剂进行催化加氢，得到普瑞巴林反应式如下，
[0017] 作为本发明的步骤(1)，其反应的历程为，首先氰基乙酸乙酯的甲基受吸电子基团 氰基和羧基的影响，其氢离子具有强烈的离去倾向而在哌嗪弱碱的作用下产生亚甲基的碳 负离子。由该碳负离子作为亲核试剂进攻异戊醛的羰基，从而完成加成的历程;第二步，加 成产物上的羟基与邻位碳上的氢发生消去反应。由于与羟基相邻的碳原子，一个是位于羰 基碳的邻位上，另一个位于丙二酸二乙酯上的亚甲基，在消去反应阶段，存在着两种选择消 去的产物，因而本反应存在一定的副产品。哌嗪的物质量较佳地为0.3~0.6,以氰基乙酸乙 酯的物质量为1计。至于环己烷溶剂的用量可根据实际需要做常规调整，其用量多少对收率 无明显影响，例如其用量可以为5~20ml，以异戊醛和氰基乙酸乙酯的总质量为lg计。
[0018] 本发明不对异戊醛和氰基乙酸乙酯的物质量(摩尔数)之比作出具体的限定。为了 提高该步反应的收率，可使得丙二酸二乙酯稍微过量，两者的物质量可以1:1.1~1.2,优选 为1:14。反应的温度以70~80°C为宜，于此反应温度基础下反应时间以4~8h为宜，少于该 反应时间，则该步骤的收率相应下降，但多余该反应时间，并不可提高收率。
[0019]作为本发明的步骤(2)，Michael加成反应，其反应的原理已为本领域技术人员所 了解。于Michael加成的反应历程里，氰酸根主要选择取代于碳碳双键的Μ立碳原子(即以连 接吸电子基团一CN、一COOMe碳位的邻位碳原子）。尽管如此，为了降低氰酸根取代于碳碳双 键的α位碳原子而由此所产生副产物，特选自醇溶剂作为溶剂。醇例如可以为&~(：4醇，譬如 乙醇、异丙醇、甲醇等基于该步反应的收率，可使得丙二酸二乙酯稍微过量，两者的物质量 可以1.02~1.08，优选为1:1.05。至于，该步反应的场所醇溶剂，至于碱，可采用无机碱，例 如氢氧化钠、氢氧化钾等，又可以采用有机碱，例如甲醇钠、乙醇钠、氢化钠等。
[0020] 作为本发明的步骤(3)，由于相对于邻位碳原子上的氰基具有强烈的吸电子作用， 导致其羧基具有脱羧的倾向。相比于丙二酸结构的二羧基而言，本发明上的氰基所能导致 的脱羧倾向更大。为了避免脱羧过程中，氰基的水解。较佳地，脱羧反应的温度为90~100 °C，反应的时间为4~8h。对异丙醇的用量不做特别的限定，例如其用量为4~12ml，以物质Β 的总质量为lg计。
[0021] 作为本发明的步骤（5)，氰水解酶可参照现有文献"Xie，Z.Y. ;Mo1 .Cata1 .B: Enzym. 2006，41，75来获得。水解反应的温度为20~40°C，水解反应的时间为1~3h。氰水 解酶AtNiTl的质量为0.05~0.2,以物质C的质量为1计。
[0022]作为本发明的步骤(6)，采用雷尼镍作为催化剂，雷尼镍具有较强的催化活性，可 显著提高加氢反应的催化转化率。雷尼镍的用量以4~8%为宜，以2-羧乙基-3-氰基-5-甲 基己酸乙酯的质量为100%计。较佳地，加氢反应的温度为90~120°C。相应地，反应的压力 为10~16bar(lbar为lOOKpa)。氢气的流量不做限定，可采用本领域催化加氢常用的羟基流 量，或者根据实际作出常规的选择。
[0023]本发明以价廉、易得的异戊醛、氰基乙酸乙酯为原料，经过Knoevenagel缩合反应、Michael加成、脱羧反应得到异丁基丁二腈中间体。然后将该中间体通过水解酶AtNiTl催化 水解和还原，得到普瑞巴林。该反应路线简单，其每步反应的收率都较高，由此保证了最终 普瑞巴林的总收率和纯度。
【具体实施方式】
