一种n-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐及合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐及其合成方法，其结构式如下所示：，其合成方法即首先，由4-羟基苯甲醛与环氧氯丙烷在碱性条件下反应，得到4-（2-甲氧基环氧乙烷）苯甲醛；然后，4-（2-甲氧基环氧乙烷）苯甲醛和异丙胺反应开环得到4-[2-羟基-3-（异丙胺）丙氧基]苯甲醛；最后，4-[2-羟基-3-（异丙胺）丙氧基]苯甲醛与草酸反应得到N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐。N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐，克服了4-[2-羟基-3-（异丙胺）丙氧基]苯甲醛的取用不便，性状易受温度变化影响等缺点，并且操作简便，成本低，环境友好等优点。
【专利说明】一种N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐及合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐及其合成方法。
【背景技术】
[0002]心血管疾病严重危害人类健康，发病和死亡率居所有疾病之首,成为人类生命“第一杀手”。世界各国都对心血管药物的研究开发，投入了巨大的人力、物力和财力。
[0003]美多心安又名美托洛尔(Metoprolol)，甲氧乙心安，商品名为倍他乐克(Betoloc)0化学名为1_[4_ (2-甲氧乙基)苯氧基]-3-[ (1_甲基乙基)氣基]_2-丙醇，化学分子式为C15H25NCV美多心安是选择性β-受体阻滞剂，是近年来世界上高血压治疗的首选药。美多心安可阻断心脏的肾上腺素的激活，从而降低心脏组织的需氧量。明显的，这就可解释它对心绞痛和在心肌梗塞时对心脏的保护作用。另外美多心安可使相当比例的动脉高血压病人的血压正常化，这可能是由于另外一种控制血流周围阻力的作用。
[0004]在世界药品市场每年排名的“世界十大最畅销药品”中，β受体阻滞剂(又称作β肾上腺能受体阻滞剂)，占有很大的份额，是临床常用的药物。β受体阻滞剂的基本化学结构主要分为芳基乙醇胺和芳氧基丙醇胺两大类，因其与β受体兴奋剂肾上腺素及异丙肾上腺素的分子结构相似而得名。它能可逆地与β受体结合，产生竞争性β阻滞作用。其中芳基乙醇胺β受体阻滞剂研究开发较早，首先运用于临床。例如，60年代开发成功的丙萘洛尔就是一种芳基乙醇胺β受体阻滞剂。但这类药物的成效不大，且后来发现大部分有一定的致癌作用。所以现在对芳基乙醇胺β受体阻滞剂研究开发基本上停止了。而围绕芳氧基丙醇胺的结构改造获得了很大的成功，使得芳氧基丙醇胺类的β受体阻滞剂的疗效好，毒副作用小，并且没有致癌作用。研究开发了以美多心安为代表的一大批临床高效的优良品种。
[0005]4-[2_羟基-3-(异丙胺)丙氧基]苯甲醛是一种有机合成中间体，也是心血管药物美多心安的一个主要杂质。它在常温下为黄色透明胶状物，而且易受温度影响，存在实验取用不易，存储不便以及不好提纯等的技术问题。
【发明内容】
[0006]本发明的目的之一是为了解决上述的4-[2_羟基-3-(异丙胺)丙氧基]苯甲醛实验取用不易，存储不便以及不好提纯等的技术问题而将其成草酸盐，即提供一种N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺的草酸盐。
[0007]本发明的目的之二是提供上述的一种N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐的合成方法。
[0008] 本发明的技术方案
一种N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐，其结构式如下所示:
【权利要求】
1.一种N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐，其特征在于其结构式如下:
2.如权利要求1所述的N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐的合成方法，其特征在于具体包括以下步骤: 首先，由4-羟基苯甲醛与环氧氯丙烷在碱性条件下反应，得到4-(2-甲氧基环氧乙烷)苯甲醛； 然后，4- (2-甲氧基环氧乙烷)苯甲醛和异丙胺反应开环得到4-[2-羟基-3-(异丙胺)丙氧基]苯甲醛； 最后，4-[2_羟基-3-(异丙胺)丙氧基]苯甲醛与草酸反应得到N-异丙基-2-羟基3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐。
