专利名称：一种治疗心血管疾病的中药的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心血管疾病的中药组合物及其制备方法。
背景技术：
根据我国流行病学调查，近五十年来不论在农村或城市，心脑血管疾病的发病率和死亡率均呈上升趋势。50～60年代我国人口死亡原因中心血管病和脑血管病分别居第五六位，1975年以后则分别上升至第二三位，心脑血管疾病死亡者已占全部疾病死因第一位。我国因心脑血管疾病死亡者占总死亡人口的百分比，已由1957年的12.07％上升到2001年的42.6％，每年死于心脑血管疾病者达200万另有部分患者虽经抢救而幸存，但多数留下残疾，生活不能自理，给亲属及社会造成严重负担。心脑血管疾病也是西方国家人群死亡的主要原因。根据目前已有的流行病学资料推测，疾病的发展趋势是到2020年，人类疾病死因排列顺序将有重大变化，但是冠心病和脑卒中仍将是人类死因的第一位和第二位。到那时，估算全球冠心病死亡人数将自1990年的630万增至1100万；脑卒中自440万增至770万。30年中循环系统死因构成将增高59.6％，冠心病和脑卒中分别增高74.6％和75％。这些资料充分说明，心脑血管疾病不仅是危害人类健康的主要疾病，更是目前和未来20年内人类致死、致残的“头号杀手”。
在心脑血管疾病的治疗药物中，中西药的应用各有侧重，中药以其副作用小的优势也占据较大的市场份额。在目前众多治疗心脑血管疾病的中成药中，复方丹参制剂占有重要的位置，另外以有效部位为主要活性成分如三七总皂苷、丹参总酚酸、葛根黄酮、绞股蓝总苷等的中成药也愈来愈受到人们的重视。治疗心脑血管疾病的各种中药有效部位的功效各有不同和侧重，临床上存在联合用药的巨大需求，因此，以有效部位制备的复方丹参制剂将具有剂量小、疗效好、质量稳定等特点，有着广阔的市场前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种量小高效的中药组合物及其制剂。
本发明的另一目的是提供该组合物及其制剂的制备方法。
本发明通过下述技术方案予以实施。
本发明的中药组合物，按重量百分比包括下列组分丹参提取物60.0％～95.0％人参皂苷提取物2.5％～25.0％天然冰片或降香油 2.5％～15.0％本发明的中药组合物，更优选为按重量百分比包括下列组分丹参提取物75.0％～90.0％，人参皂苷提取物6.0％～15.0％，天然冰片或降香油 4.0％～10.0％；本发明的中药组合物，最佳为按重量百分比包括下列组分丹参提取物80％，人参皂苷提取物13％，天然冰片或降香油 7％；上述丹参提取物用下述方法获得取丹参饮片或粉碎的丹参，加水煎煮或超声提取2～3次，每次加药材重量5～7倍量水，每次0.5～2小时；合并提取液，用酸调节pH为1.5～4，放冷，滤过；滤液上树脂体积相当于生药2～4倍的大孔树脂柱，先用1～1.5倍柱体积水冲洗，水洗液弃去，再用2～3倍柱体积的85～95％乙醇洗脱，收集洗脱液；洗脱液减压浓缩，干燥，即得丹参提取物。该丹参提取物的丹参素含量为3％～10％，丹参总酚酸含量为50％～75％，丹酚酸B含量为20％～45％。
上述大孔树脂为非极性或弱极性的大孔树脂，优选为D101、AB-8或ZTC型大孔树脂，最佳为AB-8型大孔树脂。
上述丹参素含量测定方法参见中国专利CN1520307A，丹参总酚酸含量测定及丹酚酸B含量测定参见中国专利CN1600318A。
上述人参皂苷提取物可用下述方法获得取人参药材，粉碎，加药材重量5～8倍量50～90％乙醇，加热回流或超声提取2～3次，合并提取液；提取液滤过，浓缩至无醇味，加水溶解，滤过；滤液上大孔树脂柱，用2～4倍量柱体积的水冲洗，然后用2～4柱体积的60～85％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，洗脱液减压浓缩，干燥，即得人参皂苷提取物。该人参皂苷提取物的人参总皂苷含量为75％～98％。
