一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种异丙基苯酚衍生物及其中间体的制备方法及中间体。
【背景技术】
[0002] GABAa受体是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质受体。GABA &受体由跨膜多肽 亚基的五聚体构成，19种不同的亚基组成了多种不同的GABAa受体亚型。GABA a受体涉及麻 醉、抑郁、焦虑、癫痫、记忆障碍、药物依赖等多种疾病的发病机制和诊断治疗。
[0003] 式（I)所示的化合物是一类异丙基苯酚衍生物，其结构在PCT/CN2014076907中 作了描述，式（I)所示的化合物是GABA a受体激动剂，具有麻醉维持和麻醉诱导临床应用前 景。
【发明内容】
[0005] 本发明涉及一种新的式（I)所示的化合物及其中间体的新的制备方法。
[0006] 本发明中化合物（I)的酚羟基由起始原料引入，后续的反应中未对酚羟基进行保 护，这种方法合成路线更简洁，节约成本，提高合成效率，减少环境污染等优点。
[0007] 具体而言，本发明提供一种式（I)所示的化合物的制备方法：
1:
[0009] 化合物（XII)发生水解反应生成化合物（I);
[0011] R1选自C 6~C i。芳基或5至14元杂芳基，且所述的芳基或杂芳基任选进一步被0 至5个选自C1-C4烷基、C 氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代，所述的杂芳基含有 1至3个选自N、0或S的杂原子；优选苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、 4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_甲氧基苯基、2_甲基苯基、3_甲基苯基、3_漠苯基、咲 喃-2-基、2-甲基呋喃-4-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基；更优选苯基、萘-1-基、萘-2-基、 4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氣苯基、4-氣苯基、4-漠苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基或 3-甲基苯基；进一步优选苯基、萘-1-基或萘-2-基；特别优选苯基；
[0012] R2选自C1-C4烷基；优选甲基、乙基、异丙基或丙基；更优选甲基、乙基或异丙基； 进一步优选甲基或乙基。
[0013] 本发明由化合物（XII)制备化合物（I)的一种优选方案，其中：
[0014] R1选自苯基、蔡基、蔡-2_基、4_甲基苯基、4_乙基苯基、4_氣苯基、4_氣苯 基、4_漠苯基、4_甲氧基苯基、2_甲基苯基、3_甲基苯基、3_漠苯基、咲喃_2_基、2_甲基咲 喃-4-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基；优选苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基 苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_甲氧基苯基、2_甲基苯基或3_甲基苯基；进一步 优选苯基、萘-1-基或萘-2-基；特别优选苯基；
[0015] R2选自甲基、乙基、异丙基或丙基；优选甲基、乙基或异丙基；特别优选甲基或乙 基；
[0016] 反应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应 的溶剂都可以使用，所述的溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酮类溶剂、酯类 溶剂、腈类溶剂和水中的一种或多种；其中，优选甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1，2-二氯 乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、丙 酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙腈和水中的一种或多种；更优选丙酮、乙醇、异丙醇、四 氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈和水中的一种或多种；进一步优选四氢呋喃、1，4-二氧六环和 水中的一种或多种；
[0017] 所述的反应加入碱性试剂，其中所述的碱性试剂选自包括碱金属氢氧化物、碱土 金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种； 其中优选碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺 和N, N-二异丙基乙胺中的一种或多种；更优选碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂，进 一步优选氢氧化钾或氢氧化钠；
[0018] 反应温度没有特别的限制，其中优选20°C~100°C;更优选20°C~80°C;进一步优 选60°C~80°C ;再进一步优选65°C~75°C。
[0019] 本发明制备化合物（I)优选的实施方案，反应时间与投料量、反应中使用的溶剂、 碱性试剂的种类及其用量和反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采 用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测，一般为〇. 5至3小时，优选0. 5至2小时。
[0020] 本发明由化合物（XII)制备化合物（I)的优选的实施方案，其中：
[0021] R1选自苯基、萘-1-基或萘-2-基；
[0022] R2选自甲基或乙基；
[0023] 反应中使用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯 乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、乙 酸异丙酯、乙腈、丙腈和水中的一种或多种；
[0024] 所述的碱性试剂选自碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧 化锂、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种；
[0025] 反应温度为60 °C~80 °C。
[0026] 本发明由化合物（XII)制备化合物（I)的另一优选的实施方案，其中：
[0027] R1选自苯基；
[0028] R2选自甲基；
[0029] 反应中使用的溶剂选自丙酮、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈和水中 的一种或多种；
[0030] 所述的碱性试剂选自碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂；
[0031] 反应温度为65°C~75°C。
