专利名称：一种治疗急、慢性肝炎、迁延性肝炎以及肝癌的中药分散片的制作方法
技术领域：
本发明属于一种中药分散片，特别涉及一种治疗急、慢性肝炎、迁延性肝炎以及肝癌的中药分散片——葫芦素分散片。
背景技术：
急、慢性肝炎，迁延性肝炎，原发性肝癌在我国是一个高发的病种，临床需求量极大。国内医药专家认为，葫芦素是目前国内中药中治疗急、慢性肝炎，迁延性肝炎，以及原发性肝癌有发展前景的理想药物。葫芦素是从中药甜瓜蒂中提取的有效部位，其内主要含葫芦素B和葫芦素E，现市场上仅有葫芦素片供临床使用，但葫芦素片崩解法定时限为1小时以内，药物吸收较慢，起效较慢，且对胃肠道刺激反应持续时间较长。
发明内容
本发明的目的就在于克服上述葫芦素片的缺陷，而提供一种治疗急、慢性肝炎、迁延性肝炎以及肝癌的中药分散片，这种分散片更实用于临床，起效快、疗效高、毒性低、副反应少、使用方便安全。
本发明的技术方案是一种治疗急、慢性肝炎、迁延性肝炎以及肝癌的中药分散片，其特征在于依照下列步骤制成①从甜瓜蒂中提取出合格的葫芦素混合物；②取辅料，葫芦素与其的配制比例为1∶500～1∶900；③将合格的葫芦素加乙醇配成5～15％的葫芦素乙醇溶液，另取辅料中的1至数种混匀，将葫芦素乙醇溶液均匀喷入混匀后，再加辅料1至数种混匀，然后加入辅料中的黏合剂，制粒、过筛、40～60℃干燥，最后加入1至数种辅料，混匀、压片，即得。
所述葫芦素的提取工艺依下列步骤完成①将甜瓜蒂用锤式粉碎机碎成丝状物，然后用8～15倍水煎煮2～4次，每次0.5～4小时，将水液弃去，药渣在70℃以下烘干；②再用5～12倍醇水混合液提取1～4次，醇水混合液为50～95％的乙醇，每次提取0.5～3小时，合并提取液；③用0.5％～3％的活性炭回流脱色10～60分钟，过滤，滤液浓缩至原体积5％～10％，放置8～24小时，过滤，取沉淀物；沉淀物用70～95％的乙醇加热溶解，再用0.5％～3％的活性炭加热回流脱色5～30分钟，热过滤，滤液减压回收乙醇至开始出现浑浊，放置，析出结晶，过滤；结晶用80～95％乙醇加热溶解，用0.5～2％的活性炭加热回流脱色5～30分钟，热过滤，滤液减压回收乙醇至开始出现浑浊，放置，析出结晶，过滤；结晶用60～90％乙醇洗涤，50～80℃烘干，即得。
所述合格的葫芦素混合物要求葫芦素B的含量为60％以上。
所述辅料为低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联聚维酮XL、交联聚维酮XL-10、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素、乳糖、糊精、淀粉中的一种或数种。
本发明的优点是本发明用辅料充分分散制片，加快了药物的崩解，崩解时限在2分钟以内，较普通片剂崩解时限缩短了三十倍，起效快，药物吸收快且充分，对胃肠道的刺激反应持续时间比普通片剂短得多，从而起到了增效减毒的作用，优于普通片剂，更易为患者接受，将使葫芦素的临床应用扩大。
本发明由葫芦素制成。动物实验与人体应用已经证明葫芦素对治疗急、慢性肝炎、迁延性肝炎以及原发性肝癌是有效的，且毒副作用小，使用安全。
一、动物实验1、细胞毒与抗癌作用体外实验证实葫芦素B、E等对KB细胞(人鼻咽癌)和Hela细胞(人宫颈癌)均有强效细胞毒作用，其ED50为0.005～0.01μg/ml。对肉瘤180和艾氏腹水癌小鼠采用上述葫芦素进行化疗，所得肿瘤生长抑制效果与体外实验相仿。葫芦素B与BE对带瘤小鼠肉瘤37有较强的抑制作用，还可使肝癌小鼠肝内DNA明显增加，核酸代谢改善。
2、抗化学致癌作用体外实验证实小剂量葫芦素B就能抑制苯并(a)芘在大鼠肝微粒体中的代谢，抑制终致癌物的产生，从而有抗化学致癌作用。
3、保肝、抗肝炎作用大鼠实验发现，对CCl4所致急性肝损伤有治疗作用，可使血清谷丙转氨酶明显下降，肝小叶中央坏死区大部分修复，肝细胞浆疏松、空泡变性和脂肪变性明显减少，肝糖元蓄积增多，肝组织炎症反应减轻。给实验性肝硬变大鼠长疗程注射葫芦素B能明显抑制肝纤维组织增生，防治肝脂肪变性以及肝硬变的形成和发展。在降低CCl4所致大鼠血清谷丙转氨酶升高的同时也使血浆或肝脏的cAMP/cGMP的比值恢复正常水平，从而促使肝损伤的肝细胞修复，肝功能恢复正常，对慢性肝炎有效。