上述大孔树脂为非极性或弱极性的大孔树脂，优选为D101、AB-8或ZTC型大孔树脂，最佳为AB-8型大孔树脂。
人参皂苷提取物也可从市场上购得，只要人参总皂苷含量为75％～98％即可。
上述人参总皂苷含量(以人参皂苷Re计)测定方法如下1.仪器与试剂1.1仪器紫外可见分光光度计。层析柱。
1.2标准品、供试品及试剂标准品人参皂苷Re中国药品生物制品检定所供试品人参皂苷提取物试剂AB-8大孔树脂或G..D.X-101大孔树脂(60～80目，天津化学试剂二厂)乙醇 分析纯香草醛溶液 称取5g香草醛，加冰乙酸溶解并定容至100ml。
高氯酸 分析纯冰乙酸 分析纯人参皂苷Re标准溶液精密称取人参皂苷Re标准品0.0100g，用甲醇溶解并定容至10ml，即每毫升含人参皂苷Re1.0mg。
2.实验2.1样品处理取2mg人参皂苷提取物，用一定量水稀释(稀释至50ml左右)。
2.2柱层析用10mL注射器作层析管，内装4cm AB-8大孔树脂，先用20mL95％乙醇洗柱，弃去洗脱液，再用25mL水洗柱，弃去洗脱液。精密加入已处理好的样品溶液(见2.1)，流速控制在1mL/min左右。先用15mL水洗柱，弃去洗脱液，再用20mL95％乙醇洗脱三七皂苷，收集洗脱液于蒸发皿中，置于75℃水浴挥干。以此作显色用。
2.3空白样品的制备在洁净蒸发皿中准确加入0.2mL5％香草醛冰乙酸溶液，转动蒸发皿，使残渣都溶解，再加0.8mL高氯酸，混匀后移入10mL带塞刻度离心管中；蒸发皿中再加入0.2mL冰乙酸，转动蒸发皿，使残液溶解，再移入上述离心管中，60℃水浴上加热10min，取出，冰浴冷却后，准确加入冰乙酸5.0mL，摇匀后，即得空白样品。
2.4显色在上述已挥干的蒸发皿中准确加入0.2mL5％香草醛冰乙酸溶液，转动蒸发皿，使残渣都溶解，再加0.8mL高氯酸，混匀后移入10mL带塞刻度离心管中；蒸发皿中再加入0.2mL冰乙酸，转动蒸发皿，使残液溶解，再移入上述离心管中，60℃水浴上加热10min，取出，冰浴冷却后，准确加入冰乙酸5.0mL，摇匀后，以1cm比色池于560nm波长处与标准管一起进行比色测定(以空白样品对紫外可见分光光度计进行回零后，再进行测定)。
2.5标准管吸取人参皂苷Re标准溶液(1.0mg/mL)0.1mL，用一定量水稀释(10ml左右)，以下操作从“A2.2柱层析…”起，与样品相同，测定吸光度值。
3计算C样＝(A1×C标×100)/(A2×6)式中C样提取物中人参总皂苷的量(以人参皂苷Re计)，mg/100mLA1被测液的吸光度值，A2标准液的吸光度值，C标标准液的浓度，mg/mL计算结果保留三位有效数字。
上述中药组合物中的天然冰片应符合中国药典标准。天然冰片可用符合中国药典标准的冰片代替。
上述中药组合物中的降香油为降香药材经蒸馏所得。
本发明的中药有效部位组合物，可与任何一种或一种以上药剂学上辅料如淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、甘氨酸等混合制成的各种剂型，例如，可制成水针剂、片剂、缓释片、滴丸、颗粒剂、粉针剂、胶囊剂、微粒剂。优选剂型为滴丸、粉针剂。
本发明的中药组合物滴丸的制备按规定比例取上述丹参提取物、人参皂苷提取物和天然冰片(或降香油)，与药物总重量2～4倍的聚乙二醇-6000或者聚乙二醇-4000或者两者的混合物混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃液体石蜡或甲基硅油中，除油，即得。
