专利名称：甘氨双唑酸的非金属盐及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种放化疗增敏剂-----甘氨双唑酸的非金属盐化合物及其制备方法。
背景技术：
放射和化学治疗是肿瘤病治疗中的重要方法，放化疗效果的好坏直接影响着患者的康复和生存期，影响放射和化学治疗的疗效的因素很多，其中一个重要原因是肿瘤组织中含有10～50％的乏氧细胞，这些乏氧细胞对射线和化疗药物的耐受性比肿瘤中的有氧细胞和正常细胞强大约3倍，对射线及化疗药物有明显抗拒作用，因此，在常规放化疗剂量治疗时，乏氧细胞不能被有效杀死而成为肿瘤转移和存活的″避护所″，这是肿瘤放化疗效果不理想的主要原因，也是导致或加速导致肿瘤转移和复发的根源。放化疗增敏剂就是这样一种化学物质，它能增强射线和化疗药物对肿瘤的乏氧细胞的杀灭作用，而对有氧的正常组织一般损伤较小。
中国发明专利号89102182.5公开了一种放化疗增敏剂-----甲硝唑氨酸的制备方法，采用氨三乙酸与甲硝唑在一定条件和环境下进行双酯化反应而生成甲硝唑氨酸(又称作甘氨双唑酸)；另外，中国发明专利申请号89102182.5也公开了甘氨双唑酸的金属盐及其制法和用途，尤其是甘氨双唑酸的钠盐即甘氨双唑钠，由于具有较好的水溶性及其安全、高效的放化疗增敏作用，甘氨双唑钠已由国家食品药品监督管理局批准上市，甘氨双唑钠的化学名为N，N-双[(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)-乙氧羰甲基]甘氨酸钠，其分子结构如下 已批准上市的注射用甘氨双唑钠是甘氨双唑酸的金属钠盐化合物，属于离子盐化合物，使用时用生理盐水溶解后静脉滴注，其在体内的代谢主产物为甲硝唑，但是应当注意，甲硝唑在钠盐摄入量过多的情况下会引起钠潴留而引起体内电解质代谢紊乱，甘氨双唑钠本身即是钠盐结构，而且使用时又需要用生理盐水溶解，这就有可能在使用甘氨双唑钠时产生某些潜在的、不可预见的副作用。
甘氨双唑酸的水溶性差，在药物制备和应用上十分不便，而甘氨双唑酸的金属离子盐化合物又具有一定缺点，另外，甘氨双唑酸本身属双酯型化合物，稳定性较差，甘氨双唑钠等离子盐化合物在水溶液中呈电离溶液，易水解产生甲硝唑等杂质，使得在药物应用中十分不便，鉴于此，本发明的目的是提供甘氨双唑酸的非金属盐，使其不仅具有较好的水溶性和水溶液中的稳定性，而且避免了使用药物时过多摄入钠而产生的某些副作用。
发明内容
甘氨双唑酸的分子结构中含有一个羧基(-COOH)，整分子结构对外显酸性，本发明所涉及的是放化疗增敏剂甘氨双唑酸的非金属盐化合物，以及其制备方法。
本发明甘氨双唑酸的非金属盐包括甘氨双唑酸的铵盐、甘氨双唑酸的二乙胺复盐、甘氨双唑酸的乙二胺复盐。
铵根(NH4+)是一种具有金属阳离子特性的非金属基团，甘氨双唑酸的铵盐化合物即为甘氨双唑铵，其分子结构式如下
甘氨双唑酸二乙胺盐是甘氨双唑酸与二乙胺(CH3CH2HNCH2CH3)的复盐化合物，其分子结构式如下 甘氨双唑酸乙二胺盐是甘氨双唑酸与乙二胺(HN2CH2CH2NH2)的复盐化合物，由于乙二胺分子中含有两个碱性基团-NH2，故甘氨双唑酸与乙二胺以2∶1的分子数配比成盐，其分子结构式如下 甘氨双唑铵的制备方法将甘氨双唑酸与一定量的氨水(NH3·H2O，NH4OH)溶液混合，使甘氨双唑酸与氨水发生反应，再将水和多余的氨除去即得淡黄色的甘氨双唑铵。