3.如权利要求2所述的N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐的合成方法，其特征在于所述的4-羟基苯甲醛与环氧氯丙烷在碱性条件下反应，得到4- (2-甲氧基环氧乙烷)苯甲醛，即: 溶剂中，按摩尔比计算，4-羟基苯甲醛:环氧氯丙烷为1:2.0-5.0的比例，4-羟基苯甲醛与环氧氯丙烷在碱存在的条件下控制温度为25-80°C反应2-18h，得到4- (2-甲氧基环氧乙烷)苯甲醛； 所述的溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇或水，所述的溶剂的用量，按溶剂:4_羟基苯甲醒为1-10L: Imol ； 所述的碱为无机碱或有机碱，所述的碱的用量，按碱:4_羟基苯甲醛的摩尔比为1.25:I ; 其中所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾； 所述的有机碱为吡啶、哌啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0] 十一碳-7-烯、C1-C4脂肪胺、C1-C4脂肪醇钠、C1-C4脂肪醇钾、丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅烷胺基锂、六甲基二硅烷胺基纳或TK甲基二硅烷胺基钟。
4.如权利要求3所述的N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐的合成方法，其特征在于在碱存在的条件下控制温度为70°C反应3h ； 所述的无机碱为质量百分比浓度均为10%的氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠； 所述的溶剂为乙醇或N，N-二甲基甲酰胺；溶剂的用量，按溶剂:4_羟基苯甲醛为1.25-2L: Imol ο
5.如权利要求2所述的N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐的合成方法，其特征在于所述的4- (2-甲氧基环氧乙烷)苯甲醛和异丙胺反应开环得到4-[2_羟基-3-(异丙胺)丙氧基]苯甲醛，即: 按摩尔比，即4- (2-甲氧基环氧乙烷)苯甲醛:异丙胺为1:1.1-10.9，将4- (2-甲氧基环氧乙烷)苯甲醛和异丙胺在无水乙醇中控制温度为20-80°C进行开环反应12-36h ； 或将4- (2-甲氧基环氧乙烷)苯甲醛和异丙胺混合后控制温度为20-80°C，进行开环反应 12-36h。
6.如权利要求5所述的N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐的合成方法，其特征在于按摩尔比，即4- (2-甲氧基环氧乙烷)苯甲醛:异丙胺为1:1.108，将4- (2-甲氧基环氧乙烷)苯甲醛和异丙胺在无水乙醇中控制温度为40-45°C进行开环反应15h ； 或按摩尔比，即4- (2-甲氧基环氧乙烷)苯甲醛:异丙胺为1:1.108，将4- (2-甲氧基环氧乙烷)苯甲醛和异丙胺混合后控制温度为40-45°C进行开环反应15h。
7.如权利要求6所述的N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐的合成方法，其特征在于所述的无水乙醇的用量，按无水乙醇:4- (2-甲氧基环氧乙烷)苯甲醛为0.6L:Imol ο
8.如权利要求2所述的N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐的合成方法，其特征在于所述的4-[2_羟基-3-(异丙胺)丙氧基]苯甲醛与草酸反应得到N-异丙基-2-羟基3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐，即: 4-[2_羟基-3-(异丙胺)丙氧基]苯甲醛与草酸在乙酸乙酯溶剂中按摩尔比计算，即4-[2_羟基-3-(异丙胺)丙氧基]苯甲醛:草酸为1-5:1，控制温度为20-801:进行反应l-4h，得到N-异丙基-2-羟基3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐； 所述的乙酸乙酯的用量，按乙酸乙酯:4-[2_羟基-3-(异丙胺)丙氧基]苯甲醛为0.8-1.13L: Imol ο
9.如权利要求8所述的N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐的合成方法，其特征在于控制温度为77-80°C进行反应2h。
10.如权利要求8所述的N-异丙基-2-羟基-3-对甲醛苯氧基丙胺草酸盐的合成方法，其特征在于控制温度为20-25°C进行反应lh。
【文档编号】C07C55/07GK104177267SQ201410170843
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2014年4月28日 优先权日:2014年4月28日
【发明者】潘仙华, 丁丁, 于一文, 徐娜, 陈苏柯, 刘烽, 于万盛, 闫茜 申请人:上海应用技术学院