[0032] 根据本发明另一优选的实施方案，其中：
[0033] R1选自苯基；
[0034] R2选自甲基；
[0035] 反应中使用的溶剂选自1，4-二氧六环、水或其组合；
[0036] 所述的碱性试剂选自氢氧化钾或氢氧化钠；
[0037] 反应温度为65°C~75°C。
[0038] 本发明同时提供一种式（XII)所示的化合物的制备方法，所述的方法包括以下步 骤：
[0039] 步骤⑴中，将化合物（IX)与拆分试剂化合物⑴发生反应生成化合物（XI);
[0040] 步骤⑵中，化合物（XI)通过拆分得到非对映异构体化合物（XII);
[0042] R1的定义与化合物（XII)的定义一致，R 2的定义与化合物（XII)的定义一致。
[0043] 本发明优选方案，一种式（XII)所示的化合物的制备方法：
[0044] 步骤⑴中，在溶剂中，化合物（IX)与拆分试剂化合物⑴在碱性试剂作用下发 生反应生成化合物（XI);
[0045] 反应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应 的溶剂都可以使用，其中，优选烷烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂中的一种或多种；更 优选四氢呋喃、二氯甲烷、正戊烷、正己烷、正庚烷或石油醚；最优选四氢呋喃或正庚烷；
[0046] 所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、 氢氧化锂、磷酸钠、磷酸氢钠、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、 2, 6-二甲基吡啶、吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1，8-双二甲氨基萘、N-甲基吗啉、 吗啉、哌啶和苯胺中的一种或多种；优选碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺；更 三乙胺或N，N-二异丙基乙胺；
[0047] 步骤（2)中，在溶剂中，化合物（XI)通过结晶拆分得到非对映异构体化合物 (XII);
[0048] 其中优选所述的溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、 石油醚和环己烷中的一种或多种；更优选异丙醚、正戊烷、正己烷和正庚烷中的一种或多 种。
[0049] 本发明制备化合物（XII)优选的实施方案，步骤（1)中，反应温度没有特别的限 制，其中优选20°C~100°C ;更优选25~85°C。反应的温度与反应的溶剂有直接关系：当 优选的反应溶剂为正庚烷时，反应的温度优选20°C~40°C，更优选25°C~35°C，进一步优 选28°C~33°C ;当优选的反应溶剂为四氢呋喃时，反应的温度优选50°C~70°C，进一步优 选60 °C~70 °C，特别优选65 °C~70 °C。
[0050] 本发明制备化合物（XII)优选的实施方案，步骤（1)中，反应时间与投料量、反应 中使用的溶剂、碱性试剂的种类及其用量和反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完 全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测；
[0051] 步骤（2)中，重结晶拆分所用的时间与化合物（XI)的投料量、溶剂、化合物（XI) 与溶剂的比例和结晶的温度有关。
[0052] 本发明同时提供一种式（IX)所示的化合物的制备方法：
[0054] 其具体为化合物（VII)首先在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应生成化合 物（IX);
[0056] 本发明由化合物（VII)制备化合物（IX)的优选方案，
[0057] 化合物（VII)首先在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应生成化合物（IX);
[0058] 反应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应 的溶剂都可以使用，脱醇羟基反应中所用的溶剂选自卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、亚砜类溶 剂和水中的一种或多种；其中，优选二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、乙醇、四氢 呋喃、1，4-二氧六环、二甲基亚砜和水中的一种或多种；更优选二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和 四氢咲喃中的一种或多种；
[0059] 所述的脱醇羟基试剂选自烷基硅烷/路易斯酸、硼氢化钠或硼氢化钠/路易斯酸； 其中优选三甲基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/乙酸、三乙基硅烷/ 硫酸、三乙基硅烷/三氟化硼、硼氢化钠、硼氢化钠/三氯化铝、硼氢化钠/三氟乙酸、硼氢 化钠/乙酸或硼氢化钠/三氟甲磺酸铋；更优选三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/硫酸 或三乙基硅烷/三氟化硼；进一步优选三乙基硅烷/三氟乙酸。
[0060] 本发明由化合物（VII)制备化合物（IX)的优选的实施方案，反应温度没有特别的 限制，其中脱醇羟基反应温度：优选-78°C~20°C;更优选-78°C~0°C;进一步优选-40°C~ 〇°C ;再进一步优选-20°C~0°C。
[0061] 本发明由化合物（VII)制备化合物（IX)的优选的实施方案，脱醇羟基反应的时间 与投料量、反应中使用的溶剂、脱醇羟基试剂的种类及其用量和反应温度有关，反应时间较 佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测。
[0062] 本发明制备化合物（IX)的优选的实施方案，其中：
[0063] 脱醇羟基反应中所用的溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、乙醇、 四氢呋喃、1，4-二氧六环、二甲基亚砜和水中的一种或多种；
[0064] 所述羟基脱保护试剂选自三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/硫酸、三乙基硅烷 /三氟化硼、硼氢化钠、硼氢化钠/三氯化铝、硼氢化钠/三氟乙酸或硼氢化钠/三氟甲磺酸 铋。
[0065] 本发明制备化合物（IX)的另一优选的实施方案，其中：
[0066] 脱醇羟基反应中所用的溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和三氯乙烷中的 一种或多种；所述脱醇羟基试剂选自三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/硫酸或三乙基硅 烷/三氟化硼；优选三乙基硅烷/三氟乙酸。
[0067] 本发明同时提供一种式（VII)所示的化合物的制备方法，所述的方法包括以下步 骤：
[0068] 步骤（3)中，将化合物（III)与化合物（IV)发生亲核反应生成化合