专利名称：改善生物医用不锈钢装置生物相容性的方法
技术领域：
本发明涉及一种改善生物医用不锈钢装置生物相容性的方法。
背景技术：
随着现代医学的飞速发展，各种医疗装置广泛地应用各种医疗手段中。各类聚合物医用导管(Catheter)、手术导引线(Guidewires)、金属支架(Stents)和其他非侵入装置的使用极大地丰富了现代医学诊疗手段。然而，现有的装置在临床应用中，依然不同程度地存在感染、凝血和术后组织增生等问题。这些非生物相容性反应直接来源于医用装置表面和生体组分的不可控的相互作用。通过对生物医用装置的表面修饰，在保持原有性能的条件下，改善生物医用装置生物相容性成为现代医疗装置应用中的重要问题。
磷脂分子自组装形成具有双层膜的血红细胞膜，细胞生物学研究结果表明，在细胞膜外层带有等量正电荷和负电荷的卵磷脂不会激活内源性凝血途径，所以含有磷脂酰胆碱基团(PC)的表面而被公认为血液相容性良好的生物惰性表面。据此，人们合成了一系列含有PC基团的材料模拟细胞膜外层的卵磷脂层，而MPC分子就是其中合成最多的一种分子。聚氧乙烯(PEG)作为一种高水溶性的生物惰性的柔性大分子也常被用于提高材料的血液相容性，这是因为PEG的这种结构会影响材料与血液界面的微观动力学环境，阻碍血浆蛋白的吸附从而阻止血栓的形成。
在目前的研究应用中，人们采用包括涂层、表面光化学接枝、表面臭氧接枝等多种表面技术，对材料表面进行了修饰，将PC基团或者PEG分子引入到材料表面，改善材料的抗凝血、抗感染性，取得了较好的成果。然而，由于这些表面修饰手段普遍存在着溶剂毒性、工艺过程复杂、可调节能力差等弱点，不仅大大限制了材料表面的可设计性，而且无法实现对具有复杂几何外形的医用装置的修饰，导致目前的表面修饰方法多停留在对“材料”的表面修饰，无法形成面对“装置”的生物相容性修饰手段，不能满足医用装置飞速发展的需要。
发明内容
本发明的目的是提供一种可应用于具有复杂几何外形的医用装置表面，并显著改善生物医用装置生物相容性的方法。
它是将清洗干净的医用316L不锈钢基材浸入10-20mM含氨基的偶联剂的有机溶剂溶液中反应，反应时间为1-4小时，反应温度为25-40℃，经有机溶剂溶液清洗，氮气吹干后于100～130℃下固化1-4小时；再浸入浓度为5-10mg/ml的磷酸胆碱双键单体单分子或聚氧乙烯功能双键单体单分子溶液中反应，反应时间为2-48小时，反应温度为20～50℃，反应完成后乙醇超声清洗3-5次，氮气吹干后40-80℃下抽真空干燥24-48h。
本发明的优点是1)所获的表面具有良好的生物相容性；2)化学结构稳定，能适应人体的内环境；3)条件温和，操作简单，可工业实现，对具有复杂体型结构的生物医用装置进行涂层修饰；4)化学接枝使得涂层具有优异的物理机械性能；5)有效改善生物医用装置的表面亲水性、润滑性、抗凝血性和生物相容性。
具体实施例方式
本发明是将具有良好抗凝血性的磷酸胆碱或聚氧乙烯功能基的含双键单体通过化学加成反应固定到生物医用装置的表面的方法，将清洗干净的医用316L不锈钢基材浸入10-20mM含氨基的偶联剂的有机溶剂溶液中反应，反应时间为1-4小时，反应温度为25-40℃，经有机溶剂溶液清洗，氮气吹干后于100～130℃下固化1-4小时；再浸入浓度为5-10mg/ml的磷酸胆碱双键单体单分子或聚氧乙烯功能双键单体单分子溶液中反应，反应时间为2-48小时，反应温度为20～50℃，反应完成后乙醇超声清洗3-5次，氮气吹干后40-80℃下抽真空干燥24-48h。其中磷酸胆碱双键单体单分子为甲基丙烯酸磷酸胆碱酯，分子结构式为CH2＝C(CH3)COO-CH2CH2OOPOOCH2CH2N(CH3)3；或丙烯酸磷酸胆碱酯，分子结构式为CH2＝CHCOO-CH2CH2OOPOOCH2CH2N(CH3)3。聚氧乙烯功能双键单体单分子为甲基丙烯酸聚氧乙烯酯，分子结构式为CH2＝C(CH3)COO-[CH2CH2O]n-OH，其中n＝6-200，或丙烯酸聚氧乙烯酯，分子结构式为CH2＝CHCOO-[CH2CH2O]n-OH，其中n＝6-200。磷酸胆碱双键单体单分子溶液的溶剂为乙醇或水。聚氧乙烯功能双键单体单分子溶液有机溶剂或水。有机溶剂为甲苯或乙醇。
