治疗妇女痛经的药物及其制备方法

专利名称：治疗妇女痛经的药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗妇女痛经的药物，具体地说是以中草药为原料制备的中成药。本发明还涉及该药物的制备方法。
背景技术：
痛经是指妇女在经期或其前后以出现周期性的下腹疼痛为主症，伴有其他不适，以至影响工作及生活而言。痛经是妇科临床的常见病和多发病，据1980年的抽样调查，我国痛经的发病率为33.19％，严重影响工作者占13.59％，给妇女的身心健康和工作学习带来严重影响。目前用于治疗妇女痛经的药物较多，有的毒副作用大，只治标不治本，疗效一般；有的价格昂贵。CN1234243A公开了一种调经息痛胶囊及其制备工艺，其配方组成为当归9～20％、川芎9～20％、白芍9～20％、熟地9～20％、木香7～15％、延胡索7～14％、槟榔7～14％、川楝7～14％。它采用蒸汽蒸馏、水提醇沉、浓缩、制粒干燥及粉碎等工艺制备。CN1192367A公开了一种治疗痛经、月经不调的中药浓缩口服液和冲剂，它是由白芍、白芷、砂仁、田七、川芎、丹参、西洋参、黄芪、枣仁、当归、首乌、石斛、远志、冬虫夏草、白蒺藜、熟地、生地、桃花和茯苓所配成，将其浸泡煎煮和浓缩分装而成。这些药物未在实际中得到推广及应用。

发明内容
本发明的目的在于提供一种疗效显著，安全可靠，无毒副作用，而且药源广，价格低，口服简便，易推广的治疗妇女痛经的药物。
本发明的另一目的是提供上述治疗妇女痛经的药物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案治疗妇女痛经的药物是由下述重量配比的原料制成的药剂黄芪20～60份、当归20～60份、白芍20～60份、川芎20～60份、人参15～40份、熟地黄15～40份、益母草15～40份、香附15～40份、肉桂5～40份。
上述技术方案中，它是优选下述重量配比的原料制成的药剂黄芪40～45份、当归40～45份、白芍30～35份、川芎30～35份、人参25～30份、熟地黄25～30份、益母草25～30份、香附20～25份、肉桂8～15份。
上述技术方案中，它还可以是优选下述重量配比的原料制成的药剂黄芪42份、当归42份、白芍33份、川芎33份、人参28份、熟地黄28份、益母草28份、香附(醋制)22份、肉桂11份。
本发明的制备方法包括以下步骤①将香附、肉桂按上述重量配比混合在一起加适量的水，浸泡，用水蒸气蒸馏提取挥发油，所得水溶液A备用，药渣B备用；②将白芍、益母草、熟地黄按上述重量配比加适量的水与药渣B混合在一起，煎煮，所得药液与提取挥发油后的水溶液A合并，滤过，减压浓缩，加乙醇使乙醇浓度达到60～70％，静置，取上清液，减压回收乙醇使其浓缩，所得清膏C备用；③将黄芪、当归、川芎、人参按上述重量配比混合在一起，加适量适当浓度的乙醇，回流提取，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩，所得清膏D备用；④将上述清膏C与清膏D合并，减压干燥至干膏，粉碎，过筛，所得混合粉E备用；⑤将步骤①收集的挥发油称重，用适当比例的β-环糊精完成包合，制得包合物干粉，再将所得的包合物干粉与上述混合粉E、适量辅料混匀，制粒装胶囊即得本发明的药剂。本发明的药剂除制成胶囊外亦可制成药剂学上所说的其它任何一种剂型，如水剂、丸剂、片剂、散剂等，均可达到相同的治疗效果。
在上述制备方法中，步骤①中香附、肉桂按上述重量配比混合后最好加8～12倍量的水；步骤②中白芍、益母草、熟地黄按上述重量配比混合后最好加10～15倍量的水；步骤③中所用乙醇的浓度可以为80％，其用量最好为黄芪、当归、川芎、人参总重量的5～12倍，回流提取的次数最好为3次，每次2小时。步骤②中上清液被浓缩至相对密度可以为1.15～1.35，步骤③中滤液被浓缩至相对密度可以为1.15～1.35，所述的两个相对密度值在温度为60℃测得。上述步骤④中进行减压干燥的压力最好为0.05～0.08MPa，温度为75～80℃，干膏经粉碎后可以过80目筛。上述步骤⑤中的包合方法是按挥发油∶β-环糊精为1∶6的重量配比称取β-环糊精，将β-环糊精加水加热溶解，制成饱和溶液，在搅拌的条件下，将用无水乙醇按挥发油∶无水乙醇为1∶2的重量配比稀释的挥发油缓缓加入β-环糊精饱和溶液中，在室温下继续搅拌3小时；包合完成后，将包合物4℃冷藏、静置12～24小时，滤过，60℃干燥，粉碎，过80目筛，制得包合物干粉。
上述药物所用的中药材符合中国药典2000年版一部收载品种要求。
