一种普瑞巴林缓释片药物组合物及其制备方法与流程

本发明涉及一种普瑞巴林缓释片药物组合物及其制备方法，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：普瑞巴林(pregabalin)的化学名为((s)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸)，是一种新型γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，能阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质的释放，临床主要用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作。本品目前上市的只有普瑞巴林胶囊，主要用于治疗神经痛和辅助治疗癫痫，其上市规格为25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、300mg，日常用剂量为150-600mg。普瑞巴林具有比较短的半衰期(约为6小时)，每天多次给药，这会导致药物的血药浓度产生明显波动。必须频繁给药以保持相当稳定的血药浓度。为克服普瑞巴林的这些缺点，人们研究了普瑞巴林缓释制剂。CN101663025A公开了一种普瑞巴林药物组合物，涉及到以聚丙烯酸酯作延迟释放材料。CN1857244A公开了一种普瑞巴林缓释药物组合物，其缓释材料选自纤维素聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯类、丙烯酸聚合物和共聚物、硬脂酸、藻酸盐、巴西棕榈蜡、鲸蜡、十六烷醇或十八烷醇，普瑞巴林释放时间为10～24小时；剂型涉及了片剂和胶囊。CN103585098A公开了一种普瑞巴林控释制剂及其制备方法，该普瑞巴林控释制剂包括如下重量百分的物料制备得到：普瑞巴林30-75％，填充剂5-40％，缓释材料5-30％，粘合剂1-10％，余量为其他辅料，其中所述的其他辅料为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、十六醇、十八醇、液体石蜡、硬脂酸、碳酸氢钠、碳酸镁、碳酸钙中的一种或多种；缓释材料为乙基纤维素、卡波姆、聚卡波菲、海藻酸盐、羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸树脂、巴西棕榈蜡中的一种或多种混合；剂型涉及了片剂和胶囊。CN102743357A公开了一种普瑞巴林胃内泡腾漂浮缓释制剂及其制备方法，其特征是：由于处方中的酸性和/或碱性物质可自身发生产气化学反应，或与人体胃液中的氢离子发生产气化学反应，使得本口服固体制剂迅速漂浮至胃液液面，长时间维持漂浮状态并缓慢释放药物，药物释放持续时间为8-36小时；其缓释材料选自：纤维素聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚 乙烯醇、乙酸乙烯酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯、硬脂酸、聚环氧乙烷、山嵛酸甘油酯、海藻酸盐、巴西棕榈酸、十六烷醇或十八烷醇。CN104288106A公开了一种普瑞巴林胃漂浮缓释微丸，微丸从内到外依次包括含药丸芯、包覆在含药丸芯外表面的助漂层和包覆在所述助漂层外表面的缓释包衣层，所述含药丸芯中含有阻滞剂，助漂层中含有蜡质材料和亲水材料。CN104288107A公开了一种普瑞巴林胃漂浮缓释微丸，微丸从内到外依次包括含药丸芯、包覆在含药丸芯外表面的缓释包衣层和包覆在所述缓释包衣层外表面的助漂层，所述含药丸芯中含有阻滞剂，漂层中含有蜡质材料和亲水材料。通常，药物的缓释剂型为片剂和胶囊剂。而片剂相对于胶囊，一是片剂更容易服用，不会造成吞咽困难；二是片剂不需要囊壳，对反感胶囊囊壳的患者来说比较容易接受；三是制作成本上片剂比胶囊要低一些。因此，常会选择片剂。然而，由于普瑞巴林属于氨基酸衍生物(γ-氨基丁酸的三位异丁基取代物)，易溶于水，传统的湿法制粒中多数选用淀粉、糊精或淀粉糊精用纯化水溶解冲浆作为粘合剂，在压片过程中易导致黏模，致使片剂的边缘粗糙或有缺痕，严重影响缓释片质量(本发明人尝试用上述CN101663025A、CN1857244A、CN103585098A公开的处方和方法制备普瑞巴林缓释片均出现了这样的问题，且片剂外观不平整、光洁)。因而，选择合适的辅料和制备工艺，解决普瑞巴林缓释片生产过程中出现黏模，是亟待解决的问题。技术实现要素：针对上述现有技术的不足，本发明研究设计了一种辅料组成简单、成本低廉、粉末流动性好、抗黏性强、总混后即可直接压片的普瑞巴林缓释片药物组合物，解决了其缓释片生产过程中的黏模问题。具体地，本发明提供一种普瑞巴林缓释片药物组合物，由包括如下重量份的原辅料制成：其中，所述缓释材料选自甲基纤维素、羟丙甲纤维素、卡波姆中的一种或几种的混合。