一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] GABAa受体是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质受体。GABA &受体由跨膜多肽 亚基的五聚体构成，19种不同的亚基组成了多种不同的GABAa受体亚型。GABA a受体涉及麻 醉、抑郁、焦虑、癫痫、记忆障碍、药物依赖等多种疾病的发病机制和诊断治疗。
[0003] 式（I)所示的化合物是一类异丙基苯酚衍生物，其结构在PCT/CN2014076907中 作了描述，式（I)所示的化合物是GABA a受体激动剂，具有麻醉维持和麻醉诱导临床应用前 景。
【发明内容】
[0005] 本发明涉及一种式（I)所示的化合物及其中间体的新的制备方法。
[0006] 具体而言，本发明提供一种式（I)所示的化合物的制备方法：
[0008] 化合物（XV)发生水解反应生成化合物（I);
[0010] R1选自C 6~C i。芳基或5至14元杂芳基，且所述的芳基或杂芳基任选进一步被0 至5个选自C1-C4烷基、C 1-C4直链或支链烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代，所述的 杂芳基含有1至3个选自N、0或S的杂原子；优选苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、 4_乙基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_甲氧基苯基、2_甲基苯基、3_甲基苯基、 3-溴苯基呋喃-2-基、2-甲基呋喃-4-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基；更优选苯基、萘-1-基 或萘-2-基；进一步优选苯基；
[0011] R2选自C1-C4烷基，优选甲基、乙基、丙基或异丙基；更优选甲基、乙基或异丙基； 进一步优选甲基或乙基。
[0012] 本发明优选方案，一种式（I)所示的化合物的制备方法：
[0014] 化合物（XV)发生水解反应生成化合物（I);
[0016] 应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的 溶剂都可以使用，所述的溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酮类溶剂、酯类溶 剂、腈类溶剂和水中的一种或多种；其中优选选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1，2-二氯 乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、丙 酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙腈和水中的一种或多种；更优选丙酮、乙醇、异丙醇、四 氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈和水中的一种或多种；进一步优选四氢呋喃、1，4-二氧六环和 水中的一种或多种；
[0017] 所述的反应加入碱性试剂，其中所述的碱性试剂选自包括碱金属氢氧化物、碱土 金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种； 其中，优选碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺 和N, N-二异丙基乙胺中的一种或多种；更优选碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂中 的一种或多种，进一步优选氢氧化钾或氢氧化钠。
[0018] 本发明优选的实施方案，反应温度没有特别的限制，其中，优选20°C~100°C;更优 选20°C~80°C ;进一步优选60°C~80°C ;再进一步优选65°C~75°C。
[0019] 本发明优选的实施方案，反应时间与投料量、反应中使用的溶剂、碱性试剂的种类 及其用量和反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相 色谱或气相色谱进行检测，一般为〇. 5至3小时，优选0. 5至2小时。
[0020] 根据本发明优选的实施方案，其中：
[0021] R1选自苯基、萘-1-基或萘-2-基；
[0022] R2选自甲基、乙基或异丙基；
[0023] 反应中使用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯 乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、乙 酸异丙酯、乙腈、丙腈和水中的一种或多种；
[0024] 所述的碱性试剂选自碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧 化锂、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种；
[0025] 反应温度为60 °C~80 °C。
[0026] 根据本发明另一优选的实施方案，其中：
[0027] R1选自苯基；
[0028] R2选自甲基；
[0029] 反应中使用的溶剂选自丙酮、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈和水中 的一种或多种；
[0030] 所述的碱性试剂选自碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂中的一种或多种；
[0031] 反应温度为65°C~75°C。
[0032] 根据本发明另一优选的实施方案，其中：
[0033] R1选自苯基；
[0034] R2选自甲基；
[0035] 反应中使用的溶剂选自1，4-二氧六环、水或其组合；
[0036] 所述的碱性试剂选自氢氧化钾或氢氧化钠；
[0037] 反应温度为65°C~75°C。
[0038] 本发明同时提供一种式（XV)所示的化合物的制备方法，所述的方法包括以下步 骤：
[0039] a.将化合物（XII)与拆分试剂化合物（XIII)发生反应生成化合物（XIV);
[0040] b.化合物（XIV)通过拆分得到非对映异构体化合物（XV);
[0042] R1的定义与化合物（XV)的定义一致，R 2的定义与化合物（XV)的定义一致。
[0043] 本发明优选方案，提供一种式（XV)所示的化合物的制备方法，所述的方法包括以 下步骤：
[0044]
[0045] 步骤a中包含下列步骤：溶剂中，化合物（XII)与化合物（XIII)在碱性试剂作用 下发生反应生成化合物（XIV);
[0046] 反应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应 的溶剂都可以使用，其中，所述的溶剂选自烷烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂中的一 种或多种；优选四氢呋喃、二氯甲烷、正己烷、正庚烷或石油醚；更优选四氢呋喃或正庚烷；