4、提高免疫功能选用小鼠观察葫芦素B对多种免疫反应均有影响，较大剂量可使碳廓清率和巨噬细胞吞噬率均显著提高，中剂量则明显增加溶血素的含量，小剂量即可使空斑形成细胞数量和T淋巴细胞转化率以及T细胞数量显著增加，表明其对小鼠免疫反应有明显增强作用，可能与其抗肝炎、抗肿瘤作用有关。
5、急性毒性小鼠口服LD50为14.0±3.0mg/Kg；亚急性毒性大鼠每天口服BE2mg/Kg，连续2个月，无明显毒性反应，狗连续服3个月，每天0.12、0.3、0.9mg/Kg，中、小剂量未见明显毒性反应，脏器未见明显病变。
二、临床应用1、肝炎5％甜瓜蒂浸出液口服治疗儿科急性传染性肝炎103例，每日2次，饭后服，连服15天，黄疸消退，肝功恢复正常，有效率达92.2％。葫芦素BE片，每天0.6～0.9mg，分三次口服，连服3～13周，服药后乏力、食减退、肝压痛等症状减轻或消失，肝肿大者缩小，黄疸消退，肝功明显好转，白球蛋白比例失调得以纠正，机体免疫功能提高。治疗慢性迁延性和慢性活动性肝炎309例，显效率为46.6％，治愈后有92例随访9～20个月，1年复发率为22.8％，复发者多数为服药时间较短，再次服药仍有效。对104例慢性肝炎患者服药3个月，病情好转后，连续随访2～9年，观察远期疗效，结果治愈率49％。肝肿大缩小有效率为72.8％，将胆红素有效率为88.8％；纠正蛋白例置占74％，纠正高球蛋白血症占41.6％。对65例治疗后显效的慢性活动性肝炎病例所做4～8年随访观察，50％以上患者临床情况长期稳定，肝功能正常，能坚持正常工作，凡因劳累过度复发者再次服用仍有效，表明对慢性活动性肝炎远期疗效比较满意的。
2、原发性肝癌在观察的169例中，无症状早期肝癌5例，中、晚期肝癌164例，其中以乏力、纳减、腹胀及肝痛多见，其次为消瘦、恶心呕吐及腹块，少数已有腹水、黄疸甚至恶液质等。治疗后症状及体征改善，食欲增加占53％，肝压痛减轻至消失者占63％，腹胀减轻占53％，瘤体缩小占53％，生活能自理占52％，免疫功能改善占79％，生存期6～11个月者占29％，12～23个月者占29％，24～35个月者占4.3％，36～47个月者占1.2％，48个月以上者占3.1％。葫芦素对早、中期疗效较好，单纯型总有效率80％，显效66％，硬化型总有效率65％，显效28％，炎症型疗效不好。
3、毒副反应部分病例出现短暂的口干、头晕、腹部不适、恶心、轻度腹泻，个别有胃溃疡病者可诱发胃痛。对血尿常规、血小板、肝肾功能和心电图均无影响。含用醋酸钠或VB、VC可减轻胃肠反应。可引起部分患者过敏反应，面部等部位出现红色皮疹伴瘙痒。
具体实施例方式实施例1
处方葫芦素 0.1g微晶纤维素(102)30g乳糖 33g交联聚维酮XL 3.75g交联聚维酮XL-107.5g硬脂酸镁 0.25g1％羟丙基甲基纤维素0.4g制成1000片操作葫芦素的提取将甜瓜蒂粉成丝状，加10倍量水煎煮2次，每次1小时，弃去水液，药渣于60℃以下烘干，用8倍量95％乙醇提取2次，每次1.5小时，合并提取液，用1％活性炭回流脱色30分钟，滤过，滤液浓缩至原体积5％，放置过夜，过滤，取沉淀物，将沉淀物用95％乙醇加热溶解，用1％活性炭加热回流脱色10分钟，过滤，滤液减压回收乙醇至开始出现混浊，放置，析出结晶，结晶过滤，用95％乙醇加热溶解，用1％活性炭加热回流脱色10分钟，过滤，滤液减压回收乙醇至开始出现混浊，放置，析出结晶，过滤，用少量80％乙醇洗涤结晶，70℃以下烘干，即得。
压法将处方量的葫芦素加乙醇配成10％的溶液，备用。另取微晶纤维素(102)，将葫芦素乙醇溶液均匀喷入，混匀后，加乳糖及交联聚维酮XL-10，混匀，以1％羟丙基甲基纤维素溶液为黏合剂，制成颗粒，过20目筛，50℃以下干燥，加入交联聚维酮XL及硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
