多潘立酮微粒、多潘立酮制剂及制备方法

多潘立酮微粒、多潘立酮制剂及制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种多潘立酮微粒的制备方法，其制备方法包括如下步骤：将多潘立酮与助分散剂分散于溶剂中，加酸至溶解，得溶液I；搅拌条件下在溶液I中加入碱液，得到含有多潘立酮微粒的混合物；分离多潘立酮微粒即可。所得微粒的平均粒径小于20μm，具有相当粒径普通多潘立酮微粒2倍以上的比表面积，溶出度高。本发明还公开了一种含有该多潘立酮微粒的制剂的制备方法。发明的多潘立酮微粒的方法操作简便，不需要苛刻的工艺条件和设备，成本低，易于工业化生产。
【专利说明】多潘立酮微粒、多潘立酮制剂及制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种多潘立酮微粒的制备方法，一种多潘立酮制剂的制备方法，以及一种多潘立酮微粒及含其的多潘立酮制剂。
【背景技术】
[0002]多潘立酮，是一种抗多巴胺类药物，选择性的阻滞外周多巴胺，直接作用于胃肠壁，可增加食道下部括约肌张力，增强胃蠕动，促进胃排空，协调胃与十二指肠运动。临床上一般用以缓解由胃排空延缓、胃肠道反流、食管炎引起的消化不良症状，如:上腹部胀闷感、腹胀、上腹疼痛、嗳气、肠胃胀气、口中带有或不带有反流胃内容物的胃烧灼感，治疗功能性、器质性、感染性、饮食性、放射性治疗或化疗所引起的恶心、呕吐，有时也用于促进乳汁分泌。
[0003]多潘立酮化学名称为5-氯-1 [1-[3-(2-氧-1-苯并咪唑啉基)丙基]_4_哌啶基]-2-苯并咪唑啉酮，是一种难溶药物，将其做成口服制剂如片剂时，其溶出度对生物利用度有较大的影响。
[0004]根据Noyes-Whitney方程，提高药物溶出度比较有效的方法是提高其比表面积。一般情况下，增加比表面积的方法是减小其粒径。常用的减小药物颗粒粒径的方法主要有低温气流粉碎法、球磨法、固体分散体法等。气流粉碎法是将药物置于低温气流超微粉碎机中进行粉碎，球磨法是将药物分别和一些亲水性辅料混合，然后在球磨机中研磨一定时间，可得合适粒度的粉体。固体分散体法是将药物与一定的载体材料，如聚维酮K30溶于适量的有机溶剂，减压蒸发除去溶剂，得到共沉淀物，过筛后即得固体分散体。前两种方法一般存在着能耗大、效率低、产品粒度分布宽、易使热不稳定药物的结构破坏与降解、粉碎过程中由于粉尘飞扬而污染环境等缺点。而固体分散法虽在一定程度上改善药物的溶出效果，但操作过程较复杂,成本较高。
[0005]已经有专利公开了提高多潘立酮溶出度的方法。其中中国专利CN03119042.1 (《一种多潘立酮口崩片制剂及其制法》)采用在组方中直接添加崩解剂以达到迅速崩解的效果。该方法可以提高多潘立酮的溶出度和生物利用度，但是没有在根本上解决多潘立酮生物利用度低的难题。中国专利CN102113997A(《一种多潘立酮混悬液及其制备方法》)采用过胶体磨的方式来降低药物的粒径，以达到提高溶解度的效果。该方法主要的缺陷是操作过程中由于转定子和物料间高速摩擦，故易产生较大的热量和噪音，另外一个缺陷是粉碎初期药物表面较易磨损，而磨损后，粉碎效果会显著下降使得药物的溶出度提高有限。因此，需要一种操作更简便、安全性高，且能保证产品各种性能优良的多潘立酮微粒及制剂的制备方法。

【发明内容】

[0006]本发明所要解决的技术问题是为了克服目前减小药物粒径方法的各种缺陷，而提供一种平均粒径小于20微米的，污染和损耗小、安全性高、操作简便的多潘立酮微粒的制备方法，以及含有多潘立酮微粒、溶出度好的药物制剂的制备方法。
[0007]为了提高多潘立酮的溶出度。根据Noyes-Whitney方程，提高药物溶出度比较有效的方法是提高其比表面积。一般情况下，增加比表面积的方法是减小其粒径。为克服目前减小药物颗粒粒径的方法的缺点，提供一种平均粒径小的多潘立酮微粒，以及安全性高、操作简便、成本低的制备方法，本发明人另辟蹊径，采用重结晶过程中直接控制药物粒径和分散的方法。重结晶法是减小药物粒径的一种非常重要的方法，其基本思路是:首先将药物溶于一种溶解性好的良溶剂中，形成一定浓度的药物溶液，然后在搅拌的条件下，向该药物溶液中加入另一种药物的不良溶剂，那么药物就会从良溶剂与不良溶剂的混合溶液中结晶析出，通过控制结晶过程的条件，可以得到所需大小和分散程度的药物微粒。这种方法简便易行，能耗低，降低了生产成本低。既避免了气流粉碎法和球磨法效率低，污染环境的缺点，又改善了固体分散体法操作过程复杂，成本高的缺点。