本发明的中药组合物粉针剂的制备按规定比例取上述丹参提取物、人参皂苷提取物和天然冰片，加入适量的辅料和蒸馏水，混匀后冷冻干燥，即得。
本发明中药组合物原料来源易得，易于产业化；可根据需要制成各种剂型，为临床提供更加方便、更加有效、质量更加可控的现代中药，为患者带来更多的利益，从而产生巨大的社会效益。
本发明采用大鼠实验性心肌梗死模型及体外灌流法，比较了本发明中药组合物、丹参提取物、人参皂苷提取物的抗心肌缺血作用。结果显示，本发明中药组合物具有明显的抗心肌缺血作用，其疗效优于单独使用丹参提取物或人参皂苷提取物，表明本发明中药组合物具有较强的协同作用。
实验例几种中药提取物抗心肌缺血作用的实验研究1、分组及给药Wister雄性大鼠70只，体重250.8±24.6，按体重随机分为7组生理盐水对照组；实施例一的丹参提取物组；实施例一的人参皂苷提取物组；实施例一中药组合物；实施例二中药组合物。各药物均以生理盐水稀释至所需浓度，给药量为4ml/kg，尾静脉给药。
2、方法(1)、大鼠实验性心肌梗死模型动物戊巴比妥钠腹腔注射麻醉(45mg/kg)，仰位固定。气管插管，在胸骨左侧作2cm的纵切口，近胸骨侧剪断第3、第4勒软骨，打开胸腔后，连接人工呼吸机(通气量2ml/100g，50次/min)。剪开心包膜，暴露心脏，冠状动脉左前降支根部穿线以备结扎，记录标准II导联心电图，稳定10分钟，结扎冠状动脉左前降支，关闭胸腔。用针筒吸出动物喉部分泌物，使动物恢复自主呼吸。结扎冠状动脉15min后，静脉给药。结扎冠状动脉4小时后，摘取心脏，在结扎线以下横切5片，进行氯化硝基四氮唑蓝(NBT)染色，计算心肌梗死区面积占心室及心脏面积的百分比，并进行统计学处理(t检验)。
(2)、离体langendorff心脏灌流法参考药理实验方法学第三版进行。
3、结果(1)、对大鼠实验性心肌梗塞范围的影响，结果见表1。
表1各种提取物对大鼠实验性心肌梗塞范围的影响(x±s)
注与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；与丹参提取物组相比，#P＜0.05，##P＜0.01；与人参皂苷提取物组相比，&P＜0.05，&&P＜0.01(2)、对离体豚鼠心脏冠脉流量及心率的影响，结果见表2。
表2各种提取物对离体豚鼠心脏冠脉流量及心率的影响(x±s)
注与丹参提取物组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；与人参皂苷提取物组相比，#P＜0.05，##P＜0.01。
以上表1及表2的结果显示，各给药组都具有明显的抗心肌缺血作用，而本发明组合物的疗效最好。
具体实施例方式
参考下列实施例将更易于理解本发明，给出实施例是为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例一丹参提取物的制备取丹参饮片或粉碎的丹参，加水煎煮2次，每次加药材重量6.5倍量水，每次2小时；合并提取液，用酸调节pH为2，放冷，滤过；滤液上树脂体积相当于生药3倍的AB-8型大孔树脂(天津南开大学树脂厂生产)柱，先用1.5倍柱体积水冲洗，水洗液弃去，再用2.5倍柱体积的95％乙醇洗脱，收集洗脱液；洗脱液减压浓缩至浸膏比重1.15，减压干燥，即得丹参提取物。该丹参提取物的丹参素含量4.5％，总酚酸含量57.1％，丹酚酸B含量27.5％。
人参皂苷提取物的制备取人参药材，粉碎，加药材重量7倍量70％乙醇，加热回流提取2次，合并提取液；提取液滤过，浓缩至无醇味，加水溶解，滤过；滤液上AB-8型大孔树脂(天津南开大学树脂厂生产)柱，用3倍量柱体积的水冲洗，然后用3柱体积的75％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，洗脱液减压浓缩，真空干燥，即得人参皂苷提取物。该人参皂苷提取物的人参总皂苷含量82.3％。