本发明所述药物中的黄芪，甘微温，生用益气固表，炙用补中益气，<本草求真>赞其为“为补气诸药之最，是以有耆之称…”。《本经疏证》称其“直入中土而行三焦，故能内补中气…，能中行营气…，能下行卫气……”且其补气而有通经之效，《本经逢原》说，“黄芪能补五脏诸虚…性虽温补，而能通调血脉，流行经络，可无碍于壅滞也。…黄芪同人参则益气，同当归则补血…。”当归、甘草性温，有补血和血，调经止痛之功效。《本草正》赞其“其味甘而重，故专能补血，其气清而辛，故又能行血，补中有动，行中有补，诚血中之气药，亦血中之圣药也。”二药益气养血兼可通经脉为君。
所述药物中的人参，甘微苦性温，有大补元气、固脱生津安神之功效。《纲目》言其治“男妇一切虚症”，《药性论》称“主五脏气不足，五劳七伤虚损瘦弱。”该药补益之中兼可通血脉。《别录》称其“疗…心腹鼓痛…调中…通血脉…。”《薛氏医案》说“人参但入肺经，助肺气而通经活血，乃气中之血药也，”《得配本草》尚言“人参，得当归活血。”所述药物中的熟地黄，甘微温，有滋阴补血之功。《纲目》称其“…补五脏，内伤不足，通血脉…女子伤中胞漏，经侯不调，胎产百病。”《珍珠囊》称其“大补血虚不足，通血脉，益气力”。
所述药物中的白芍，味苦微凉，有养血柔肝缓中止痛之功效，《本经》称其“主邪气腹痛，除血痹…益气”。《别录》称其“并通顺血脉，缓中，散恶血，除贼血…”。《药性论》称其治“…腹中痛，血气积聚…强五脏，补肾气，治…妇人血闭不通，消瘀血…”。《日华子本草》称其“…主妇人一切痛，并产前后诸疾，通月水…。”所述药物中的川芎，辛温。有行气开郁，活血止痛之功效。《本草正》言其“其性善散，又走肝经，气中之血药也。”《本草汇言》指出“芎穹上行头目，下调经水，中开郁结，血中气药，为当归所使，非第活血有功，而治气亦神验也。”四药协君药既益气养血，又可行气活血，补中有行，气血兼调为臣。
所述药物中的香附，辛微苦甘，性平，有理气解郁，调经止痛之功效。《纲目》言其“…利三焦，解六郁…妇人崩漏带下，月候不调，胎前产后百病。”《汤液本草》称“香附子，益血中之气药也。……方中治崩漏，是益气而止血也，又能化去凝血，是推陈也。”《本经疏证》言“治妇人崩漏、带下，月经不调者，皆降气，调气，散结理滞之所致也。”所述药物中的益母草，辛苦凉，有活血祛瘀，调经之功效。《本草汇言》称其“……行血养血，行血而不伤新血，养血不滞瘀血，诚为血家之圣药也，…然性善行走，能行血通经，消瘀逐滞甚捷。”二药理气行瘀，调经为佐。
所述药物中的肉桂，辛甘热，有补元阳，暖脾胃，除积冷，通血脉之功效。《别录》称言“主温中，利肝肺气…通血脉…宣导百药，无所畏。”《玉楸药解》言“肉桂，温暖条畅大补血中温气，香甘入土，辛甘入木，辛香之气，善行滞结，是以最解肝脾之郁…凡经络堙瘀，藏府症结，关节闭塞，心腹疼痛等症，无非温气微弱，血分寒冱之故…女子月期、产后种种诸病，总不出此。”所述药物以其温通之性，宣导诸药兼暖脾胃而祛寒，行气血而通血脉为使。
综观本发明所述的药物，有四物汤(熟地黄、白芍、当归、川芎)之养血调血，有当归补血汤的药物(黄芪、当归)，有圣愈汤(《兰室秘藏》方人参、黄芪、当归、川芎、熟地黄、生地黄)化裁之补益气血，其益气养血之功效明矣，然补益之中兼以通调气血。所述药物中有佛手散(当归、川芎)之活血行气止痛，又有香附、益母草只理气行瘀止痛，肉桂之温通调经止痛，因此，对针对的病症实为中的之方，适应于原发性痛经中医辨证属气血虚弱或挟寒凝血瘀者。
以下通过本发明的胶囊的主要药效学和毒理学实验(即治疗妇女痛经胶囊的主要药效学和毒理学实验)来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。
试验目的观察本发明的胶囊对大、小鼠痛经模型、大鼠离体子宫、家兔在体子宫、血瘀大鼠血液流变性的影响和镇痛、抗炎作用。
试验所用的材料本发明的胶囊由河北省医学科学院药物研究室提供，胶囊内容物为棕黑色粉末，每1g相当于原生药5.74g。每粒胶囊0.5g，试验时将本发明的胶囊内容物置于乳钵中研细加水研匀，制成不同浓度的混悬液备用。阳性对照药田七痛经胶囊，广州敬修堂(药业)股份有限公司生产，批号01220619。月月舒冲剂，河南省宛西制药股份有限公司生产，批号034070。阿司匹林片，25mg/片，石家庄神威药业股份有限公司生产，批号20020710。复方丹参注射液，石家庄神威药业股份有限公司生产，批号20010920。己烯雌酚注射液，0.5mg/ml，天津氨基酸公司生产，批号20000406。缩宫素注射液，10u/ml，南京新天生物化学制药有限公司，批号010708。苯甲酸雌二醇注射液，上海通用药业有限公司生产，批号009004。盐酸肾上腺素注射液，由天津氨基酸公司人民药厂生产，批号0201118。
试验所用的仪器台式自动平衡记录仪，上海大海仪表厂生产。热板测痛仪RCY-2型，河北医科大学仪器厂生产。8道生理记录仪PowerLab/8s，AD instruments。全自动自清洗血流变仪LBY-N6B，北京普利生仪器有限公司。