[0008]本发明人在进行制备多潘立酮微粒的相关研究中，惊奇地发现首先将多潘立酮溶于含酸的溶剂中，形成一定浓度的药物溶液，然后在搅拌的条件下，加入碱液，可以分离得到多潘立酮微粒。进一步的研究又有新的惊奇发现:在加入碱液之前先加入助分散剂能更有利于微粒的分散，所制得的微粒不但粒径小，同时由于晶体形态发生改变，比表面积显著增加。所得微粒的比表面积为普通粉碎方法所得粒径相当微粒的2倍以上，溶解性能也显著提高。进一步的研究又发现:含有本发明制得的多潘立酮微粒或微粒混合物的制剂，具有很好的溶出性能；通过设计各种不同的工艺和配方，可以制得质量上乘的各类多潘立酮药物制剂。
[0009]具体的，本发明涉及下述技术方案:
[0010]本发明涉及一种多潘立酮微粒，其特征在于:平均体积粒径小于20 μ m，BET比表面积至少为4.0m2/g，具有相当粒径普通多潘立酮微粒2倍以上的比表面积。其制备方法包括如下步骤:(I)将多潘立酮与助分散剂分散于溶剂中，加酸至溶解，得溶液I ; (2)搅拌条件下在溶液I中加入碱液，得到含有多潘立酮微粒的混合物；(3)分离多潘立酮微粒，即可。
[0011]根据本领域常识，本发明中所述的酸应为药学上可接受的，且与多潘立酮相配伍的试剂。本发明中，所述的配伍是指可共存，无不良影响。所述的酸可为单一的酸，也可为两种以上成分组成的复合酸，所述的酸是盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氢溴酸、马来酸、柠檬酸、甲磺酸、酒石酸、乳酸、甲酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、水杨酸、苯甲酸、乙二酸中的一种或多种。较佳的酸是盐酸、磷酸、醋酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸中的一种或多种。所述的酸化剂的用量为使多潘立酮完全溶解的最小量的I~1.2倍，较佳地为I~1.05倍。当为盐酸时，盐酸与多潘立酮的摩尔比值为0.9~1.3，较佳地为1.0~1.1。
[0012]本发明中所述的溶剂为有机溶剂、或水和有机溶剂的混合液，所述的有机溶剂根据其对多潘立酮的溶解性优于水的原则在药剂领域可接受的溶剂中进行选择，较佳地为能与水混溶的有机溶剂，如药剂领域常用的水溶性醇类溶剂，如乙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇、异丙醇和苯甲醇中的一种或多种，优选乙醇。水与有机溶剂的混合液中，有机溶剂的用量可任意选择，优选质量百分比40%以上的浓度，更优选70%以上的浓度。使用乙醇水溶液时，乙醇的浓度较佳地为质量百分比40%以上，更佳为70%以上。所述的溶剂的量以至少能使多潘立酮能完全溶解，一般为多潘立酮质量的2倍以上，较佳地为4~6倍。
[0013]为了能更 有利于微粒的分散，可以在加入碱之前先加入助分散剂，如表面活性剂、增溶剂和水溶性载体等中的一种或多种。助分散剂也可以在加入酸之前加入。本发明采用的助分散剂选自于聚维酮、泊洛沙姆、水溶性维生素E、聚乙二醇、吐温、聚氧乙烯蓖麻油、蔗糖酯和硬脂酸聚烃氧40酯中的一种或多种。所述的助分散剂为多潘立酮质量的0.01~5倍，较佳地为0.5~3倍。按上述操作加入助分散剂，可增加多潘立酮在溶液中的溶解度，减少溶剂用量，利于后续步骤的操作。更值得一提的是，按上述操作加入助分散剂中的一种或多种，尤其是水溶性载体可使所得多潘立酮制剂的溶出特性更佳。
[0014]较佳地，在制备含药酸性溶液时，还可以通过加热(如采用热水浴的方式)，适当升高温度，以利于多潘立酮的溶解，一般可升温至30°C~85°C。当使用乙醇水溶液时，较佳地升温至30°C~70°C，更佳地为40~60°C。