取上述丹参提取物5.6g、上述人参皂苷提取物0.9g、天然冰片0.5g，混合均匀，冷冻干燥，得中药组合物。
实施例二丹参提取物的制备取丹参饮片或粉碎的丹参，加水超声提取2次，每次加药材重量6倍量水，每次40分钟；合并提取液，用酸调节pH为2.5，放冷，滤过；滤液上树脂体积相当于生药3倍的D101型大孔树脂(天津南开大学树脂厂生产)柱，先用1.0倍柱体积水冲洗，水洗液弃去，再用3倍柱体积的95％乙醇洗脱，收集洗脱液；洗脱液减压浓缩至浸膏比重1.15，减压干燥，即得丹参提取物。该丹参提取物的丹参素含量4.6％，总酚酸含量54.6％，丹酚酸B含量26.4％。
人参皂苷提取物的制备取人参药材，粉碎，加药材重量6.5倍量65％乙醇，超声提取2次，合并提取液；提取液滤过，浓缩至无醇味，加水溶解，滤过；滤液上D101型大孔树脂(天津南开大学树脂厂生产)柱，用3倍量柱体积的水冲洗，然后用3柱体积的75％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，洗脱液减压浓缩，冷冻干燥，即得人参皂苷提取物。该人参皂苷提取物的人参总皂苷含量81.9％。
取上述丹参提取物5.6g、上述人参皂苷提取物0.9g、降香油0.5g，加9.0g聚乙二醇-6000混合均匀，熔融，冷却后得中药组合物。
实施例三丹参提取物的制备取丹参饮片或粉碎的丹参，加水煎煮2次，每次加药材重量6.5倍量水，每次2小时；合并提取液，用酸调节pH为2，放冷，滤过；滤液上树脂体积相当于生药3倍的ZTC型大孔树脂(天津南开大学树脂厂生产)柱，先用1.5倍柱体积水冲洗，水洗液弃去，再用2.5倍柱体积的95％乙醇洗脱，收集洗脱液；洗脱液减压浓缩至浸膏比重1.12，减压干燥，即得丹参提取物。该丹参提取物的丹参素含量4.1％，总酚酸含量53.6％，丹酚酸B含量24.8％。
人参皂苷提取物的制备取人参药材，粉碎，加药材重量7倍量75％乙醇，加热回流提取2次，合并提取液；提取液滤过，浓缩至无醇味，加水溶解，滤过；滤液上ZTC型大孔树脂(天津南开大学树脂厂生产)柱，用3倍量柱体积的水冲洗，然后用3柱体积的75％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，洗脱液减压浓缩，真空干燥，即得人参皂苷提取物。该人参皂苷提取物的人参总皂苷含量82.6％。
取上述丹参提取物6.8g、上述人参皂苷提取物0.8g、天然冰片0.5g，混合均匀，冷冻干燥，得中药组合物。
实施例四取实施例一的丹参提取物5.7g、实施例二的人参皂苷提取物1.0g、天然冰片0.4g，混合均匀，冷冻干燥，得中药组合物。
实施例五取实施例一的丹参提取物5.1g、实施例三的人参皂苷提取物0.8g、冰片0.5g，混合均匀，冷冻干燥，得中药组合物。
实施例六取实施例二的丹参提取物8.9g、实施例二的人参皂苷提取物0.8g、降香油0.4g，加12.0g聚乙二醇-6000混合均匀，熔融，冷却后得中药组合物。
实施例七取实施例一的丹参提取物5.6g、实施例一的人参皂苷提取物0.9g、天然冰片0.5g，与18.5g聚乙二醇-6000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃液体石蜡中，除油，制得滴丸1000粒。
实施例八取实施例二的丹参提取物6.2g、实施例二的人参皂苷提取物0.8g、天然冰片0.5g，与18.0g聚乙二醇-4000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃液体石蜡中，除油，制得滴丸1000粒。
