2,6-二异丙基-3-氟苯酚及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明公开了一种2，6-二异丙基-3-氟苯酚、其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物以及在制备中枢神经系统药物中的应用。以2，6-二异丙基苯酚为起始原料，经酚羟基保护、硝化、还原氨化、氟化以及脱保护等反应制备得到2，6-二异丙基-3-氟苯酚。所得化合物可用于制备镇静催眠及麻醉药物。本发明的方法具有原料易得、成本低、以及最终的成品容易纯化等优点。2，6-二异丙基-3-氟苯酚具有有价值的药理学性质，可在中枢神经系统类药物的制备中得到应用。
【专利说明】2, 6- 二异丙基-3-氟苯酚及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药领域，具体涉及一种具有镇静催眠及麻醉作用的2，6_ 二异丙基-3-氟苯酚，其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及其在制备中枢神经系统药物中的用途。
【背景技术】
[0002]丙泊酚(Propofol，式2)又名普鲁泊福、得普利麻，化学名为2，6-二异丙基苯酚，是一种广泛使用的全身静注麻醉药。它具有起效迅速，作用时间短，苏醒迅速完全，术后恶心呕吐发生率低，不良反应小，不留后遗症，适用范围广(可用于麻醉诱导、维持及辅助硬膜外麻醉)，剂量易于掌握等优良特性。但到目前为止，丙泊酚的临床使用依然具有一定的副作用，如导致注射痛、脂质代谢紊乱及高血脂症、消化不良事件、感染的发生以及引起心肺功能抑制等方面的毒副作用，而且从丙泊酚的实际使用来看，其在空气中极易被氧化从而变质等。这些问题都在一定程度上限制了 2，6_ 二异丙基苯酚的使用。因此临床上需要
一种能减轻或者改善这些副作用的全身静注麻醉药。
[0003]
【权利要求】
1.一种如式I所示的2，6-二异丙基-3-氟苯酚或其盐:
2.根据权利要求1所述2，6-二异丙基-3-氟苯酚或其盐的制备方法，其特征在于包括下述步骤: 1)结构如式2的化合物在有机溶剂中与保护基试剂反应，得结构如式3的2，6-二异丙基苯甲醚； 2)结构如式3的化合物在一定温度下与硝化试剂反应，得结构如式4的2，6-二异丙基-3-硝基苯甲醚； 3)结构如式4的化合物在有机溶剂中，于一定温度下与还原试剂反应，得结构如式5的2,6-二异丙基-3-氨基苯甲醚； 4)结构如式5的化合物在水中与盐酸成盐，然后加入亚硝酸钠以及四氟硼酸进行重氮化反应，得白色固体，抽滤，得结构如式6的2，6- 二异丙基-3-氟苯甲醚； 5)结构如式6的化合物在酸性条件下脱保护，得目标产物结构如式I的2，6-二异丙基_3_氟苯酹； 反应过程如下:
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤I中所述的有机溶剂包括苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、冰醋酸、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、环己烷、甲醇、乙醇、1，4_ 二氧六环，优选为丙酮；所述的保护基试剂为碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、重氮甲烷、碘甲烷、三甲基氧鎗四氟硼酸盐、三氟甲烷磺酸甲酯等，优选为碘甲烷。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的反应温度为-30°C -0°C，优选为-10°C ;所述的硝化试剂为浓硝酸、硝酸和浓硫酸的混合液、硝酸与醋酸酐的混合液、乙酰基硝酸酯、硝酰卤(NOX)、四氟硼酸硝基正离子等，优选为浓硝酸和浓硫酸的混合液。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述的有机溶剂包括异丙醇、正丁醇、苯、甲苯、二氯甲烷、冰醋酸、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-800、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、1，4- 二氧六环，优选为异丙醇；所述的还原试剂为铁粉、锌粉、锡粉、H2+Pd/C、肼，优选为铁粉。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤4中所述式5的化合物与水的质量比为1:1-1:4，优选为1:2 ;所述成盐温度为5°C -20°c，优选为15°C ;所述重氮化反应温度为-10°C -20°C，优选为5°C。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤5中所述的酸性条件为溴化氢水溶液、氯化氢水溶液、三氟化硼、三氧化二铝、三溴化铝、三氯化铝、三碘化铝、醋酸，优选为溴化氢水溶液。
8.一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的权利要求1所述的2，6-二异丙基-3-氟苯酚或其盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1所述的2，6-二异丙基-3-氟苯酚在制备镇静催眠及麻醉药物中的用途。
10.根据权利要求1所述的2，6-二异丙基-3-氟苯酚在制备镇痛药物中的用途。
11.根据权利要求1所述的2，6-二异丙基-3-氟苯酚在制备抗癫痫及抗抑郁药物中的用途。
12.根据权利要求1所述的2，6-二异丙基-3-氟苯酚在制备具有神经保护作用药物中的用途。
【文档编号】A61P29/00GK103896744SQ201210590003
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月29日 优先权日:2012年12月29日
【发明者】袁道义, 陈洪, 陈大峰, 赵雄, 李岳, 晏菊芳, 邹永 申请人:四川海思科制药有限公司