试验所用的动物SD大鼠，150-250g，雄性，合格证号，医动字第070101，昆明种小鼠，雄性，合格证号，医动字第070102，均由山西医科大学动物中心提供。新西兰家兔，雌性，合格证号医动字第040063，由河北省实验动物中心提供。
一、本发明的胶囊对痛经模型的作用1、对痛经模型大鼠的影响试验方法选用雌性大鼠50只，体重150-200g，随机分为5组，模型对照组、阳性对照药给予田七痛经胶囊，(1.2g/kg)，本发明的胶囊设3个剂量组1.92、0.96、0.48g/kg。实验前大鼠背部皮下注射己烯雌酚，每日注射一个剂量分别为0.8mg、0.4mg、0.6mg、0.8mg共4天，以提高子宫对缩宫素的敏感性。在注射己烯雌酚的当天开始给药。第4天注射己烯雌酚及给药后1小时，每只大鼠腹腔注射缩宫素2u，观察30分钟内引起扭体反应次数和各组动物扭体抑制率。而后各组大鼠均麻醉取血用放免法测定血浆β-内啡肽的含量，用t检验统计各组动物观察指标的差异。
试验结果本发明的胶囊1.92、0.96、0.48g/kg连续给药4天，痛经模型大鼠的扭体次数明显减少(P＜0.01，P＜0.05，P＜0.05)，结果见表1。
表1本发明的胶囊对痛经大鼠模型的影响(X±s)

与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
试验小结本发明的胶囊能缓解大鼠痛经模型造成的疼痛，并有剂量依赖关系。
2、对痛经模型小鼠的影响试验方法选雌性小鼠50只，体重20±2g，随机分为5组，模型对照组、阳性药给予田七痛经胶囊2.0g/kg、本发明的胶囊3个剂量组2.72、1.36、0.68g/kg，按2mg/kg给小鼠灌服己烯雌酚混悬液，连续9天。从第10天起，每天上午皮下注射己烯雌酚，下午灌服各剂量的本发明的胶囊，模型对照组给予同体积的生理盐水，给药体积为0.2mg/10g，连续3天。于末次给药后30分钟，腹腔注射缩宫素20u/kg，记录注射后30min内扭体反应次数，用X±s表示，用t检验方法进行统计处理，比较各组之间差异。
试验结果本发明的胶囊2.72、1.36、0.68g/kg，连续给药5天，痛经模型小鼠扭体次数明显减少(P＜0.01，P＜0.001，P＜0.01)；田七痛经胶囊亦使小鼠扭体次数明显减少(P＜0.05)，结果见表2。
表2本发明的胶囊对痛经小鼠模型的影响(X±s)

与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
试验小结本发明的胶囊能对抗小鼠痛经模型引起的疼痛，表明有治疗痛经的作用。
二、本发明的胶囊对子宫的影响1、对大鼠离体子宫的影响试验方法体重200-250g雌性大鼠，皮下注射苯甲酸雌二醇1mg/kg，连续2天。实验当天将大鼠脱颈处死，迅速剖开腹腔，轻轻剥离子宫周围脂肪组织，剪取子宫约1cm，立即置于通氧的盛洛氏液的麦氏浴槽内，恒温水浴温度保持在(37±0.5)℃，一端结扎并固定于L形钩上，另一端与张力换能器相连于8道生理记录仪上，使子宫保持1g的静息张力，稳定1h后开始记录子宫收缩曲线，然后分别加入生理盐水、阳性药月月舒冲剂、实验药物本发明的胶囊，观察正常离体子宫给药后的频率(beat/10min)、强度(g)、活动力(频率×强度)的变化。对缩宫素致离体子宫收缩的影响记录一段正常收缩曲线后加入缩宫素50ul观察10min内频率、强度、活动力的变化，待子宫收缩最大张力和频率稳定后，滴加药液，观察药物对抗缩宫素的作用。
试验结果本发明的胶囊12.48mg/ml对大鼠正常离体子宫收缩强度、活动力有明显的抑制作用(P＜0.01，P＜0.01)，6.24mg/ml只对活动力有显著影响(P＜0.05)，结果见表3。
本发明的胶囊12.48、6.24、3.12mg/ml对缩宫素致离体子宫收缩频率、活动力升高均有明显的抑制作用；12.48、6.24mg/ml对缩宫素致离体子宫收缩强度增加有抑制作用。结果见表4。
表3本发明的胶囊对大鼠离体正常子宫收缩活动的影响(X±s，n＝6)

与给药前比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
表4本发明的胶囊对缩宫素致大鼠离体子宫兴奋作用的影响(X±s)

与正常对照组比较△△△P＜0.001；与给缩宫素后比较**P＜0.01，***P＜0.001。
试验小结本发明的胶囊对大鼠正常离体子宫的收缩频率、幅度、活动力有抑制作用，并能对抗缩宫素引起的大鼠离体子宫的收缩增强作用。说明有直接抗缩宫素作用，可解除子宫平滑肌的痉挛，治疗痛经。