实施例九取实施例三的丹参提取物5.2g、实施例一的人参皂苷提取物1.0g、天然冰片0.5g，与19.0g聚乙二醇-6000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃甲基硅油中，除油，制得滴丸1000粒。
实施例十取实施例一的丹参提取物6.8g、实施例二的人参皂苷提取物0.9g、天然冰片0.5g，与3.5g聚乙二醇-4000和14.0g聚乙二醇-6000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃液体石蜡中，除油，制得滴丸1000粒。
实施例十一取实施例三的丹参提取物7.9g、实施例一的人参皂苷提取物0.8g、天然冰片0.5g，与16.5g聚乙二醇-6000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃液体石蜡中，除油，制得滴丸1000粒。
实施例十二取实施例三的丹参提取物6.5g、实施例二的人参皂苷提取物0.8g、冰片0.4g，与17.5g聚乙二醇-6000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃液体石蜡中，除油，制得滴丸1000粒。
实施例十三取实施例一的丹参提取物5.6g、实施例一的人参皂苷提取物0.9g、降香油0.5g，与18.5g聚乙二醇-6000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃甲基硅油中，除油，制得滴丸1000粒。
实施例十四取实施例二的丹参提取物6.2g、实施例二的人参皂苷提取物0.8g、降香油0.5g，与3.5g聚乙二醇-4000和14.5g聚乙二醇-6000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃液体石蜡中，除油，制得滴丸1000粒。
实施例十五取实施例一的丹参提取物16.4g、实施例一的人参皂苷提取物2.5g、天然冰片1.2g、甘露醇5.5g、依地酸钙钠0.9g和蒸馏水1ml，上述组分混匀后，冷冻干燥，分装1000支，即得。
实施例十六取实施例二的丹参提取物15.7g、实施例二的人参皂苷提取物2.9g、天然冰片1.2g、低分子右旋糖酐5.5g、依地酸钙钠0.9g和蒸馏水1ml，上述组分混匀后，冷冻干燥，分装1000支，即得。
实施例十七取实施例三的丹参提取物16.7g、实施例一的人参皂苷提取物1.9g、冰片1.2g、葡萄糖5.5g、硫代硫酸钠0.9g和蒸馏水1ml，上述组分混匀后，冷冻干燥，分装1000支，即得。
实施例十八取降香油1.5g，加入到13ml饱和的羟丙基β-环糊精溶液中，搅拌溶解，滤过，滤液低温干燥，得降香油和羟丙基β-环糊精的包合物粉末。除上述降香油和羟丙基β-环糊精的包合物粉末外，再取实施例一的丹参提取物16.4g、实施例一的人参皂苷提取物2.5g、甘露醇5.5g、依地酸钙钠0.9g和蒸馏水2ml，上述组分混匀后，冷冻干燥，分装1000支，即得。
实施例十九取实施例一的丹参提取物12.5g、实施例一的人参皂苷提取物1.2g、冰片0.8g，与210g微晶纤维素混合均匀，加3％聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥30～45分钟，整粒，加入24g滑石粉，混匀，充于1000粒胶囊中，即得。
实施例二十取实施例一的丹参提取物12.5g、实施例二的人参皂苷提取物1.2g、天然冰片0.8g，与64g微晶纤维素和20g硬脂酸镁混合均匀，压制成1000片，即得。
权利要求
