-cyclopropyl-ethanol
[0222] 方法一：将镁肩（695mg，28. 59mmol)和碘粒（1粒）投入IOOmL三口瓶，氮气保护 下，先加入约五分之一的2-(苯氧基）-1_溴-3-异丙基苯（化合物3) (8. 0g，26. 2Immol) 的四氢呋喃（26mL)溶液。吹风机加热引发反应后，将反应瓶置于油浴中加热，保持回流，将 剩余的2-(苯氧基）-1-溴-3-异丙基苯（化合物3)的四氢呋喃溶液滴加至反应瓶。加 毕，回流搅拌1小时。自然冷却降至室温后，反应瓶置于冰盐浴中，缓慢滴加环丙基甲基酮 (1.68g，19.97mm 〇l)的四氢呋喃（5mL)溶液。加毕，撤去冷却浴，室温反应1.5小时。停止 反应，反应液用冰盐浴冷却后，滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取2次， 合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩并加硅胶制砂 后，硅胶柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚（ V:V) = 1:30)纯化得到无色透明油状的标 题产物1- (2-苄氧基-3-异丙基-苯基）-1-环丙基-乙醇（化合物5) (2. Og)。
[0223] 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 53 (d, 2H), 7. 46 (t, 2H), 7. 40 (d, 1H), 7. 36 (dd, 1H)，7· 30 ~7· 25 (m, 1H)，7· 17 (t, 1H)，5· 09 ~4· 99 (m, 2H)，4· 67 (s, 1H)，3· 43 (m, 1H)，2· 20 (s ，1Η)，L 60 (s，3Η)，L 42 ~L 34 (m，1Η)，L 34 ~L 28 (m，6Η)，0· 63 ~0· 40 (m，4Η)。
[0224] 方法二：将2-(苯氧基）-1-溴-3-异丙基苯（化合物3) (5. 0g，16. 40mmol)和四 氢呋喃（20mL)投入IOOmL反应瓶，氮气保护下，干冰/丙酮浴冷却降温至-73°C。缓慢滴 加2. 5M正丁基锂的正己烷溶液（8. 2mL，20. 5mmol)，加毕搅拌30分钟后，滴加环丙基甲基 酮（4. lg，49. 2mmol)的四氢呋喃（5mL)溶液。加毕，撤去干冰/丙酮浴，升温至-KTC反应 3小时。停止反应，保持-KTC下，滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，再加入水，搅拌下用乙 酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩并加 硅胶制砂后，硅胶柱层析洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚（ V:V) = 1:50)纯化得到黄色油状的 标题广物1_ (2_节氧基_3_异丙基-苯基）-1-环丙基-乙醇（化合物5) (I. 23g)。
[0225] MS m/z (ESI) : 293. 3 [Μ-0Η]+。
[0226] 实施例4 : (2-苄氧基-3-异丙基-苯基）-环丙基-甲基酮（化合物7)
[0227] (2-benzyloxy-3-isopropyl-phenyl)-eyelopropy1-methanone
[0228]
[0229] 500mL反应瓶中投入2-(苯氧基）-1-溴-3-异丙基苯（化合物3) (74. 0g， 0.24mol)和四氢呋喃（250mL)，氮气保护下，干冰/丙酮浴冷却降温至-73°C。缓慢滴加 2. 5M正丁基锂的正己烷溶液（100mL，0. 25mol)，加毕，搅拌30分钟。保持-73°C下，滴加 N-甲氧基-N-甲基-环丙基氨基甲酸酯（化合物6) (37. 0g，0. 29mol)，加毕，自然升至室温 反应16小时。停止反应，冰水浴冷却降温至0°C，滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，再加水， 搅拌下用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过 滤，滤液减压浓缩后得到棕色油状的标题产物（2-苄氧基-3-异丙基-苯基）-环丙基-甲 基酮（化合物7) (83. Og)。
[0230] 1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 45 ~7. 30 (m，7H)，7. 18 (d，1H)，4. 87 (s，2H)，3. 48 ~ 3· 38 (m，1H)，2· 85 ~2· 77 (m，1H)，I. 27 ~I. 19 (m，8H)，0· 98 ~0· 91 (m，2H)。
[0231 ] 实施例5 :1- (2-苄氧基-3-异丙基-苯基）-I-环丙基-乙醇（化合物5)
[0232] I-(2-benzyloxy-3-isopropyl-phenyl)-1-cyclopropyl-ethanol
[0234] 1.(^三口瓶中投入3.01甲基溴化镁四氢呋喃溶液（1801^，0.54111〇1)，氮气保护 下，冷却降温至-10°C，缓慢滴加（2-苄氧基-3-异丙基-苯基）-环丙基-甲基酮（化合 物7)(80.(^，0.27111 〇1)的四氢呋喃（3501^)溶液。加毕，撤去冷却浴，室温下反应2小时。 停止反应，冰水浴冷却降温后，滴加饱和氯化铵水溶液，加毕，再加水，搅拌下用乙酸乙酯萃 取2次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，硅 胶柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚（ V:V) = 1:50~1:30)纯化得到黄色油状物的标 题产物1- (2-苄氧基-3-异丙基-苯基）-1-环丙基-乙醇（化合物5) (42. Og)。
[0235] MS m/z (ESI) : 293. 3 [Μ-0Η]+。
[0236] 实施例6 :2_苄氧基-1-(1-环丙基乙基）-3_异丙基-苯（化合物9)
[0237] 2-benzyloxy-1- (1-cyclopropylethyl)-3-isopropyl-benzene
[0238]
[0239] 50mL反应瓶中投入1-(2-苄氧基-3-异丙基-苯基）-1-环丙基-乙醇（化合 物5) (1.0g，3.22mmol)和二氯甲烷（12mL)，冷却降温至-15°C，加入三乙基硅烷（2.55mL， 16. lmmol)，搅拌3分钟后，滴加三氟乙酸（6. OmL)，加毕，保持(TC反应2小时。停止反应，加 入二氯甲烷稀释，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤，加硅胶制砂， 硅胶柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚（ V:V) = 0:1~1:60)纯化得到无色油状的标题 化合物2_节氧基-1- (1_环丙基乙基）_3_异丙基-苯（化合物9) (I. 4g)。
