专利名称：一种治疗消化系统癌症ldl－acm复合药物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗消化系统癌症的针剂，具体地说是一种治疗消化系统癌症低密度脂蛋白—阿克拉霉素复合物((以下简称LDL-ACM)及其制取方法。
2、背景技术消化系统癌症发病率和死亡率均甚高，严重危害人民群众健康。化疗仍然是目前其综合治疗措施中的主要手段。在各种肿瘤的治疗过程中存在的主要问题是由于抗肿瘤药物缺乏选择性，以致于出现许多毒副作用而影响药物的临床应用，为了提高抗肿瘤药物的疗效并减轻对正常细胞的毒性作用，医学界多次尝试把抗体、脂质体、激素和其他大分子作为肿瘤化疗药物的载体，以便增加药物的靶向性，即“靶向治疗”。但在体内实验中存在一个主要问题，就是肝脏和脾脏的网状内皮系统把血液中的这些复合物作为外来物而迅速从血流中清除，从而减少了药物—大分子复合物对肿瘤细胞的作时间而影响了药物的治疗效果。因此将药与其他物质结合，使其象导弹一样精确，只杀死肿瘤细胞，对正常肌体无毒副作用，将是攻克癌症的又一里程碑。
3、发明内容本发明的一种治疗消化系统癌症低密度脂蛋白—阿克拉霉素复合药物的制备取方法的技术方案是按以下方式实现的，抽取患者自身的空腹血液，从中提取低密度脂蛋白，经过提纯制得靶向药物的载体，然后与治疗癌症的靶向药物进行复合，再注射到患者的身体中达到治疗消化系统癌症的目的通过临床实践证明，低密度脂蛋白—阿克拉霉素(LDL-ACM)复合药物治疗消化系统癌症已获得满意疗效，且无明显化疗毒副作用。包括胃癌在内的多种肿瘤细胞特别是耐药性肿瘤细胞膜上，低密度脂蛋白受体的活性明显增强，肿瘤细胞对低密度脂蛋白(以下简称LDL)的摄取明显增加。
利用LDL作为抗肿瘤药物阿克拉霉素(以下简称ACM)的载体实现治疗肿瘤的药物靶向作用的可行性引起了广泛的关注。
LDL较其他人工合成的载体具有更多的优点(1)对于具有细胞毒付作用的高亲脂性药物来说，LDL是一种适合的传输载体；另一方面，在其内药物也避免了血浆中酶的水解；(2)LDL是一种生理的载体，不会被网状内皮系统清除，
从而延长了抗肿瘤药物的血浆半衰期；(3)肿瘤细胞通过LDL受体途径内在化和代谢细胞外的LDL，这种高效的过程可以引起不同的药理性作用，可是消除一些抗药性的机制。
4、实施方式本发明的一种治疗消化系统癌症LDL-ACM复合药物的制备方法，其具体制备步骤如下第一步LDL的制备(1)制备KBr-NaEDPA溶液称取KBr1.080g，加入0.0022mol/L的NaEDPA100ml的水溶液中溶解搅拌均匀备用。
(2)抽取患者空腹血液200ml，300r/m离心10分钟，取上清液，用KBr-NaEDPA溶液调密度为1.01p，温度控制在4℃，用离心机于47000r/m的转速离心18小时，吸除上层的VLDL溶液，留下剩余部分备用；(3)将吸除上层的VLDL后的剩余液体混匀，再用KBr-NaEDPA溶液调整密度为1.063p，控制温度4℃，用离心机于47000r/m的转速，离心20小时，吸取上面的LDL备用；第二步对LDL进行透析提纯(1)透析液的制备称取Na2HPO4.12H2O 179g，NaCl 58.44g，EDTA1000mg溶于蒸馏水调整体积至1000ml，用2mol/L HCl调PH＝7.4备用；(2)将LDL装入透析袋，再将透析袋浸在500ml透析液中，加电磁搅拌，控制温度4℃，搅拌透析24-48小时，透析过程中更换6次透析液500ml；(3)向透析后的溶液中加入20μg/ml凝血酶，温度升至24℃，搅拌处理10分钟，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分瓶包装，每瓶含LDL 40mg，置4℃温度下保存备用，第三步LDL-ACM复合药物的制备采用温育交换法精称ACM原料药80mg，加入到含有40mg LDL的溶液中，加蒸馏水调整总体积为20ml，置40℃水浴恒温振荡3小时，然后将溶液装透析袋中于温度4℃避光透析48小时，除去游离ACM，再经0.22μm微孔滤膜过滤除菌后，制成LDL-ACM复合药物，置温度4℃下保存备用。
第四步临床应用每天静脉输注LDL-ACM复合药物一次，20天为一疗程，需要3-5个疗程，疗程之间间隔10天。
临床典型病例1、王××，男，72岁，胃癌中晚期，行手术切除，术中发现腹腔内淋巴结广泛转移，术后15天给予低密度脂蛋白—阿克拉霉素(LDL-ACM)复合物治疗3个疗程，随访3年，未复发。