所述甲基纤维素选自A15LV、A15C、A4C、SM-100、SM-4000型号中的一种或几种的混合。所述羟丙甲纤维素选自K4M、K15M、K100M、E50型号中的一种或几种的混合。所述卡波姆选自910、934、934P、940、941、971P、974P、1342型号中的一种或几种的混合。在一实施方案中，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇和淀粉中的一种或几种的混合。在一实施方案中，所述甘露醇选自甘露醇100SD和甘露醇200SD中的一种或两者的混合，所述微晶纤维素选自微晶纤维素PH101和微晶纤维素PH102中的一种或两者的混合。在一实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇或氢化植物油中的一种或几种的混合。在一实施方案中，所述组合物还进一步包括薄膜包衣粉1～5份(重量)。在一实施方案中，所述普瑞巴林缓释片单位制剂含：普瑞巴林100mgg，甲基纤维素A4C135mg，甲基纤维素SM-10075mg，乳糖550mg，甘露醇100SD200mg，二氧化硅3mg，硬脂酸镁3mg。在一实施方案中，所述普瑞巴林缓释片单位制剂含：普瑞巴林82.5mg，羟丙甲纤维素K100M300mg，卡波姆971P40mg，甘露醇200SD282.5mg，微晶纤维素PH102280mg，硬脂酸镁15mg。在一实施方案中，所述普瑞巴林缓释片单位制剂含：普瑞巴林165mg，羟丙甲纤维素K100M150mg，羟丙甲纤维素E50150mg，卡波姆971P40mg，甘露醇200SD200mg，微晶纤维素PH102280mg，硬脂酸镁15mg。在一实施方案中，所述普瑞巴林缓释片单位制剂含：普瑞巴林330mg，羟丙甲纤维素K100M60mg，羟丙甲纤维素E5090mg，卡波姆971P30mg，甘露醇200SD160mg，微晶纤维素PH102315mg，硬脂酸镁15mg。本发明还提供所述普瑞巴林缓释片药物组合物的制备方法，该方法包括下列步骤：(1)将需要过筛的缓释材料与等量不需要过筛的缓释材料在混合机里混合约3分钟，过18～20目筛；(2)将过筛的缓释材料、剩余缓释辅料、普瑞巴林、填充剂投入三维摇摆混合机中，控制转速10转/分钟，混合约20分钟；(3)将润滑剂投入上述三维摇摆混合机中，控制转速10转/分钟，继续混合约5分钟；(4)用旋转压片机进行压片；(5)以胃溶型薄膜包衣预混剂作包衣液，包衣，即得普瑞巴林缓释片。在一实施方案中，所述步骤(5)中的包衣液为通过将胃溶型薄膜包衣粉加入到搅拌的30％乙醇溶液中，配制成胃溶型薄膜包衣粉固含量12％的混悬液。本发明提供的普瑞巴林缓释片药物组合物仅包括主药、缓释材料、填充剂和润滑剂这几种组分，组成简单、成本低廉；本发明针对普瑞巴林优选出了最合适的缓释材料和填充剂种类，以及它们最优的配比，得到流动性好、抗黏性强的混合粉末，使制备过程中只需总混后即能直接压片，制得符合要求的普瑞巴林缓释片，工艺简便易行，且很好地解决了普瑞巴林缓释片制备中压片的黏模问题。本发明制得的片剂释放度好。在体外溶出度试验中，第2小时释放25％～40％，第4小时释放40％～50％，第6小时释放55％～65％，第12小时释放80％以上，能够稳定释放药物，符合中国药典标准。另外，普瑞巴林吸湿性强，味苦，包衣层可提高药品稳定性，掩盖主药的苦味，且包衣层对片剂释放度无丝毫影响。附图说明图1为本发明普瑞巴林缓释片的体外释放度曲线图。图2为本发明普瑞巴林缓释片的体外释放度曲线与在乙醇溶液中的释放度曲线的比较图。具体实施方式以下的具体实施方式是对本发明的进一步说明，不应被认为是本发明保护范围的限制。实施例1普瑞巴林缓释片药物组合物处方组成：普瑞巴林1000g，甲基纤维素A4C1350g，甲基纤维素SM-100750g，乳糖5500g，甘露醇100SD2000g，二氧化硅30g，硬脂酸镁30g，薄膜包衣粉(胃溶型)56g。制备方法：(1)将甲基纤维素A4C，甲基纤维素SM-100、乳糖、普瑞巴林投入三维摇摆混合机中，控制转速10转/分钟，混合约20分钟；(2)将二氧化硅、硬脂酸镁投入上述三维摇摆混合机中，控制转速10转/分钟，继续混合约5分钟；(3)用ZP33旋转式压片机，Φ8.5mm圆形凹冲压片；(4)将购买自上海卡乐康包衣技术有限公司的薄膜包衣粉(胃溶型)，加入到搅拌的30％ 乙醇溶液中，配成薄膜包衣粉(胃溶型)固含量12％的混悬液，继续搅拌45分钟，包衣过程中不间断搅拌，包衣增重＞1.0％，共制成10000片。各指标检测结果：实施例2处方组成：普瑞巴林825g，羟丙甲纤维素K100M3000g，卡波姆971P400g，甘露醇200SD2825g，微晶纤维素PH1022800g，硬脂酸镁150g。