[0047] 所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、 氢氧化锂、磷酸钠、磷酸氢钠、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、 2, 6-二甲基吡啶、吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1，8-双二甲氨基萘、N-甲基吗啉、 吗啉、哌啶和苯胺中的一种或多种；更优选碳酸钾、碳酸钠、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺中 的一种或多种；进一步优选三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或其组合；
[0048] 步骤b中包含下列步骤：溶剂中，化合物（XIV)通过结晶法拆分得到非对映异构体 化合物（XV);其中，所述的溶剂选自异丙醚、正戊烷、正己烷、石油醚和正庚烷中的一种或 多种。
[0049] 本发明的优选的实施方案，步骤a :反应温度没有特别的限制，其中优选20°C~ l〇〇°C ;更优选25~85°C。反应的温度与反应的溶剂有直接关系：当优选的反应溶剂为正 庚烷时，反应的温度优选20°C~40°C，更优选25°C~35°C，进一步优选28°C~33°C ;当优 选的反应溶剂为四氢呋喃时，反应的温度优选50°C~70°C，进一步优选60°C~70°C，特别 优选65°C~70°C。
[0050] 本发明的优选的实施方案，步骤a:反应时间因投料量、反应中使用的溶剂、碱性 试剂的种类及其用量和反应温度有所不同，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采 用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测；
[0051] 步骤b :重结晶拆分所用的时间与化合物（XIV)的投料量、溶剂、化合物（XIV)与 溶剂的比例和结晶的温度有所不同。
[0052] 本发明同时提供一种式（XII)所示的化合物的制备方法：
[0054] 化合物（A)在首先在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应，然后在本领域常规 的脱酚羟基保护条件下发生脱酚羟基保护基反应生成化合物（XII);
[0055] 或者化合物（A)首先在本领域常规的脱酚羟基保护条件下发生脱酚羟基保护基 反应，然后在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应生成化合物（XII);
[0056] 或者化合物（A)通过"一锅法"反应同时发生脱醇羟基反应或者去酚羟基保护反 应生成化合物（XII);
[0058] R选自酚羟基保护基。
[0059] 本发明全文中的"酚羟基保护基"是指用于酚羟基保护的基团，该基团适用于保 护酚羟基，使酚羟基不进行化学反应，但是在分子的其它部分完成所需化学反应之后该基 团容易除去。在《有机合成中的保护基》（华东理工大学有机化学教研室译，荣国斌校， 华东理工大学出版社，2004;原书为 Protective Groups In Organic Synthesis(third edition)，Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts 著）中的苯酸和邻二苯酸的保护一章对 酚羟基保护基做了详细介绍。本说明书将《有机合成中的保护基》中第249-276页引用作 为本说明书的一部分。
[0060] 所述的酚羟基保护基优选苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅 基、三异丙基硅基、三叔丁基硅基、甲基、叔丁基、烯丙基、三苯基甲基、甲氧基甲基、乙氧基 甲基、甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、
一氯乙酰基、二氯 乙酰基、三氯乙酰基、苯甲酰基或叔丁基酰基，所述的苄基、苄氧基甲基或苯甲酰基任选地 被〇至5个选自（；~C 4烷基、C C 4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；优选苄基， 所述的苄基任选地被〇至5个选自C1-C4烷基、C1-C 4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所 取代；更优选苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基或2, 3, 4-三甲氧基节 基；进一步优选苄基或4-甲氧基苄基；特别优选苄基。
[0061] 所述的脱酚羟基保护基反应的条件为本领域常规的条件，反应中使用的溶剂没 有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以使用，具体条 件的选择可参考《有机合成中的保护基》（华东理工大学有机化学教研室译，荣国斌校， 华东理工大学出版社，2004;原书为 Protective Groups In Organic Synthesis(third edition)，Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts 著）中的苯酸和邻二苯酸的保护一章对 酚羟基保护的去保护中条件。
[0062] 本发明的一种优选方案，式（XII)所示的化合物的制备方法：
[0064] 化合物（IX)首先在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应，然后在还原剂和催 化剂的作用下发生脱酚羟基保护基反应生成化合物（XII);
[0065] 或者化合物（IX)首先在还原剂和催化剂的作用下发生脱酚羟基保护基反应，然 后在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应生成化合物（XII);
[0066] 或者化合物（IX)在还原剂和催化剂的作用下同时发生脱醇羟基反应和脱酚羟基 保护基反应生成化合物（XII);
[0068] Ar选自苯基，且所述的苯基任选地被0至5个选自C1~C 4烷基、C广C 4烷氧基、 F、Cl、Br或I所取代，优选苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或4-甲基苯基，更优选苯基。
[0069] 本发明制备化合物（XII)更优选的方案，其中：
[0070] Ar选自苯基，且所述的苯基任选地被0至5个选自C1- C 4烷基、C广C 4烷氧基、 F、Cl、Br或I所取代；优选苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或4-甲基苯基；更优选苯基；
[0071] 化合物（IX)首先在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应，然后在还原剂和催 化剂的作用下发生脱酚羟基保护基反应生成化合物（XII);
[0072] 或者化合物（IX)首先在还原剂和催化剂的作用下发生脱酚羟基保护基反应，然 后在脱醇羟基试剂