[0015]本发明中，所述的碱是指能使含药溶液的酸性降低的试剂，例如无机强碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)，弱酸强碱盐(如无机弱酸强碱盐，如碳酸钠、碳酸钾和磷酸氢二钠)，有机碱(如葡甲胺、乙二胺、精氨酸、赖氨酸)。所述的碱可为单一的碱，也可为两种以上成分组成的复合碱，最优选氢氧化钠或碳酸钠。根据本领域常识，所述的碱化剂都应为药学上可接受的，且与多潘立酮相配伍的试剂。所述的碱的量为至少能使含药溶液的酸性降低的量。为了防止所述碱加入体系后导致体系的pH值局部剧烈提高，所述的碱如氢氧化钠较佳地以溶液的形式加入，所述的碱如碳酸钠以溶液的形式或将其均匀分布于其他辅料后加入。所述含碱的溶液中碱的浓度较佳地为I~20wt%。所述的溶液较佳地为水溶液。
[0016]本发明中，通过控制药物沉淀析出的pH可以使药物充分析出。所述的药物析出时的PH值为6.0~12，优选的pH值为6.5~8.0。本发明中，等微粒形成沉淀后，还可以再在搅拌下加入水或10~60wt%乙醇水溶液。本发明中，所述加入水或10~60wt%乙醇水溶液的用量无特殊要求。在此步骤之后，在分离析出的多潘立酮微粒之前，可根据需要对该步骤的混合液用胶体磨或均质机进行分散处理，以进一步减小微粒的粒径，增加微粒的比表面积。
[0017]本发明中，所述的分离析出的多潘立酮微粒的防范可按本领域常规方法进行分离，一般为抽滤、洗涤并抽滤、干燥。所述的洗涤可以用水或10~70wt%乙醇水溶液进行，每次水或10~70wt%乙醇水溶液的量较佳地为多潘立酮质量的I~5倍。洗涤并抽滤的次数一般为I~3次。所述的干燥可采用本领域常规的干燥方法进行，如静态干燥或动态干燥。其中，所述的静态干燥如在40~100°C下(优选50~70°C )减压干燥2~8小时(优选5~6小时)，减压时的真空条件较佳地为450mmHg~76mmHg,更佳地为150mmHg。所述的动态干燥如在50~80°C (优选60~70°C )，双锥真空干燥混合机中干燥2~6小时(优选3~5小时)。
[0018]本发明中，所述的搅拌的速度以使体系混合均匀为准，较佳地为搅拌器线速度150~500米/分钟。
[0019]本发明还涉及一种多潘立酮制剂组合物及其的制备方法，其包括如下步骤:(I)采用上述方法制备析出多潘立酮微粒；(2)将多潘立酮微粒分离或直接将微粒混合物与辅料混合，制备多潘立酮混悬剂、干混悬剂、散剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂。
[0020]按本发明中所述的方法制备多潘立酮微粒或微粒混合物，以及药学上可以接受的辅料，所述的多潘立酮微粒或微粒混合物的用量(以多潘立酮干物质计)为制剂质量的
0.01~10%，所述的药学上可以接受的辅料包含助悬剂、絮凝剂、润湿剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。
[0021]制备混悬剂、干混悬剂时，包括所述的药学上可以接受的辅料包含助悬剂、絮凝剂、润湿剂。所述的助悬剂较佳地为甘油、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶中的一种或多种；所述的润湿剂较佳地为甘油、吐温80、泊洛沙姆、蔗糖酯中的一种或多种；所述的絮凝剂较佳地为柠檬酸钠、酒石酸钠中的一种或多种。所述制剂的制备方法为可按本领域常规分散法进行，将多潘立酮微粒和辅料干法混合均匀制备干混悬剂或再进一步采用水分散制备混悬剂。
[0022]制备固体制剂，如颗粒剂、片剂或胶囊剂时，包括所述的药学上可以接受的辅料包含填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。