甘氨双唑酸二乙胺盐和甘氨双唑酸乙二胺盐是甘氨双唑酸的复盐化合物，其制备方法是将甘氨双唑酸与二乙胺或乙二胺在合适的溶剂中充分混合，使甘氨双唑酸与二乙胺或乙二胺在液体环境中接触而成盐，再将溶剂通过蒸发或过滤或冷冻干燥等方法而除去，即得固休形态的甘氨双唑酸二乙胺盐和甘氨双唑酸乙二胺盐。
另外，本发明领域内的技术人员可以理解到，本发明所述的三种甘氨双唑酸的非金属盐在制备过程中，为保持特有的晶体结构，会含有结晶水，因此，本发明所述的三种甘氨双唑酸的非金属盐还包括其结晶水合物。
本发明所述的三种甘氨双唑酸的非金属盐对特定肿瘤乏氧细胞损伤修复的阻断作用，可用于放射治疗和化学治疗中作增敏剂。
本发明所述的三种甘氨双唑酸的非金属盐用于制备肿瘤放射治疗和化学治疗中作增敏剂的药物，采用恰当的药用辅料和制备工艺，可制成任何药物上可以接受的药物剂型，包括注射使用的注射用粉针剂、注射液；口服使用的片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、口服液体剂；外用的乳液、膏霜剂；经口腔或舌下给药的口含剂等。在上述制剂中，还包括通过使用或不使用器械，或者通过其它载体制成强化或延迟药药物作用，达到即释或缓释的目的，还包括使药物在人体特定部位吸收的制剂或使用方法，例如在十二脂肠、肠道、胃等部位的吸收。
本发明所述的三种甘氨双唑酸的非金属盐是甘氨双唑酸的盐类衍生物，具有与甘氨双唑酸一样的药理作用，而且不含金属离子，尤其是Na+，其水溶性较好，易于制备各种药物剂型和使用。
具体实施例方式
通过实施例来进一步说明本发明，但并不表示实施例对本发明的限制。
实施例一甘氨双唑铵的制备取甘氨双唑酸8g(约0.016mol)加入3ml浓度为10％的氨水中充分混合，使甘氨双唑酸完全溶解呈澄明溶液后，加适量活性炭脱色后过滤除去活性炭，将滤液减压蒸馏除去水并干燥，得淡黄色固体即为甘氨双唑铵粗品，用无水乙醇回流溶解精制得甘氨双唑铵精品。
上述精品经元素分析，C％＝42.11％(理论值42.02％)，N％＝21.68％(理论值21.79％)，0％＝31.20％(理论值31.13％)。
实施例二甘氨双唑酸二乙胺复盐的制备取甘氨双唑酸8g(约0.016mol)加20ml无水乙醇调制成混悬液；另取4ml浓度为30％的二乙胺水溶液，将二乙胺水溶液缓缓滴加入甘氨双唑酸的乙醇混悬液中，振摇使混合液完全呈澄明溶液后，加适量活性炭脱色后过滤除去活性炭，将滤液减压蒸馏除去溶剂并干燥，得淡黄色固体即为甘氨双唑酸二乙胺复盐粗品，用无水乙醇回流溶解精制得甘氨双唑酸二乙胺复盐精品。
实施例三甘氨双唑酸乙二胺复盐的制备取甘氨双唑酸8g(约0.016mol)加20ml无水乙醇调制成混悬液；另取4ml浓度为12.5％的乙二胺水溶液，将乙二胺水溶液缓缓滴加入甘氨双唑酸的乙醇混悬液中，振摇使混合液完全呈澄明溶液后，加适量活性炭脱色后过滤除去活性炭，将滤液减压蒸馏除去溶剂并干燥，得淡黄色固体即为甘氨双唑酸乙二胺复盐粗品，用无水乙醇回流溶解精制得甘氨双唑酸乙二胺复盐精品。