1.一种治疗心血管疾病的中药组合物，按重量百分比由下列组分组成丹参提取物 60.0％～95.0％，人参皂苷提取物 2.5％～25.0％，天然冰片或降香油2.5％～15.0％；其中丹参提取物的丹参素含量为3％～10％，丹参总酚酸含量为50％～75％，丹酚酸B含量为20％～45％；人参皂苷提取物的总皂苷含量为75％～98％。
2.根据权利要求1所述中药组合物，其特征在于，所述各组分的重量百分比为丹参提取物 75.0％～90.0％，人参皂苷提取物 6.0％～15.0％，天然冰片或降香油4.0％～10.0％；其中丹参提取物的丹参素含量为3％～10％，丹参总酚酸含量为50％～75％，丹酚酸B含量为20％～45％；人参皂苷提取物的总皂苷含量为75％～98％。
3.根据权利要求1所述中药组合物，其特征在于，所述各组分的重量百分比为丹参提取物 80％，人参皂苷提取物 13％，天然冰片或降香油7％；其中丹参提取物的丹参素含量为3％～10％，丹参总酚酸含量为50％～75％，丹酚酸B含量为20％～45％；人参皂苷提取物的总皂苷含量为75％～98％。
4.根据权利要求1～3任一权利要求所述的中药组合物，其特征在于，所述丹参提取物由下述方法制备取丹参饮片或粉碎的丹参，加水煎煮或超声提取2～3次，每次加药材重量5～7倍量水，每次0.5～2小时；合并提取液，用酸调节pH为1.5～4，放冷，滤过；滤液上树脂体积相当于生药2～4倍的大孔树脂柱，先用1～1.5倍柱体积水冲洗，水洗液弃去，再用2～3倍柱体积的85～95％乙醇洗脱，收集洗脱液；洗脱液减压浓缩，干燥，即得丹参提取物。
5.根据权利要求4所述的中药组合物，其特征在于，所述大孔树脂为D101、AB-8或ZTC型大孔树脂。
6.根据权利要求1～3任一权利要求所述的中药组合物，其特征在于，所述人参皂苷提取物由下述方法制备取人参药材，粉碎，加药材重量5～8倍量50～90％乙醇，加热回流或超声提取2～3次，合并提取液；提取液滤过，浓缩至无醇味，加水溶解，滤过；滤液上大孔树脂柱，用2～4倍量柱体积的水冲洗，然后用2～4倍量柱体积的60～85％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，洗脱液减压浓缩，干燥，即得人参皂苷提取物。
7.根据权利要求6所述的中药组合物，其特征在于，所述大孔树脂为D101、AB-8或ZTC型大孔树脂。
8.根据权利要求1～3任一权利要求所述的中药组合物为活性成分制成的制剂。
9.根据权利要求1～3任一权利要求所述的中药组合物为活性成分制成的滴丸，其特征在于，所述滴丸由如下方法制备而成按规定比例取上述丹参提取物、人参皂苷提取物和天然冰片或者降香油，与药物总重量2～4倍的聚乙二醇-6000或者聚乙二醇-4000或者两者的混合物混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸机滴罐中，药液滴至6～8℃液体石蜡或甲基硅油中，除油，即得。
10.根据权利要求1～3任一权利要求所述的中药组合物为活性成分制成的粉针剂。
全文摘要
本发明公开一种治疗心血管疾病的中药组合物，它由丹参提取物60.0％～95.0％，人参皂苷提取物2.5％～25.0％，天然冰片或降香油2.5％～15.0％组成，其中丹参提取物的丹参素含量为3％～10％，丹参总酚酸含量为50％～75％，丹酚酸B含量为20％～45％；人参皂苷提取物的总皂苷含量为75％～98％。该药物具有明显的抗心肌缺血作用，其疗效优于单独使用丹参提取物或人参皂苷提取物，为临床提供了一种疗效更好、更加方便的中药组合物及其制剂。
文档编号A61P9/00GK1919244SQ20051001484
公开日2007年2月28日 申请日期2005年8月24日 优先权日2005年8月24日
发明者叶正良, 李旭, 张文生, 魏峰, 李德坤 申请人:天津天士力现代中药研究开发有限公司