实施例1将清洗干净的医用316L不锈钢基材浸入10mMγ-氨丙基三乙氧基硅烷，分子结构式为(CH3CH2O)3SiCH2CH2CH2NH2的甲苯溶液反应，反应时间3h，反映温度25℃，经甲苯、乙醇依次清洗，氮气吹干后于110℃下固化1h。再浸入浓度为5mg/ml的甲基丙烯酸磷酸胆碱酯的乙醇溶液中，25℃保持反应24h，反应完成后乙醇超声清洗3次，氮气吹干后40℃下抽真空干燥24h。所得材料表面性质通过接触角和XPS表征。体外全血实验显示，无血栓形成，血小板粘附实验表明血小板粘附数量低于1.13×104个/mm2。
实施例2将清洗干净的医用316L不锈钢基材浸入20mMγ-氨丙基三乙氧基硅烷，分子结构式为(CH3CH2O)3SiCH2CH2CH2NH2的甲苯溶液反应，反应时间1h，反映温度30℃，经甲苯、乙醇依次清洗，氮气吹干后于130℃下固化1h。再浸入浓度为10mg/ml的甲基丙烯酸磷酸胆碱酯的水溶液中，25℃保持反应48h，反应完成后乙醇超声清洗3次，氮气吹干后70℃下抽真空干燥24h。所得材料表面性质通过接触角和XPS表征。体外全血实验显示，无血栓形成，血小板粘附实验表明血小板粘附数量低于1.15×104个/mm2。
实施例3将清洗干净的医用316L不锈钢基材浸入15mMγ-氨丙基甲基二乙氧基硅烷，分子结构式为(CH3CH2O)2CH3SiCH2CH2CH2NH2的乙醇溶液中反应，反应时间2h，反映温度40℃，经甲苯、乙醇依次清洗，氮气吹干后于120℃下固化4h。再浸入浓度为7mg/ml的甲基丙烯酸磷酸胆碱酯乙醇溶液中，25℃保持反应48h，反应完成后乙醇超声清洗3次，氮气吹干后40℃下抽真空干燥24h。所得材料表面性质通过接触角和XPS表征。体外全血实验显示，无血栓形成，血小板粘附实验表明血小板粘附数量低于0.93×104个/mm2。
实施例4将清洗干净的医用316L不锈钢基材浸入10mMγ-氨丙基三乙氧基硅烷的乙醇溶液反应，反应时间3h，反映温度25℃，经甲苯、乙醇依次清洗，氮气吹干后于110℃下固化1h。再浸入浓度为5mg/ml的甲基丙烯酸磷酸胆碱酯的乙醇溶液中，30℃保持反应24h，反应完成后乙醇超声清洗3次，氮气吹干后40℃下抽真空干燥24h。所得材料表面性质通过接触角和XPS表征。体外全血实验显示，无血栓形成，血小板粘附实验表明血小板粘附数量低于1.20×104个/mm2。
实施例5将清洗干净的医用316L不锈钢基材浸入15mMγ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷，分子结构式为(CH3O)2CH3SiCH2CH2CH2NH2的乙醇溶液反应，反应时间3h，反映温度30℃，经甲苯、乙醇依次清洗，氮气吹干后于120℃下固化1h。再浸入浓度为5mg/ml的甲基丙烯酸磷酸胆碱酯的水溶液中，40℃保持反应12h，反应完成后乙醇超声清洗5次，氮气吹干后40℃下抽真空干燥24h。所得材料表面性质通过接触角和XPS表征。体外全血实验显示，无血栓形成，血小板粘附实验表明血小板粘附数量低于1.03×104个/mm2。