2、对家兔在体子宫的影响试验方法(1)操作步骤取雌性家兔30只，随机分为5组，每组6只，分为空白对照组、阳性药组(田七痛经胶囊，2.0g/kg)、和本发明的胶囊3个剂量组2.25、0.75、0.25g/kg。实验前两日，每日每只家兔肌注己烯雌酚注射液0.5mg/kg，以提高子宫肌对缩宫素的敏感性。实验时，家兔禁食不禁水12h，用异戊巴比妥钠80mg/kg腹腔注射麻醉，仰位固定于手术台，腹部剪毛，于剑突下沿腹中线切口，找出十二指肠，插入导管，荷包缝合，固定。再于耻骨联合上处做4-5cm正中切口，分离子宫，用在体子宫悬垂法通过张力换能器连接平板记录仪记录子宫活动(子宫静息张力1g)。稳定30分钟后，开始记录子宫活动曲线。
(2)给药方法十二指肠给药，分别给本发明的胶囊、田七痛经胶囊和等体积的生理盐水(10ml/kg)，给药30min后开始记录每10分钟子宫收缩频率(beat/10min)、幅度(mm，基线到最大波峰的距离)、活动力(频率×幅度)。给药1h后，每只家兔肌注缩宫素5u，5min后，记录每10min子宫收缩的频率、幅度、和活动力。
试验结果给本发明的胶囊2.25、0.75、0.25g/kg后，与给药前比较，使在体正常子宫收缩频率显著减慢(P＜0.001、P＜0.001、P＜0.05)；0.25、0.75g/kg使活动力降低显著(P＜0.001、P＜0.01)；并使正常子宫收缩幅度明显降低(P＜0.05、P＜0.05、)。结果见表5。
本发明的胶囊2.25、0.75g/kg给药后的活动力、频率、幅度同对照组比较均显著降低，并能明显减弱缩宫素引起的家兔在体子宫收缩增强作用，与对照组比较有显著性差异。结果见表6。
表5本发明的胶囊对家兔在体正常子宫收缩活动的影响(X±s，n＝6)

与给药前比较，△P＜0.05，△△P＜0.01，△△△P＜0.001；与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
表6本发明的胶囊对缩宫素致家兔在体子宫兴奋作用的影响(X±s，n＝6)

与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。Oxy缩宫素。
试验小结本发明的胶囊对家兔在体子宫与离体子宫的影响类似，不但可降低正常在体子宫的收缩频率、幅度和活动力，对缩宫素引起的子宫收缩加强有抑制作用。进一步表明该药对子宫平滑肌有降低活动强度，缓解痉挛作用。
三、本发明的胶囊的镇痛作用1、对醋酸所致小鼠疼痛反应的影响试验方法选用体重18-22g健康昆明种小鼠50只，雌雄各半，随机分为5组，模型对照组、阳性药选用田七痛经胶囊(2.0g/kg)、本发明的胶囊3个剂量组2.72、1.36、0.68g/kg，各组均灌胃给药，连续5天，给药体积为20ml/kg，末次给药后1h，ip0.6％醋酸溶液0.2ml/只，观察记录各组小鼠30min钟内扭体次数，比较各组差异。
试验结果本发明的胶囊2.72、1.36、0.68g/kg连续给药5天，可明显减少醋酸引起的小鼠疼痛模型的扭体次数(P值均＜0.05)。结果见表7。
表7本发明的胶囊对醋酸所致小鼠疼痛模型的影响(X±s)

与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
2、本发明的胶囊对热板所致小鼠疼痛的影响试验方法调节恒温水浴先将水浴槽加满水，使水面接触热板，调节恒温装置使水温控制在55±0.5℃，热板需预热10分钟。室温20℃。
取18-22g雌性小鼠数只，每次1只放在热板上，小鼠自放在热板上至出现舔后足所需时间(秒)作为该鼠的疼痛阈值。凡舔后足时间小于5秒或大于30秒或跳跃者弃之不用。给药前重复测其正常痛阈值，取两次痛阈平均值，作为该鼠给药前痛阈值。
观察药物作用，实验设空白对照组，灌胃蒸馏水，阳性药选用田七痛经胶囊2.0g/kg，实验药物本发明的胶囊设3个剂量组2.72、1.36、0.68g/kg。各组均灌胃给药5天，给药容积为20ml/kg，第5天测定各只小鼠给药后30、60、90、120分钟的痛阈值。如60秒钟仍无反应，将小鼠取出，以免烫伤，其痛阈以60秒计算。
试验结果本发明的胶囊2.72g/kg和田七组，在给药后90分钟与给药前比较，痛阈值明显提高；本发明的胶囊1.36、0.68g/kg在给药后120分钟痛阈值明显提高(P值均＜0.05)。结果见表8。
表8本发明的胶囊对热板法致小鼠疼痛的影响(X±s)

与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
试验小结本发明的胶囊可明显提高醋酸和热板法引起的小鼠痛阈值，表明本发明的胶囊具有镇痛作用。