[0024]下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。
[0025] 实施例1
[0026]在反应容器中置入异戊醛、物质量为0.3的哌嗪（以氰基乙酸乙酯的物质量为1 计）、5环己烷（以异戊醛和氰基乙酸乙酯的总质量为lg计），将此混合物控温至70°C。再加入 物质量为1.1的氰基乙酸乙酯（以异戊醛的物质量为1计），恒温至70°C，不断搅拌下使之反 应8h。待反应完毕后，蒸发除去环已烷。再加入水反复萃取多次，合并有机相。无水硫酸镁干 燥过夜，抽滤除去无水硫酸镁，滤液经减压蒸馏得浅黄色油状液体即为5-甲基-2-氰基-2已 烯酸乙酯，将此命名为化合物A。
[0027]在反应容器中置入上述化合物A、质量为3的乙醇（以化合物A的质量为1计），调节 温度到20°C，慢慢滴入物质量为1.02的氰酸（以化合物A的物质量为1计）。待反应4h后，降温 至l〇°C过滤出固体。将固体水洗两次，采用甲醇：水为3:2的混合液进行重结晶，得到5-甲 基-2,3-二甲氰基已酸乙酯，将此命名为物质B。
[0028]在反应容器中置入上述物质B、用量为4的异丙醇（以物质B的总质量为lg计），控温 至90°C，反应8h。终止反应，加入水，用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取3次，有机相用无水硫酸镁 干燥过夜，抽滤除去无水硫酸镁，滤液旋转蒸发除去溶剂MTBE，常压蒸馏除去异丙醇，减压 蒸馏得黄色油状液体异丁基丁二腈。将此命名为物质C。
[0029] 在反应容器中置入上述物质C、水、0.05氰水解酶AtNiTl(以物质C的质量为1计）， 加入酸调节pH为5。控温至20°C，使之水解3h。水解完毕后，采用常规的分离手段分离出目标 产物(3S)-5-甲基-3-氰基已酸，将此命名为物质D。
[0030]在耐压的反应釜中置入上述物质D、质量为4%的用雷尼镍催化剂（以化合物B的质 量为100%计），调节加压装置的压力为9bar，温度为为80°C，先通入氮气去除氧气，然后通 入氢气进行反应。待反应的时间为18h后，停止反应。将上述混合物加入至乙醇中，过滤掉固 体。将液相蒸馏掉乙醇，得到普瑞巴林。本例中总收率为6 9.2 %，经ΗPLC测得其纯度为 98.3%〇
[0031] 实施例2
[0032]在反应容器中置入异戊醛、物质量为0.6的哌嗪（以氰基乙酸乙酯的物质量为1 计）、20ml环己烷（以异戊醛和氰基乙酸乙酯的总质量为lg计），将此混合物控温至80°C。再 加入物质量为1.2的氰基乙酸乙酯（以异戊醛的物质量为1计），恒温至80°C，不断搅拌下使 之反应4h。待反应完毕后，蒸发除去环已烷。再加入水反复萃取多次，合并有机相。无水硫酸 镁干燥过夜，抽滤除去无水硫酸镁，滤液经减压蒸馏得浅黄色油状液体即为5-甲基-2-氰 基-2已烯酸乙酯，将此命名为化合物A。
[0033]在反应容器中置入上述化合物A、质量为3的乙醇（以化合物A的质量为1计），调节 温度到35°C，慢慢滴入物质量为1.08的氰酸（以化合物A的物质量为1计）。待反应2h后，降温 至l〇°C过滤出固体。将固体水洗两次，采用甲醇:水为3:2的混合液进行重结晶，得到5-甲基 2-羧乙基-3-硝甲基己酸乙酯，将此命名为物质B。
[0034]在反应容器中置入上述物质B、用量为12ml的异丙醇（以物质B的总质量为lg计）， 控温至100°C，反应4h。终止反应，加入水，用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取3次，有机相用无水硫 酸镁干燥过夜，抽滤除去无水硫酸镁，滤液旋转蒸发除去溶剂MTBE，常压蒸