实施例四注射用甘氨双唑铵冻干粉针剂处方甘氨双唑铵250g甘露醇100g亚硫酸钠 2.5gPH值调节剂适量注射用水1800ml取以上处方量的甘氨双唑铵用适量注射用水溶解，再加入处方量的甘露醇和亚硫酸钠，充分溶解后用pH值调节剂调节pH＝7～8，再加入针用活性炭吸附热原，滤除针用活性炭后，精滤，检测含量合格后，将滤液分装入1000支西林瓶中，按冻干粉针剂制备工艺进行冷冻干燥，即可制备成1000瓶注射用甘氨双唑铵冻干粉针剂，每瓶含甘氨双唑铵250mg。
实施例五注射用甘氨双唑酸二乙胺盐的冻干粉针剂处方甘氨双唑酸二乙胺300g甘露醇 100g亚硫酸钠2.5gPH值调节剂 适量注射用水1800ml取以上处方量的甘氨双唑酸二乙胺用适量注射用水溶解，再加入处方量的甘露醇和亚硫酸钠，充分溶解后用pH值调节剂调节pH＝7～8，再加入针用活性炭吸附热原，滤除针用活性炭后，精滤，检测含量合格后，将滤液分装入1000支西林瓶中，按冻干粉针剂制备工艺进行冷冻干燥，即可制备成1000瓶注射用甘氨双唑酸二乙胺冻干粉针剂，每瓶含甘氨双唑酸二乙胺300mg。
实施例五甘氨双唑酸乙二胺盐肠溶片处方甘氨双唑酸乙二胺300g羧甲基纤维素35g
淀粉15g微晶纤维素 40g硬脂酸镁2g将上述物料粉末除硬脂酸镁外充分混匀，用无水乙醇润湿后，湿法制粒，烘干整粒后加入硬脂酸镁，混匀，压制成1000片，再用包肠溶衣溶液包裹，即得甘氨双唑酸乙二胺盐肠溶片。其中，包肠溶衣溶液可选用如下处方的包衣溶液邻苯二甲酸醋酸纤维素10g，十八醇4.0g，苯二甲酸二乙酯1.0ml，异丙醇40ml，丙酮45ml。
权利要求
1.甘氨双唑酸的非金属盐化合物，其特征是包括甘氨双唑酸的铵盐、甘氨双唑酸的二乙胺复盐、甘氨双唑酸的乙二胺复盐。
2.根据权利要求1所述的甘氨双唑酸的铵盐，其特征是具有以下分子结构式
3.根据权利要求1所述的甘氨双唑酸的二乙胺复盐，其特征是具有以下分子结构式
4.根据权利要求1所述的甘氨双唑酸的乙二胺复盐，其特征是具有以下分子结构式
5.甘氨双唑铵的制备方法，其特征是将甘氨双唑酸与一定量的氨水溶液混合，使甘氨双唑酸与氨水发生反应，再将水和多余的氨除去。
6.甘氨双唑酸的二乙胺复盐和甘氨双唑酸的乙二胺复盐的制备方法，其特征是将甘氨双唑酸与二乙胺或乙二胺在合适的溶剂中充分混合，使甘氨双唑酸与二乙胺或乙二胺在液体环境中接触而成盐，再将溶剂除去。
7.根据权利要求1至4中任何一项所述，甘氨双唑酸的三种非金属盐还包括其结晶水合物。
8.根据权利要求1至4中任何一项所述，其特征是采用恰当的药用辅料和制备方法，可制成任何药物上可以接受的药物剂型。
全文摘要
本发明涉及甘氨双唑酸的非金属盐化合物，包括甘氨双唑酸的铵盐、甘氨双唑酸的二乙胺复盐、甘氨双唑酸的乙二胺复盐，及其制备方法，为甘氨双唑酸在药物上的应用提供了新的水溶性和稳定性较好的化合物形式，用于制备药剂和使用更方便；再者，甘氨双唑酸的非金属盐化合物属于非钠离子盐，避免了由于过量钠的摄入而引起钠潴留等电解质代谢紊乱的不良反应的发生。
文档编号A61P43/00GK1810790SQ20051000718
公开日2006年8月2日 申请日期2005年1月26日 优先权日2005年1月26日
发明者杨喜鸿 申请人:杨喜鸿