[0023]制备方法为湿法制粒时，所述的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂以及润滑剂；所述的填充剂较佳地为乳糖、无水乳糖、甘露醇、微粒纤维素、淀粉、木糖醇、预胶化淀粉和麦芽糖醇中的一种或多种；所述的崩解剂较佳地为羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述的粘合剂较佳地为淀粉浆、羟丙甲基纤维素的水溶液、聚乙烯吡咯烷酮的水或乙醇溶液中的一种或多种；所述的润滑剂较佳地为胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种；所述的填充剂与所述水溶性载体的用量之和为所述制剂内容物质量的70~95%，较佳地为80~90% ;所述的崩解剂的用量较佳地为所述胶囊剂内容物质量的2~8% ;所述的润滑剂的用量较佳地为所述胶囊剂内容物质量的0.5~4%。[0024]采用直压工艺进行多潘立酮片剂的制备时，所述的辅料包括直压辅料、崩解剂和润滑剂；所述的直压辅料较佳地为直压乳糖、直压甘露醇、直压微粒纤维素和直压复合物中的一种或多种；所述的崩解剂较佳地为羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述的润滑剂较佳地为胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种；所述的直压辅料与所述水溶性载体的用量之和为片剂质量的80~98 %，较佳地为90~95 %;所述的崩解剂的用量为片剂质量的2~5 %，所述的润滑剂的用量为片剂质量的0.5~3%。
[0025]本发明涉及一种多潘立酮微粒，粒径小于20 μ m,比表面积至少为4.0m2/g,具有相当粒径普通多潘立酮微粒2倍以上的比表面积，以及制备该多潘立酮微粒的制备方法。
[0026]还进一步涉及含有本发明的多潘立酮微粒的阿立哌唑固体制剂和液体制剂，固体制剂包括散剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂，液体制剂包括混悬剂、干混悬剂。
[0027]本发明中，上述各优选条件，可在符合本领域常识的基础上任意组合，即可得本发明各较佳实例。
[0028]本发明中，所用试剂和原料均市售可得。
[0029]本发明的积极进步效果在于:
[0030]1、本发明制备多潘立酮微粒的方法操作简便，不需要苛刻的工艺条件和设备，成本低，易于工业化生产，能制得平均粒径Φ[4，3])达20微米以下的多潘立酮微粒，同时比表面积为普通粉碎所得粒径相当微粒的2倍以上。
[0031]2、本发明固体制剂的制备方法制得的多潘立酮制剂溶出性能好。
[0032]3、在本发明一个较佳的实施方式中，提供了一种平均粒径小于20微米，比表面积
5.07m2/g的多潘立酮微粒，而购买的微粒比表面积1.44m2/g。由于采用本专利技术制得的微粒比表面积显著提高，相对现有的多潘立酮微粒具有更好的溶出性能和生物利用度。
【专利附图】

【附图说明】
[0033]图1市售微粒与实施例1微粒溶出度比较图
[0034]图2不同厂家的多潘立酮片与实施例11溶出度比较
[0035]图3实施例1与市售微粒的X衍射比较图
[0036]图4实施例1与市售微粒的DSC比较图
[0037]图5实施例与市售微粒的SEM比较图。(a)为市售微粒；(b)为实施例1所得微粒【具体实施方式】
[0038]下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0039]下述实施例中，剂型规格以多潘立酮含量计，如IOmg/片，是指每片中含多潘立酮IOmgo用量单位为克，百分比为质量百分比。
[0040]实施例1制备多潘立酮微粒
[0041](1) 10克多潘立酮粗晶和2克泊洛沙姆188加入70%乙醇水溶液60克中，搅拌分散，加入20%盐酸4.7克搅拌至完全溶解，得溶液I。
[0042](2)在室温搅拌(搅拌线速度100米/分)条件下加入约11克10%氢氧化钠水溶液至pH值为7.3，继续搅拌5分钟，加入50克水再搅拌5分钟，抽滤析出的微粒,再分别用10克水洗涤2次和分别抽滤，60°C减压干燥4小时后得到多潘立酮微粒9.31克，收率93.1%，含量 99.1%.