四、本发明的胶囊的抗炎作用1、对二甲苯引起的小鼠耳肿胀的影响试验方法选用健康昆明种小鼠50只，雌雄各半，随机分为5组，模型对照组、阳性药组(阿司匹林0.2g/kg)、本发明的胶囊3个剂量组2.72、1.36、0.68g/kg，各组均灌胃给药，连续6天，给药体积为0.2ml/10g。末次给药后30min，将二甲苯滴于小鼠右耳，15min处死动物，用6mm打孔器沿左右耳廓相同部位打孔，两侧耳片分别称重，以两耳片重量差值作为肿胀程度指标，求出抑制率，比较各组差异。
试验结果本发明的胶囊2.72、1.36、0.68g/kg连续给药6天，对二甲苯引起的小鼠耳肿胀有明显的抑制作用(P＜0.01、P＜0.05、P＜0.05)，结果见表9。
表9本发明的胶囊对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响(X±s)

与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
2、对交叉菜胶致大鼠足趾肿胀的影响试验方法取健康SD大鼠50只，雄性，体重200±20g，随机分为5组，本发明的胶囊3个剂量组1.92、0.96、0.48g/kg、阳性对照药给阿司匹林0.15g/kg，空白对照组给予相同容积的蒸馏水。各组均灌胃给药5天，于最后1天给药后1小时，于大鼠右后足趾皮下注入1％交叉菜胶0.1ml/只，致炎后1、2、4、6小时分别测定足趾厚度，按下式计算肿胀率，分别比较各时间点给药组与空白对照组间的差异，以X±s表示，用t检验统计各组差异。
试验结果本发明的胶囊1.92、0.96、0.48g/kg对交叉菜胶致大鼠足趾肿胀在致炎后4小时开始出现抑制作用(P值均＜0.05)，6小时作用最明显(P＜0.01、P＜0.05、P＜0.01)。阿司匹林在致炎后2小时开始出现抑制作用，实验结果见表10。
表10本发明的胶囊对交叉菜胶致大鼠足肿胀的影响

与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
试验小结本发明的胶囊对二甲苯引起的小鼠耳肿胀和交叉菜胶致大鼠足趾肿胀均有明显的抑制作用，表明该药有抗炎作用。
五、本发明的胶囊对血瘀大鼠血液流变性的影响试验方法取健康雌性大鼠60只，体重200±20g，随机分为6组，每组10只，空白对照组，每天给等容量蒸馏水10ml/kg，连续7天。血瘀模型组每天蒸馏水灌胃10ml/kg，连续7天，第8天造模。阳性对照药选用丹参液(4g(生药)/kg)灌胃给药，每日一次，连续7天，本发明的胶囊设3个剂量组1.92、0.96、0.48g/kg，每天按10ml/kg体重灌胃，连续7天。于第8天空白对照组给予生理盐水，其它各组均皮下注射盐酸肾上腺素(8μg/kg)2次，中间间隔2小时，第一次给药后2小时，将动物置冰水中5min，处置后24小时，用20％乌拉坦麻醉，腹主动脉取血，其中1.5ml血迅速注入肝素抗凝管内，摇匀后测定血液流变学指标；1.2ml血用毛细血管离心法测定血沉值和红细胞压积值。各测定指标值以X±s表示，比较各组各指标的差异。
试验结果模型组大鼠高、中、低切全血粘度均较对照组上升说明血瘀模型形成。本发明的胶囊1.92、0.96、0.48g/kg对大鼠血瘀模型造成的全血粘度上升，高、中、低切均有降低作用；本发明的胶囊0.96g/kg对全血还原粘度指数高、中、低切亦均有降低作用，并可明显降低红细胞刚性指数。复方丹参注射液也有上述类似作用，结果见表11。
表11本发明的胶囊对血瘀症大鼠的血液流变学的影响

与对照组比较#P＜0.05，与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
试验小结本发明的胶囊能使血瘀模型全血粘度下降，说明该药具有活血化瘀、通经活络作用。
本发明的胶囊的毒理学实验1、急性毒性试验一日内，按40g/kg/d剂量给小鼠分两次灌胃后，观察14天未见到毒性反应发生。本发明的胶囊的最大给药量大于40g/kg，相当于临床用量的533倍。
2、90天长期毒性试验将本发明的胶囊药粉悬浮液分别按高剂量(50.51g生药/kg，相当临床用量80倍)、中剂量(25.26g生药/kg，相当临床用量40倍)、低剂量(12.63g生药/kg，相当临床用量20倍)给大鼠灌胃，每天一次，连续90天。结果表明，连续给药90天后，动物一般状况、体重增长未见异常；各给药组的血红蛋白(HGB)、红细胞计数(RBC)、血小板计数(PLT)、白细胞计数(WBC)及分类等血液学指标未见异常；天门冬氨酸氨基转换酶(AST)、丙氨酸氨基转换酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、总胆红素(T-BIL)、肌酐(Grea)、总胆固醇(T-CHO)等血液生化学指标，与空白对照组比较均无明显差异(P＞0.05)；各给药组动物的主要脏器重量系数均正常；病理学检查显示，高剂量组各只大鼠睾丸生精小管管腔直径增大，各层生精上皮细胞数目增多，尤以精原细胞、初级精母细胞数目增多明显。各生精小管间的睾丸间质细胞数目增多。其余各组各脏器未见明显异常。停药14天后大鼠的一般状况、血液学指标、血液生化学指标均正常。脏器重量系数均正常。病理组织学检查，高剂量组大鼠睾丸组织改变有所减轻，其余各组各脏器均未见异常。