制备方法：(1)将400g卡波姆971P与400g羟丙甲纤维素K100M在混合机里混合约3分钟，过18～20目筛；(2)将卡波姆971P与羟丙甲纤维素K100M混合物料、微晶纤维素PH102、剩余羟丙甲纤维素K100M、普瑞巴林、甘露醇200SD投入三维摇摆混合机中，控制转速10转/分钟，混合约20分钟；(3)将硬脂酸镁投入上述三维摇摆混合机中，控制转速10转/分钟，继续混合约5分钟；(4)用旋转压片机进行压片，冲模为20.5×10.5mm异形冲，片重控制在理论片重±4％以内，硬度范围为180～240N，共制成10000片。各指标检测结果：实施例3处方组成：普瑞巴林1650g，羟丙甲纤维素K100M1500g，羟丙甲纤维素E501500g，卡波姆971P400g，甘露醇200SD2000g，微晶纤维素PH1022800g，硬脂酸镁150g。制备方法：(1)将400g卡波姆971P与400g羟丙甲纤维素K100M在混合机里混合约3分钟，过18～20目筛；(2)将卡波姆971P与羟丙甲纤维素K100M混合物料、微晶纤维素PH102、羟丙甲纤维素E50、剩余羟丙甲纤维素K100M、普瑞巴林、甘露醇200SD投入三维摇摆混合机中，控制转速10转/分钟，混合约20分钟；(3)将硬脂酸镁投入上述三维摇摆混合机中，控制转速10转/分钟，继续混合约5分钟；(4)用旋转压片机进行压片，冲模为20.5×10.5mm异形冲，片重控制在理论片重±4％以内，硬度范围为180～240N，共制成10000片。各指标检测结果：实施例4处方组成：普瑞巴林3300g，羟丙甲纤维素K100M600g，羟丙甲纤维素E50900g，卡波姆971P300g，甘露醇200SD1600g，微晶纤维素PH1023150g，硬脂酸镁150g，薄膜包衣粉(胃溶型)62g。制备方法：(1)将300g卡波姆971P与300g羟丙甲纤维素K100M在混合机里混合约3分钟，过18～20目筛；(2)将卡波姆971P与羟丙甲纤维素K100M混合物料、微晶纤维素PH102、羟丙甲纤维素E50、剩余羟丙甲纤维素K100M、普瑞巴林、甘露醇200SD投入三维摇摆混合机中，控制转速10转/分钟，混合约20分钟；(3)将硬脂酸镁投入上述三维摇摆混合机中，控制转速10转/分钟，继续混合约5分钟；(4)用旋转压片机进行压片，冲模为20.5×10.5mm异形冲，片重控制在理论片重±4％以内，硬度范围为180～240N，共制成10000片；(5)以胃溶型薄膜包衣预混剂作包衣液，包衣，即得普瑞巴林缓释片。各指标检测结果：实施例5体外释放度试验溶出度方法：照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法(桨法))，以900mL0.06N盐酸溶液为溶出介质，37.0±0.5℃，转速为每分钟50转，依法操作，分别在1小时、2小时、4小时、6小时、9小时、12小时、16小时、24小时取样5mL(并用同体积同温介质补液5mL)，滤过后用水合茚三酮对普瑞巴林进行衍生化(反应过程：5ml*500μg/ml普瑞巴林+3ml*3mg/ml茚三酮，75-80℃水浴60min)，取衍生溶液作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在570nm的波长处分别测定吸光度；另取普瑞巴林对照品约25.0mg，精密称定，置250mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，经茚三酮衍生后作为对照品溶液，同法测定吸光度，分别计算出每片在不同时间的释放度。各实施例测定结果如下表1所示：表1本发明普瑞巴林缓释片在不同时间的体外释放度根据上表1绘制的体外释放度曲线图如附图1所示。可见，体外释放度试验中，第2小时释放25％～40％，第4小时释放40％～50％，第6小时释放55％～65％，第12小时释放80％以上，完全符合释放要求。实施例6有机溶剂中突释情况测定缓释片在不同浓度的乙醇溶液中的突释情况(与实施例5的值比较)，结果如下表2所示：表2本发明普瑞巴林缓释片体外释放度与在不同浓度乙醇中释放度的比较时间1506011506020.1506011506021506011506021506011506020.06NHCl06NHCl5％乙醇5％乙醇10％乙醇10％乙醇20％乙醇20％乙醇0h000000001h19.7519.1811.369.3811.269.2911.88.482h29.8428.9118.6916.3618.0415.0418.5313.444h47.345.729.0726.4226.8822.4327.8921.36h60.5958.4938.5335.9836.7732.7236.8528.379h74.6471.6550.248.0848.0643.7648.7637.9912h83.8981.3560.9559.3558.4354.6558.7547.1424h97.0797.8990.0892.587.1787.487.2878.59根据上表2绘制的释放度曲线图如附图2所示。由表2及附图2可以看出，随着乙醇浓度的增加，释放度减慢，表明该普瑞巴林缓释片药物组合物在乙醇溶液中没有突释现象产生。当前第1页1 2 3