[0043]实施例2制备多潘立酮微粒
[0044](1) 10克多潘立酮粗晶和3克吐温80加入80%乙醇水溶液50克中，搅拌分散，加入20%盐酸4.7克搅拌至完全溶解，得溶液I。
[0045](2)在室温搅拌(搅拌线速度100米/分)条件下加入约10.5克10%氢氧化钠水溶液至pH值为6.8，继续搅拌5分钟，加入50克水再搅拌5分钟，抽滤析出的微粒，再分别用10克水洗涤2次和分别抽滤，60°C常压干燥6小时后得到多潘立酮微粒9.06克，收率90.6%，含量 98.9%o
[0046]实施例3制备多潘立酮微粒
[0047](1)10克多潘立酮粗晶加入50%乙醇水溶液60克中，搅拌分散，加入20%盐酸
4.7克搅拌，50°C温热至完全溶解，加入2克泊洛沙姆188溶解，得溶液I。
[0048](2)在搅拌(搅拌线速度100米/分)条件下加入约11克10%氢氧化钠水溶液至PH值为7.0,继续搅拌5分钟，加入50克水再搅拌5分钟，置高速乳匀机10000转打10分钟后，抽滤析出的微粒，再分别用10克水洗涤2次和分别抽滤，50°C常压干燥7小时后得到多潘立酮微粒9.12克，收率91.2%，含量99.3%。
[0049]实施例4制备多潘立酮微粒
[0050](1) I克水溶性维生素E和I克枸橼酸一水物溶解于50克60 %乙醇水溶液中，加入10克多潘立酮粗晶搅拌分散，加入20%盐酸3.5克搅拌45°C温热至至完全溶解，得溶液1
[0051](2)在搅拌(搅拌线速度100米/分)条件下加入约21克5%氢氧化钠水溶液至pH值为6.7，继续搅拌5分钟，加入50克水再搅拌5分钟，抽滤析出的微粒，再分别用10克水洗涤2次和分别抽滤，60°C减压干燥4小时后得到多潘立酮微粒9.24克，收率92.4%，含量 98.8%。
[0052]实施例5制备多潘立酮微粒
[0053](1) 10克聚维酮K30、3.5克DL-苹果酸和10克多潘立酮粗晶搅拌溶解于50克70 %乙醇水溶液中，得溶液I。
[0054](2)在搅拌(搅拌线速度80米/分)条件下加入约18克20%碳酸钾水溶液，至pH值为7.2，继续搅拌5分钟，加入40克水再搅拌5分钟，抽滤析出的结晶，再分别用10克水洗涤2次和分别抽滤，60°C减压干燥4小时后得到多潘立酮微粒9.12克，收率91.2%，含量 99.4%o
[0055]实施例6制备多潘立酮微粒
[0056](1)10克多潘立酮粗晶加入70%乙醇水溶液60克中，搅拌分散，加入10%磷酸9克搅拌，50°C温热至完全溶解，加入2克聚乙二醇6000溶解，得溶液I。
[0057](2)在搅拌(搅拌线速度100米/分)条件下加入约11克10%氢氧化钠水溶液至PH值为7.0,继续搅拌5分钟，加入50克水再搅拌5分钟，置高速乳匀机10000转打10分钟后，抽滤析出的微粒，再分别用10克水洗涤2次和分别抽滤，65°C常压干燥6小时后得到多潘立酮微粒9.3克，收率93.0%，含量99.7 %。
[0058]实施例7制备多潘立酮微粒
[0059](1)10克多潘立酮粗晶加入65%乙醇水溶液60克中，搅拌分散，加入15%醋酸10.8克搅拌，50°C温热至完全溶解，加入30克聚维酮K30溶解，得溶液I。
[0060](2)在搅拌(搅拌线速度100米/分)条件下加入约11克10%氢氧化钾水溶液至pH值为7.0，继续搅拌5分钟，加入50克水再搅拌5分钟，抽滤析出的微粒，再分别用10克70%乙醇洗涤2次并分别抽滤，冷冻干燥后得到多潘立酮微粒9.14克，收率91.4%，含量 99.2%。
[0061]实施例8制备多潘立酮微粒
[0062](1)10克多潘立酮粗晶加入50%乙醇水溶液70克中，搅拌分散，加入5 %硫酸25.3克室温搅拌，加入6克聚维酮K30溶解，得溶液I。
[0063](2)在搅拌(搅拌线速度100米/分)条件下加入约11克10%氢氧化钾水溶液至pH值为7.0，继续搅拌5分钟，加入50克水再搅拌5分钟，抽滤析出的微粒，再分别用10克60 %乙醇洗涤2次并分别抽滤，常温减压干燥后得到多潘立酮微粒9.08克，收率90.8 %，含量 99.6%o
[0064]实施例9制备多潘立酮微粒
[0065](1)10克多潘立酮粗晶加入60%乙醇水溶液70克中，搅拌分散，加入7 %硝酸22.2克室温搅拌，加入20克聚维酮K30溶解，得溶液I。