试验结论和讨论1、本发明的胶囊1.92、0.96、0.48g/kg对大鼠痛经模型的扭体次数有明显的抑制作用，2.72、1.36、0.68g/kg对小鼠痛经模型的扭体次数有明显的抑制作用，提示该药对子宫痉挛性的痛经有治疗作用。
2、本发明的胶囊1.92mg/ml对大鼠正常离体子宫收缩强度、活动力同给药前比较，有明显的抑制作用，0.96mg/ml只对活动力有显著抑制作用。
本发明的胶囊12.48、6.24、3.12mg/ml对缩宫素致离体子宫收缩频率、活动力升高均有明显的抑制作用。12.48、6.24mg/ml对缩宫素致离体子宫收缩强度增加有抑制作用。本发明的胶囊对缩宫素致离体子宫收缩频率、幅度、活动力的抑制作用强于对正常离体子宫的作用。
3、本发明的胶囊2.25、0.75、0.25g/kg对家兔在体正常子宫活动力同给药前比较明显降低，并使子宫活动频率减慢；本发明的胶囊12.62g/kg还使收缩幅度明显降低。
本发明的胶囊2.25、0.75g/kg给药后能对抗缩宫素引起的家兔在体子宫收缩增强作用，使活动频率、幅度、活动力明显降低。表明本发明的胶囊对正常和病理状态子宫平滑肌均有抑制作用，提示可以缓解子宫平滑肌的剧烈收缩而起到治疗痛经的作用。
4、本发明的胶囊2.72、1.36、0.68g/kg可明显提高热板致痛反应中小鼠痛阈值，并明显减少醋酸引起的小鼠疼痛模型的扭体次数。表明本发明的胶囊具有镇痛作用。
5、本发明的胶囊2.72、1.36、0.68g/kg对二甲苯引起的小鼠耳肿胀有明显的抑制作用；1.92、0.96、0.48g/kg对交叉菜胶致大鼠足趾肿胀在致炎后4小时开始出现抑制作用，6小时作用最明显。表明本发明的胶囊具有抗炎作用。可以通过改善慢性炎症而有利于痛经的治疗。
6、本发明的胶囊1.92、0.96、0.48g/kg对大鼠血瘀模型造成的全血粘度上升高、中、低切均有降低作用；本发明的胶囊0.96g/kg对全血还原粘度高、中、低切亦均有降低作用，并明显降低红细胞刚性指数。说明本发明的胶囊具有活血化瘀作用，提示该药通过活血化瘀调整气血失畅，而起到治疗痛经的作用。
7、根据急性毒性和90天的长期毒性实验结果认为，本发明的胶囊在规定剂量下服用安全可靠。
上述试验主要参考文献徐叔云等主编药理实验方法学，第二版，人民卫生出版社19911467；陈奇主编中药药理实验方法学，人民卫生出版社1996；孙海燕等，小鼠痛经模型的建立，中国药理学通报，2002，18(2)233-6；刘昭阳，暖宫舒颗粒对血瘀大鼠血液流变学的影响，中成药，2000，22(5)36；张金妹等，少腹除瘀胶囊的主要药效学研究，中药新药与临床药理，1976，7(4)30-32；中华人民共和国卫生部药政管理司，中药新药研究指南(药学、药理学、毒理学)，94-0198164；周立国，药物毒理学，湖北科学技术出版社，200120-58；袁伯俊，王治乔，新药临床前安全性评价与实践，军事医学科学出版社，199723-61。
综上所述，本发明所述药物具有松弛子宫平滑肌，活血化瘀，解痉抗炎和镇痛作用。同时，本发明所述的药物对100名痛经患者作治疗试验，取得显著疗效的占68％，基本有效的占29％，无效的占3％，总有效率达97％，它疗效显著，克服了有些药物毒副作用大，只治标不治本的弊端；通过对100名痛经患者临床观察，未发现毒、副反应，说明应用它安全可靠，无毒副作用；而且本发明药源广，价格低，口服简便，容易推广。
具体实施例方式
实施例一1、配方黄芪420克、当归420克、白芍330克、川芎330克、人参280克、熟地黄280克、益母草280克、香附(醋制)220克、肉桂110克。
2、制备方法它包括以下步骤①将香附(醋制)、肉桂按上述重量配比混合在一起加(8～12倍量，如10倍量)3300克的水，浸泡10～15小时(比如12小时)，用水蒸气蒸馏法提取8小时，收集挥发油，所得水溶液A备用，药渣B备用；②将白芍、益母草、熟地黄按上述重量配比加(10～15倍量，比如12倍量)10680克的水与药渣B混合在一起，煎煮3次，每次1小时，所得药液与提取挥发油后的水溶液A合并，滤过，减压浓缩至相对密度为1.0～1.3(60℃测得，比如相对密度为1.15)，加95％乙醇使醇浓度达到70％，静置10～24小时，取上清液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.15～1.35(60℃测得，比如相对密度为1.30)，所得清膏C备用；③将黄芪、当归、川芎、人参按上述重量配比混合在一起，加(5～12倍量，比如8倍量)的浓度为80％的乙醇约11600克，回流提取3次，每次2小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.15～1.35(60℃测得，比如相对密度为1.30)，所得清膏D备用；④将上述清膏C与清膏D合并，在压力为0.05～0.08MPa(比如0.06MPa)，温度为75～80℃(比如80℃)下减压干燥至干膏，粉碎，过80目筛，所得混合粉E 