2、于××，女，胃癌晚期，给予低密度脂蛋白—阿克拉霉素(LDL-ACM)复合物治疗3个疗程，肿瘤组织逐渐缩小，治疗5个疗程，肿瘤组织逐渐消失，随访3年，未复发。
3、刘××，男，66岁，食道癌中晚期，行手术切除，术中发现纵膈及主动脉转移，术后15天给予低密度脂蛋白—阿克拉霉素(LDL-ACM)复合物治疗3个疗程，随访3年，未复发。
4、周××，女，75岁，结肠癌中晚期，行手术切除，术中发现广泛腹腔淋巴结转移，术后15天给予低密度脂蛋白—阿克拉霉素(LDL-ACM)复合物治疗3个疗程，随访3年，未复发。
5、李××，男，57岁，胃癌中晚期，行手术切除，术中发现腹膜后转移，术后15天给予低密度脂蛋白—阿克拉霉素(LDL-ACM)复合物治疗3个疗程，随访3年，未复发。
6、张××，男，78岁，胃癌晚期，给予低密度脂蛋白—阿克拉霉素(LDL-ACM)复合物治疗3个疗程，肿瘤组织逐渐缩小，治疗5个疗程，肿瘤组织逐渐消失，随访3年，未复发。
7、高××，女，64岁，胃癌中晚期，行手术切除，术中发现腹腔淋巴结转移，术后15天给予低密度脂蛋白—阿克拉霉素(LDL-ACM)复合物治疗3个疗程，随访3年，未复发。
8、胡××，男，72岁，食道癌中晚期，行手术切除，术中发现胸腔内转移，术后15天给予低密度脂蛋白—阿克拉霉素(LDL-ACM)复合物治疗3个疗程，随访3年，未复发。
9、马××，女，74岁，结肠癌晚期，给予低密度脂蛋白—阿克拉霉素(LDL-ACM)复合物治疗3个疗程，肿瘤组织逐渐缩小，治疗5个疗程，肿瘤组织逐渐消失，随访3年，未复发。
10、胡××，男，72岁，食道癌中晚期，行手术切除，术中发现纵膈转移，术后15天给予低密度脂蛋白—阿克拉霉素(LDL-ACM)复合物治疗3个疗程，随访3年，未复发。
疗效统计使用本发明的LDL-ACM复合药物，共治疗消化系统癌症患者215人，有效率达100％，3年存活率达96％以上。
权利要求
1.一种治疗消化系统癌症LDL-ACM复合药物的制备方法，其特征在于制备步骤如下第一步LDL的制备(1)KBr-NaEDPA溶液的制备称取KBr 1.080g，加入0.0022mol/L的NaEDPA100ml的水溶液中溶解搅拌均匀；(2)抽取患者空腹血液200ml，300r/m离心10分钟，取上清液，用KBr-NaEDPA溶液调密度为1.01ρ，温度控制在4℃，用离心机于47000r/m的转速离心18小时，吸除上层的VLDL，剩余部分备用；(3)将吸除上层的VLDL后的剩余液体混匀，再用KBr-NaEDPA溶液调整密度为1.063ρ，控制温度4℃，用离心机于47000r/m的转速，离心20小时，吸取上面的LDL备用；第二步对LDL进行透析提纯(1)透析液的制备称取Na2HPO4.12H2O 179g，NaCl 58.44g，EDTA1000mg溶于蒸馏水中调整体积至1000ml，再用2mol/L HCl调PH＝7.4备用；(2)将LDL装入透析袋，再将透析袋浸在500ml透析液中，控制温度4℃，电磁搅拌透析24-48小时备用，透析过程中要换6次透析液，每次更换透析液500ml；(3)向透析后的溶液中加入20μg/ml凝血酶，温度升至24℃，搅拌处理10分钟，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分瓶装，每瓶含LDL 40mg，置4℃温度下保存备用；第三步LDL-ACM复合药物的制备，采用温育交换法，精称ACM原料药80mg，加入到含有40mg LDL的溶液中，加蒸馏水调整总体积为20ml，40℃水浴，恒温振荡3小时，然后将溶液装透析袋中置于500ml透析液中，控制温度4℃，避光透析48小时，除去游离ACM，再经0.22μm微孔滤膜过滤除菌后，制成LDL-ACM复合药物，置温度4℃下保存备用。
全文摘要
本发明提供一种治疗消化系统癌症LDL－ACM复合药物及其制备方法，该方法是抽取患者自身的空腹血液，从中提取低密度脂蛋白，经过提纯制得靶向药物的载体，然后与治疗癌症的阿克拉霉素药物进行复合，再注射到患者的身体中达到治疗消化系统癌症的目的。通过临床实践证明，低密度脂蛋白－阿克拉霉素(LDL－ACM)复合药物治疗消化系统癌症已获得满意疗效，且无明显化疗毒副作用。本发明的LDL－ACM复合药物在临床上应用，共治疗消化系统癌症患者215人，有效率达100％，3年存活率达96％以上，因此具有很好的推广使用价值。
文档编号A61K31/704GK1706395SQ20051004356
公开日2005年12月14日 申请日期2005年5月20日 优先权日2005年5月20日
发明者王培林, 杜新民 申请人:王培林, 杜新民