[0066](2)在搅拌(搅拌线速度100米/分)条件下加入约15.7克7%氢氧化钾水溶液至pH值为6.8，继续搅拌15分钟，抽滤析出的微粒，再分别用15克水洗涤2次并分别抽滤，常温减压干燥后得到多潘立酮微粒9.13，收率91.3含量98.7%。[0067]实施例10制备多潘立酮微粒
[0068](I) 10克多潘立酮粗晶加入60%乙醇水溶液70克中，搅拌分散，加入10%马来酸14.9克室温搅拌，加入5克泊洛沙姆188溶解，得溶液I。
[0069](2)在搅拌(搅拌线速度100米/分)条件下加入约103克I %氢氧化钾水溶液至pH值为6.8，继续搅拌30分钟，抽滤析出的微粒，再分别用30克水洗涤2次并分别抽滤，常温减压干燥后得到多潘立酮微粒9.09，收率90.9%，含量99.0%。
[0070]实施例11制备多潘立酮片(IOmg/片)
[0071](I) I克泊洛沙姆188和I克枸橼酸一水物溶解于60克70%乙醇水溶液中，加入10克多潘立酮粗晶搅拌分散，加入20%盐酸3.5克搅拌至完全溶解。边搅拌(搅拌线速度100米/分)边加入约10.5克10%氢氧化钠水溶液，至pH值为6.8，加入3克聚维酮K30搅拌均匀制得制粒液。
[0072](2)60克乳糖、60克微晶纤维素、4克羧甲淀粉钠置流化喷雾制粒机中混合均匀，喷入上述制粒液进行制粒，颗粒整粒后加入I克硬脂酸镁、2.5克羧甲淀粉钠和0.3克微粉硅胶混合均匀后压片。片剂的含量为99.7%。
[0073]实施例12制备多潘立酮片(IOmg/片)
[0074]10克多潘立酮微粒(实施例1方法制备的微粒)、40克甘露醇、30克淀粉、10克预胶化淀粉置快速搅拌制粒机中混合均匀，加入约15克5%聚维酮水溶液进行搅拌制粒，60°C干燥至水分小于3%，颗粒整粒后加入0.6克硬脂酸镁和1.5克交联聚维酮混合均匀后压片。。片剂的含量为99.2%,45分钟的溶出度为91.7%。
[0075]实施例13制备多潘立酮片(5mg/片)
[0076]5克多潘立酮微粒(实施例1方法制备的微粒)>30克乳糖、30克微晶纤维素、3克羧甲淀粉钠混合均匀，加入约10克3%羟丙甲纤维素水溶液搅拌制成软材，挤压制粒，60°C干燥至水分小于3%，颗粒整粒后加入0.5克硬脂酸镁、0.1克微粉硅胶和1.5克羧甲淀粉钠混合均匀后压片。片剂的含量为98.9%,45分钟的溶出度为90.2%。
[0077]实施例14制备多潘立酮混悬剂(lmg/ml)
[0078](1)5克多潘立酮粗晶和I克泊洛沙姆188加入50%丙二醇水溶液50克中，50°C温热搅拌分散，加入20%盐酸2.3克搅拌至完全溶解，得溶液I。
[0079](2)在室温搅拌(搅拌线速度100米/分)条件下加入约5.5克10%氢氧化钠水溶液至pH值为6.8，继续搅拌5分钟，加入25克羧甲基纤维素钠溶于2500克水制成的胶浆中，分散均匀，加纯水至5000ml分散均匀。
[0080]实施例15制备多潘立酮混悬剂(lmg/ml)
[0081]I克多潘立酮微粒(实施例3方法制得的微粒)，加IOg甘油分散，加入5克羧甲基纤维素钠溶于500克水制成的胶浆中，分散均匀，加纯水至1000ml分散均匀。
[0082]实施例16制备多潘立酮干混悬剂
[0083]I克多潘立酮微粒(实施例3方法制得的微粒)，加10克羧甲基纤维素钠、10克甜菊素、2克日落黄、I克桔子香精、5克微粉硅胶、400克蔗糖充分混合，按规格分装于铝塑复合膜袋中。
[0084]实施例17制备多潘立酮胶囊(IOmg/粒)
[0085]10克多潘立酮微粒(实施例2方法制备的微粒)、10克羧甲基淀粉钠、25克微晶纤维素混合均匀后过60目筛，加入50克乳糖、25克微晶纤维素、50克预胶化淀粉、0.5克胶态二氧化硅、I克硬脂酸镁混合均匀，装入硬胶囊。胶囊的含量为99.5%,45分钟的溶出度为 92.4%。
[0086]实施例18制备多潘立酮散剂
[0087]I克多潘立酮微粒(实施例3方法制得的微粒)，加10克羧甲基淀粉钠、10克甜菊素、5克微粉硅胶、200克糊精、200克蔗糖粉充分混合，按规格分装于铝塑复合膜袋中。
[0088]实施例19制备多潘立酮颗粒剂
[0089]I克多潘立酮微粒(实施例4方法制得的微粒)、30克糊精、200克蔗糖粉、5克羧甲基淀粉钠置快速搅拌制粒机中混合均匀，加入约30克10%聚维酮水溶液进行搅拌制粒，60°C干燥至水分小于3%，颗粒整粒筛分，按规格分装于铝塑复合膜袋中。
[0090]样品测定
[0091]溶出度测定:参照中国药典2010年版相关规定，以pH = 6.0的磷酸盐缓冲液(由枸橼酸和氢氧化钠溶液配制)1000ml作为溶出介质,桨法转速为50r/min依法操作,在预定时间抽取样溶出液滤过，取续滤液按紫外分光光度法测定并计算溶出度。