[0240] 实施例7 :2-(1-环丙基乙基）-6_异丙基苯酚（化合物10)
[0241] 2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol
[0243] 50mL反应瓶中依次投入2-苄氧基-1-(1-环丙基乙基）-3-异丙基-苯（化合物 9) (0· 2g，0. 68mmol)、甲醇（IOmL)和10%钯碳（85mg)，氢气氛围下，室温反应17小时。停 止反应，过滤，滤液加硅胶制砂，硅胶柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚（v:v) = 1:70) 纯化得到无色油状的标题化合物2-(1-环丙基乙基）-6-异丙基苯酚（化合物10) (60mg)。
[0244] MS m/z (ESI) : 203. I [M-Η]。
[0245] 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 12 (dd，1H)，7. 07 (dd，1H)，6. 89 (t，1H)，4. 89 (s，1H)，3. 16(m，1H)，2. 50(m，1H), I. 30(d，3H), I. 26(dd，6H), I. 05(m，1H)，0· 61 ~0· 52(m，1H)，0· 50 ~ 0.41(m，1H) ,0.20 (m，2H)。
[0246] 实施例8 :1- (2-苄氧基-3-异丙基-苯基）-I-环丙基-乙醇（化合物11)
[0247] I-(2-benzyloxy-3-isopropyl-phenyl)-1-cyclopropyl-ethanol
[0248]
[0249] IOL反应瓶中依次投入1-(2-苄氧基-3-异丙基-苯基）-1-环丙基-乙醇（化 合物5)(1250g，4.03mol)、四氢呋喃（5000mL)和，10%钯碳（145g)，氢气氛围下，室温反应 21小时。停止反应，过滤减压浓缩后柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚（ v:v) = 0:1~ 1:30)纯化得到浅掠色油状的标题化合物1- (2_节氧基_3_异丙基-苯基）-1-环丙基-乙 醇（化合物11) (650g)。
[0250] MS m/z(ESI) :219. 3[M-H]。
[0251] 实施例9 :2-(1-环丙基乙基）-6-异丙基苯酚（化合物10)
[0252] 2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol
[0254] IL反应瓶中投入1-(2-苄氧基-3-异丙基-苯基）-1-环丙基-乙醇（化合 物11) (30g，0. 14mol)和二氯甲烷（350mL)，冷却降温至-40°c，滴加三乙基硅烷（81.2g， 0. 70mol)，搅拌5分钟后，滴加三氟乙酸（41mL)，加毕，保持-40°C搅拌1小时。滴加10% 的氢氟酸水溶液（IlOmL)，加毕，保持-40°C搅拌1小时，升温至-15°C搅拌3小时。停止反 应，保持低温下加水搅拌洗涤，分出有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗 涤后，无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后，硅胶柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚（ V:V) =0:1~1:100)纯化得到标题化合物黄色油状的化合物2- (1-环丙基乙基）-6-异丙基苯 酚（化合物10) (14. Og)。
[0255] 实施例10 :[2-(1-环丙基乙基）-6_异丙基-苯基]N-[(1R)-1_苯乙基]氨基甲 酸酯（化合物12)
[0256] [2- (1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl]N-[(IR)-I-phenylethyl] carbamate
[0257]
[0258] 反应器中，依次投入2-(1-环丙基乙基）-6-异丙基-苯酚（化合物10) (6. 0g， 0· 29mol)、四氢呋喃（30mL)、三乙胺（10mL，0· 76mol)和（R) - (+) -1-苯乙基异氰酸酯 (5. 6g，0. 38mol)，升温至70°C反应18小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后得到 浅棕色的标题产物[2-(1-环丙基乙基）-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸 酯（化合物12)(粗品11. 3g)。
[0259] 实施例11 :[2-[ (IR)-I-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[ (IR)-苯基乙基]氨基 甲酸酯（化合物13)
[0260] [2-[ (IR) -1-cyclopropylethyl] - 6- isopropyl-phenyl] N-[(IR)-1-phenylethyl]carbamate
[0262] 将[2-(1-环丙基乙基）-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1_苯乙基]氨基甲酸酯（化 合物12) (11. 3g，由实施例10制备）用正庚烷结晶3次，制得白色固体状的标题化合物 [2- [ (IR) -1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N- [ (IR)-苯基乙基]氨基甲酸酯（化合物13) (3. 4g, HPLC ：90. 76%, chiral-HPLC ：99. 68% ) 〇
[0263] 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.45 ~7.01 (m，8H) ,5.27 (d，1H) ,4.91 (dd，1Η)，3· 15 ~ 2· 86 (m，1H)，2· 08 (s，1H)，I. 55 (d，3H)，I. 33 ~0· 86 (m，10H)，0· 49 (s，1H)，0· 31 (s，1H)，0· I 5 ~-0· 04 (m，2H) 〇
[0264] 实施例12 :2-[(IR)-I-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚（化合物14)
[0265] 2-[(IR) -1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-ph