444克备用；⑤将步骤①收集的挥发油称重(挥发油重1.7克，其收率一般在0.2～0.6％)，用适当比例的β-环糊精完成包合，其包合方法是按挥发油∶β-环糊精为1∶6的重量配比称取β-环糊精(β-CD)10.2克，将β-环糊精加水加热溶解，制成饱和溶液，在搅拌的条件下，将用3.4克无水乙醇(按挥发油∶无水乙醇为1∶2的重量配比)稀释的挥发油缓缓加入β-环糊精饱和溶液中，在室温下继续搅拌3小时，包合完成后，将包合物4℃冷藏、静置24小时，滤过，60℃干燥，粉碎，过80目筛，所得的包合物干粉11.6克与上述混合粉E、辅料(如淀粉)44.4克混匀，制粒装胶囊即得药剂，1克药剂相当于原生药5.74克。本实施例制得硬胶囊1000粒，每粒重0.5克。
3、用法与用量口服，一次2～4粒，一日三次。
实施例二1、配方黄芪4000克、当归4000克、白芍3000克、川芎3000克、人参2500克、熟地黄2500克、益母草2500克、香附2000克、肉桂800克。
2、制备方法它包括以下步骤将香附、肉桂按上述重量配比混合在一起加15倍量的水，浸泡20小时，用水蒸气蒸馏法提取挥发油5～10小时(如9小时)，收集挥发油，所得水溶液A备用，药渣B备用；②将白芍、益母草、熟地黄按上述重量配比加17倍量的水与药渣B混合在一起，煎煮2～4次，每次1～1.5小时，所得药液与提取挥发油后的水溶液A合并，滤过，减压浓缩至相对密度为0.9(60℃测得)，加90～95％乙醇使醇浓度(含量)达到60％，静置10～24小时，取上清液，(可以在60℃)减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.40(60℃测得)，所得清膏C备用；③将黄芪、当归、川芎、人参按上述重量配比混合在一起，加13倍量的浓度为70～90％的乙醇，回流提取2～3次，每次1.5～2.5小时，合并提取液，滤过，滤液(可以在60℃)减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10(60℃测得)，所得清膏D备用；④将上述清膏C与清膏D合并，在压力为0.05MPa，温度为80℃下减压干燥至干膏，粉碎，过80目筛，所得混合粉E备用；⑤将步骤①收集的挥发油称重，用适当比例的β-环糊精完成包合，其包合方法是按挥发油∶β-环糊精为1∶6的重量配比称取β-环糊精(β-CD)，将β-环糊精加水加热溶解，制成饱和溶液，在搅拌的条件下，将用无水乙醇按挥发油∶无水乙醇为1∶2的重量配比稀释的挥发油缓缓加入β-环糊精饱和溶液中，在室温下继续搅拌2～3小时，包合完成后，将包合物4℃冷藏、静置12～24小时，滤过，60℃干燥，粉碎，过80目筛，所得的包合物干粉与上述混合粉E、适量辅料(如硬脂酸镁)混匀，制粒装胶囊即得药剂。本发明的药剂除制成胶囊外亦可制成药剂学上所说的其它任何一种剂型，如水剂、丸剂、片剂、散剂等。
3、用法与用量同实施例一。
实施例三1、配方黄芪4500克、当归4500克、白芍3500克、川芎3500克、人参3000克、熟地黄3000克、益母草3000克、香附2500克、肉桂1500克。
2、制备方法同实施例一或实施例二。
3、用法与用量同实施例一。
实施例四1、配方黄芪2000克、当归2000克、白芍2000克、川芎2000克、人参1500克、熟地黄1500克、益母草1500克、香附1500克、肉桂500克。
2、制备方法同实施例一或实施例二。
3、用法与用量同实施例一。
实施例五1、配方黄芪6000克、当归6000克、白芍6000克、川芎6000克、人参4000克、熟地黄4000克、益母草4000克、香附4000克、肉桂4000克。
2、制备方法同实施例一或实施例二。
3、用法与用量同实施例一。
实施例六1、配方黄芪4000克、当归4500克、白芍3200克、川芎3500克、人参2800克、熟地黄3000克、益母草2600克、香附2300克、肉桂1000克。
2、制备方法同实施例一或实施例二。
3、用法与用量同实施例一。
实施例七1、配方黄芪5500克、当归3800克、白芍6000克、川芎2500克、人参2000克、熟地黄3000克、益母草3500克、香附2900克、肉桂3600克。