[0092]含量测 定:参照印度药典2007年版中多潘立酮片剂含量的测定方法测定。
[0093]粒径测定:采用马尔文Mastersizer 3000，将样品分散于0.05%的十二烷基硫酸钠水溶液中测定粒径分布。
[0094]粉末X衍射测定:采用D/MAX2550VB/PC (日本理学机电株式会社)，进行测量。工作条件为:铜靶Kal，电压40kV;电压25mA;2 0范围:3°~50°。
[0095]差示扫描量热分析:采用DIAMOND DSC (钼金埃尔默仪器(上海)有限公司)，工作条件为:气氛为N2，20mL/min ;扫描程序，从室温以10°C /min升温至300°C，记录升温曲线。
[0096]比表面积测定:米用 Micromeritics Tristar II 3020(MicromeriticsInstrument Corporation)进行测定。
[0097]扫描电镜测定:采用JSM-6360LV(JE0L，日本)观察并拍摄扫描图。
【权利要求】
1.一种多潘立酮微粒，其特征在于:平均体积粒径小于20 μ m，比表面积至少为4.0m2/g，具有相当粒径普通多潘立酮微粒2倍以上的比表面积；其制备方法包括如下步骤:(I)将多潘立酮与助分散剂分散于溶剂中，加酸至溶解，得溶液I ; (2)搅拌条件下在溶液I中加入碱液，得到含有多潘立酮微粒的混合物；(3)分离多潘立酮微粒，即可。
2.如权利要求1所述的多潘立酮微粒的制备方法，其特征在于:所述的酸是盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氢溴酸、马来酸、柠檬酸、甲磺酸、酒石酸、乳酸、甲酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、水杨酸、苯甲酸、乙二酸中的一种或多种；所述的酸的用量为使多潘立酮完全溶解的最小量的1~1.2倍，较佳地为I~1.05倍。
3.如权利要求1所述的多潘立酮微粒的制备方法，其特征在于:当酸为盐酸时，盐酸与多潘立酮的摩尔比值为0.9~1.3，较佳地为1.0~1.1。
4.如权利要求1所述的多潘立酮微粒的制备方法，其特征在于:所述的溶剂为有机溶剂、或水和有机溶剂的混合液，所述的有机溶剂为对多潘立酮的溶解性优于水并且在药剂领域可接受的有机溶剂；所述水和有机溶剂的混合液中，有机溶剂的浓度较佳地为质量百分比40%以上，更佳地为70%以上；所述的溶剂的量为多潘立酮质量的2倍以上，较佳地为.4~6倍。
5.如权利要求4所述的多潘立酮微粒的制备方法，其特征在于:所述的有机溶剂为水溶性醇溶剂，较佳地为乙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇、异丙醇和苯甲醇中的一种或多种；当所述的溶剂为乙醇水溶液时，乙醇水溶液中乙醇的浓度较佳地为质量百分比40%以上，更佳为70%以上。
6.如权利要求1所述的多潘立酮微粒的制备方法，其特征在于:所述的助分散剂选自于聚维酮、泊洛沙姆、水溶性维生素E、聚乙二醇、吐温、聚氧乙烯蓖麻油、蔗糖酯和硬脂酸聚烃氧40酯中的一种或多种。
7.如权利要求6所述的多潘立酮微粒的制备方法，其特征在于:所述的助分散剂为多潘立酮质量的0.01~5倍，较佳地为0.5~3倍。
8.如权利要求1所述的多潘立酮微粒的制备方法，其特征在于:在制备含药溶液时，升高温度至30°C~85°C ;当使用乙醇水溶液为溶剂时，较佳地升温至30°C~70°C，更佳地为.40 ~60。。。
9.如权利要求1所述的多潘立酮微粒的制备方法，其特征在于:所述的碱为无机强碱和/或弱酸强碱盐和/或有机碱(如葡甲胺、乙二胺、精氨酸、赖氨酸)，所述的无机强碱较佳地为氢氧化钠和/或氢氧化钾，所述的弱酸强碱盐较佳地为碳酸钠、碳酸钾和磷酸氢二钠中的一种或多种，所述的有机碱较佳地为乙二胺、精氨酸、赖氨酸的一种或多种。
10.如权利要求9所述的多潘立酮微粒的制备方法，其特征在于:所述的碱以溶液的形式加入，所述含碱的浓度为I~20Wt%，所述的溶液较佳地为水溶液。
11.如权利要求9或10所述的多潘立酮微粒的制备方法，其特征在于:所述的药物析出时的pH值为6.0~12，优选的pH值为6.5~8.0。
12.如权利要求1或10所述的多潘立酮微粒的制备方法，其特征在于:在进行分离前可用胶体磨或均质机进行分散处理。