实施例2处方葫芦素 0.1g微晶纤维素(MCC) 37.5g乳糖 25.5g交联聚维酮XL 3.75g交联聚维酮XL-10 7.5g硬脂酸镁 0.25g1％羟丙基甲基纤维素 0.4g制成1000片操作同实施例1实施例3处方葫芦素0.1g低取代羟丙基纤维素 22.5g淀粉40.5g交联聚维酮XL3.75g交联聚维酮XL-10 7.5g硬脂酸镁0.25g1％羟丙基甲基纤维素 0.4g制成1000片葫芦素的提取将甜瓜蒂粉成丝状，加10倍量水煎煮2次，每次1小时，弃去水液，药渣于60℃以下烘干，用8倍量95％乙醇提取2次，每次1.5小时，合并提取液，用1％活性炭回流脱色30分钟，滤过，滤液浓缩至原体积5％，放置过夜，过滤，取沉淀物，将沉淀物用95％乙醇加热溶解，用1％活性炭加热回流脱色10分钟，过滤，滤液减压回收乙醇至开始出现混浊，放置，析出结晶，结晶过滤，用95％乙醇加热溶解，用1％活性炭加热回流脱色10分钟，过滤，滤液减压回收乙醇至开始出现混浊，放置，析出结晶，过滤，用少量80％乙醇洗涤结晶，70℃以下烘干，即得。
压法将处方量的葫芦素加乙醇配成10％的溶液，备用。另取低取代羟丙基纤维素，将葫芦素乙醇溶液均匀喷入，混匀后，加淀粉及交联聚维酮XL-10，混匀，以1％羟丙基甲基纤维素溶液为黏合剂，制成颗粒，过20目筛，50℃以下干燥，加入交联聚维酮XL及硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
权利要求
1.一种治疗急、慢性肝炎、迁延性肝炎以及肝癌的中药分散片，其特征在于依照下列步骤制成①从甜瓜蒂中提取出合格的葫芦素混合物；②取辅料，葫芦素与其的配制比例为1∶500～1∶900；③将合格的葫芦素加乙醇配成5～15％的葫芦素乙醇溶液，另取辅料中的1至数种混匀，将葫芦素乙醇溶液均匀喷入混匀后，再加辅料1至数种混匀，然后加入辅料中的黏合剂，制粒、过筛、40～60℃干燥，最后加入1至数种辅料，混匀、压片，即得。
2.根据权利要求1所述的一种治疗急、慢性肝炎、迁延性肝炎以及肝癌的中药分散片，其特征在于所述葫芦素的提取工艺依下列步骤完成①将甜瓜蒂用锤式粉碎机碎成丝状物，然后用8～15倍水煎煮2～4次，每次0.5～4小时，将水液弃去，药渣在70℃以下烘干；②再用5～12倍醇水混合液提取1～4次，醇水混合液为50～95％的乙醇，每次提取0.5～3小时，合并提取液；③用0.5％～3％的活性炭回流脱色10～60分钟，过滤，滤液浓缩至原体积5％～10％，放置8～24小时，过滤，取沉淀物；沉淀物用70～95％的乙醇加热溶解，再用0.5％～3％的活性炭加热回流脱色5～30分钟，热过滤，滤液减压回收乙醇至开始出现浑浊，放置，析出结晶，过滤；结晶用80～95％乙醇加热溶解，用0.5～2％的活性炭加热回流脱色5～30分钟，热过滤，滤液减压回收乙醇至开始出现浑浊，放置，析出结晶，过滤；结晶用60～90％乙醇洗涤，50～80℃烘干，即得。
3.根据权利要求1所述的一种治疗急、慢性肝炎、迁延性肝炎以及肝癌的中药分散片，其特征在于所述合格的葫芦素混合物要求葫芦素B的含量为60％以上。
4.根据权利要求1所述的一种治疗急、慢性肝炎、迁延性肝炎以及肝癌的中药分散片，其特征在于所述辅料为低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联聚维酮XL、交联聚维酮XL-10、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素、乳糖、糊精、淀粉中的一种或数种。
全文摘要
一种治疗急、慢性肝炎、迁延性肝炎以及肝癌的中药分散片，依照下列步骤制成①从甜瓜蒂中提取出合格的葫芦素混合物；②取辅料，葫芦素与其的配制比例为1∶500～1∶900；③将合格的葫芦素加乙醇配成5～15％的葫芦素乙醇溶液，另取辅料中的1至数种混匀，将葫芦素乙醇溶液均匀喷入混匀后，再加辅料1至数种混匀，然后加入辅料中的黏合剂，制粒、过筛、40～60℃干燥，最后加入1至数种辅料，混匀、压片，即得。本发明的优点是加快了药物的崩解，崩解时限在2分钟以内，较普通片剂崩解时限缩短了三十倍，起效快，药物吸收快且充分，对胃肠道的刺激反应持续时间比普通片剂短得多，从而起到了增效减毒的作用。
文档编号A61P1/00GK1969931SQ20051001634
公开日2007年5月30日 申请日期2005年11月23日 优先权日2005年11月23日
发明者孔伶俐, 魏吉城 申请人:天津丹溪国药研究所