2、制备方法同实施例一或实施例二。
3、用法与用量同实施例一。
权利要求
1.一种治疗妇女痛经的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂黄芪20～60份、当归20～60份、白芍20～60份、川芎20～60份、人参15～40份、熟地黄15～40份、益母草15～40份、香附15～40份、肉桂5～40份。
2.根据权利要求1所述的治疗妇女痛经的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂黄芪40～45份、当归40～45份、白芍30～35份、川芎30～35份、人参25～30份、熟地黄25～30份、益母草25～30份、香附20～25份、肉桂8～15份。
3.根据权利要求1所述的治疗妇女痛经的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂黄芪42份、当归42份、白芍33份、川芎33份、人参28份、熟地黄28份、益母草28份、香附(醋制)22份、肉桂11份。
4.根据权利要求1或2或3所述的治疗妇女痛经的药物，其特征在于所说的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。
5.根据权利要求4所述的治疗妇女痛经的药物，其特征在于所说的药剂是胶囊剂。
6.一种权利要求5所述的治疗妇女痛经的药物的制备方法，其特征在于它包括以下步骤①将香附、肉桂按上述重量配比混合在一起加适量的水，浸泡，用水蒸气蒸馏提取挥发油，所得水溶液(A)备用，药渣(B)备用；②将白芍、益母草、熟地黄按上述重量配比加适量的水与药渣(B)混合在一起，煎煮，所得药液与提取挥发油后的水溶液(A)合并，滤过，减压浓缩，加乙醇使乙醇浓度达到60～70％，静置，取上清液，减压回收乙醇使其浓缩，所得清膏(C)备用；③将黄芪、当归、川芎、人参按上述重量配比混合在一起，加适量适当浓度的乙醇，回流提取，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩，所得清膏(D)备用；④将上述清膏(C)与清膏(D)合并，减压干燥至干膏，粉碎，过筛，所得混合粉(E)备用；⑤将步骤①收集的挥发油称重，用适当比例的β-环糊精完成包合，制得包合物干粉，再将所得的包合物干粉与上述混合粉(E)、适量辅料混匀，制粒装胶囊即得药剂。
7.根据权利要求6所述的治疗妇女痛经的药物的制备方法，其特征在于上述步骤①中香附、肉桂按上述重量配比混合后加8～12倍量的水；步骤②中白芍、益母草、熟地黄按上述重量配比混合后加10～15倍量的水；步骤③中所用乙醇的浓度为80％，其用量为黄芪、当归、川芎、人参总重量的5～12倍，回流提取的次数为3次，每次2小时。
8.根据权利要求6所述的治疗妇女痛经的药物的制备方法，其特征在于上述步骤②中上清液被浓缩至相对密度为1.15～1.35，步骤③中滤液被浓缩至相对密度为1.15～1.35，所述的两个相对密度值在温度为60℃测得。
9.根据权利要求6所述的治疗妇女痛经的药物的制备方法，其特征在于上述步骤④中进行减压干燥的压力为0.05～0.08MPa，温度为75～80℃，干膏经粉碎后过80目筛。
10.根据权利要求6所述的治疗妇女痛经的药物的制备方法，其特征在于上述步骤⑤中的包合方法是按挥发油∶β-环糊精为1∶6的重量配比称取β-环糊精，将β-环糊精加水加热溶解，制成饱和溶液，在搅拌的条件下，将用无水乙醇按挥发油∶无水乙醇为1∶2的重量配比稀释的挥发油缓缓加入β-环糊精饱和溶液中，在室温下继续搅拌3小时；包合完成后，将包合物4℃冷藏、静置12～24小时，滤过，60℃干燥，粉碎，过80目筛，制得包合物干粉。
全文摘要
一种治疗妇女痛经的药物及其制备方法，它是由下述原料制成的药剂黄芪、当归、白芍、川芎、人参、熟地黄、益母草、香附、肉桂。具体方法是将香附、肉桂浸泡，用水蒸气蒸馏提取挥发油；将白芍、益母草、熟地黄煎煮，所得药液与提取挥发油后的水溶液合并，滤过，减压浓缩，加乙醇，取上清液，减压回收乙醇使其浓缩得清膏；将黄芪、当归、川芎、人参混合加乙醇，回流提取，滤液减压回收乙醇并浓缩得清膏；将上述清膏合并，减压干燥至干膏得混合粉；用β－环糊精对挥发油完成包合，制得包合物干粉，再将其与上述混合粉混匀即得药剂。它疗效显著，安全可靠，无毒副作用，而且药源广，价格低，口服简便，易推广。
文档编号A61P15/00GK1679742SQ200510012330
公开日2005年10月12日 申请日期2005年1月26日 优先权日2005年1月26日
发明者李兰芳, 张勤增, 张建新, 卢安 申请人:河北省医学科学院