13.如权利要求1所述的多潘立酮微粒的制备方法，其特征在于: 所述的分离为抽滤、洗涤并抽滤、干燥；所述的洗涤为用水或10~70wt%乙醇水溶液进行，每次水或10~70wt%乙醇水溶液的量为投入的多潘立酮质量的I~5倍；洗涤并抽滤的次数为I~3次；所述的干燥为静态干燥或动态干燥；所述的静态干燥在40~100°C下，较佳地为50~70°C，减压干燥2~8小时，较 佳地为5~6小时，减压时的真空条件为450mmHg~76mmHg，较佳地为150mmHg ;所述的动态干燥在50~80°C，较佳地为60~70°C，双锥真空干燥混合机中干燥2~6小时，较佳地为3~5小时。
14.如权利要求1所述的多潘立酮微粒的制备方法，其特征在于:所述的搅拌为搅拌器线速度150~500米/分钟。
15.一种多潘立酮制剂组合物及其制备方法，其特征在于:采用权利要求1~14中任一项所述的方法制备多潘立酮微粒或微粒混合物，以及药学上可以接受的辅料，所述的多潘立酮微粒或微粒混合物的用量(以多潘立酮干物质计)为制剂质量的0.01~10%，所述的药学上可以接受的辅料包含助悬剂、絮凝剂、润湿剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。
16.如权利要求15所述制剂组合物，其特征在于:所述的制剂为混悬剂或干混悬剂，所述的药学上可以接受的辅料包含助悬剂、絮凝剂、润湿剂；所述的助悬剂较佳地为甘油、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶中的一种或多种；所述的润湿剂较佳地为甘油、吐温80、泊洛沙姆、蔗糖酯中的一种或多种；所述的絮凝剂较佳地为柠檬酸钠、酒石酸钠中的一种或多种；所述制剂的制备方法为分散法，将多潘立酮微粒和辅料干法混合均匀制备干混悬剂或再进一步采用水分散制备混悬剂。
17.如权利要求15所述的制剂组合物，其特征在于:所述的制剂为散剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂；制备方法为湿法制粒时，所述的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂以及润滑剂；所述的填充剂较佳地为乳糖、无水乳糖、甘露醇、微粒纤维素、淀粉、木糖醇、预胶化淀粉和麦芽糖醇中的一种或多种；所述的崩解剂较佳地为羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述的粘合剂较佳地为淀粉浆、羟丙甲基纤维素的水溶液、聚乙烯吡咯烷酮的水或乙醇溶液中的一种或多种；所述的润滑剂较佳地为胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种；所述的填充剂与所述水溶性载体的用量之和为所述制剂内容物质量的70~95%，较佳地为80~90% ;所述的崩解剂的用量较佳地为所述制剂内容物质量的2~8% ;所述的润滑剂的用量较佳地为所述制剂内容物质量的0.5~4% ;采用直压工艺进行多潘立酮片剂的制备时，所述的辅料包括直压辅料、崩解剂和润滑剂；所述的直压辅料较佳地为直压乳糖、直压甘露醇、直压微粒纤维素和直压复合物中的一种或多种；所述的崩解剂较佳地为羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述的润滑剂较佳地为胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种；所述的直压辅料与所述水溶性载体的用量之和为片剂质量的80~98%，较佳地为90~95% ;所述的崩解剂的用量为片剂质量的2~5%，所述的润滑剂的用量为片剂质量的0.5~3%。
18.如权利要求1~17任一项所述的方法制得的多潘立酮的固体制剂和液体制剂，所述的固体制剂包括散剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂，所述的液体制剂包括混悬剂、干混悬剂。
【文档编号】A61K9/16GK103893130SQ201210589736
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月28日 优先权日:2012年12月28日
【发明者】任福正, 郑斯骥, 景秋芳, 于艳, 刘潇怡 申请人:华东理工大学, 上海中西制药有限公司