实施例6将清洗干净的医用316L不锈钢基材浸入20mMγ-氨丙基三乙氧基硅烷甲苯溶液反应，反应时间3h，反映温度25℃，经甲苯、乙醇依次清洗，氮气吹干后于110℃下固化1h。再浸入浓度为5mg/ml的丙烯酸磷酸胆碱酯的乙醇溶液中，25℃保持反应2h，反应完成后乙醇超声清洗3次，氮气吹干后40℃下抽真空干燥24h。所得材料表面性质通过接触角和XPS表征。体外全血实验显示，无血栓形成，血小板粘附实验表明血小板粘附数量低于1.23×104个/mm2。
实施例7将清洗干净的医用316L不锈钢基材浸入10mMN-β(氨乙基)-γ-氨丙基甲基二乙氧基硅烷，分子结构式为(CH3CH2O)2CH3SiCH2CH2CH2NHCH2CH2NH2的甲苯溶液反应，反应时间3h，反映温度25℃，经甲苯、乙醇依次清洗，氮气吹干后于110℃下固化1h。再浸入浓度为8mg/ml的丙烯酸磷酸胆碱酯的水溶液中，30℃保持反应12h，反应完成后乙醇超声清洗5次，氮气吹干后60℃下抽真空干燥24h。所得材料表面性质通过接触角和XPS表征。体外全血实验显示，无血栓形成，血小板粘附实验表明血小板粘附数量低于1.15×104个/mm2。
实施例8将清洗干净的医用316L不锈钢基材浸入15mMγ-氨丙基三乙氧基硅烷的乙醇溶液反应，反应时间3h，反映温度40℃，经甲苯、乙醇依次清洗，氮气吹干后于110℃下固化1h。再浸入浓度为10mg/ml的丙烯酸磷酸胆碱酯的乙醇溶液中，50℃保持反应2h，反应完成后乙醇超声清洗4次，氮气吹干后40℃下抽真空干燥24h。所得材料表面性质通过接触角和XPS表征。体外全血实验显示，无血栓形成，血小板粘附实验表明血小板粘附数量低于1.14×104个/mm2。
实施例9将清洗干净的医用316L不锈钢基材浸入10mMN-β(氨乙基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷，分子结构式为(CH3O)3SiCH2CH2CH2NHCH2CH2NH2的甲苯溶液中反应，反应时间4h，反映温度30℃，经甲苯、乙醇依次清洗，氮气吹干后于110℃下固化1h。再浸入浓度为5mg/ml的丙烯酸磷酸胆碱酯的乙醇溶液中，25℃保持反应48h，反应完成后乙醇超声清洗3次，氮气吹干后80℃下抽真空干燥36h。所得材料表面性质通过接触角和XPS表征。体外全血实验显示，无血栓形成，血小板粘附实验表明血小板粘附数量低于1.01×104个/mm2。
实施例10将清洗干净的医用316L不锈钢基材浸入10mMγ-氨丙基三乙氧基硅烷，甲苯溶液中反应，反应时间1h，反映温度25℃，经甲苯、乙醇依次清洗，氮气吹干后于130℃下固化1h。再浸入浓度为10mg/ml的丙烯酸磷酸胆碱酯的乙醇溶液中，25℃保持反应24h，反应完成后乙醇超声清洗3次，氮气吹干后80℃下抽真空干燥48h。所得材料表面性质通过接触角和XPS表征。体外全血实验显示，无血栓形成，血小板粘附实验表明血小板粘附数量低于1.03×104个/mm2。
实施例11将清洗干净的医用316L不锈钢基材浸入12mMγ-氨丙基三乙氧基硅烷的甲苯溶液反应，反应时间1h，反映温度25℃，经甲苯、乙醇依次清洗，氮气吹干后于110℃下固化1h。再浸入浓度为5mg/ml的甲基丙烯酸聚氧乙烯酯(n＝6)的水溶液中，25℃保持反应24h，反应完成后乙醇超声清洗3次，氮气吹干后40℃下抽真空干燥24h。所得材料表面性质通过接触角和XPS表征。体外全血实验显示，无血栓形成，血小板粘附实验表明血小板粘附数量低于1.31×104个/mm2。
实施例12将清洗干净的医用316L不锈钢基材浸入10mM N-(β-氨乙基)-γ-氨丙基三乙氧基硅烷，分子结构式为(CH3CH2O)3SiCH2CH2CH2NHCH2CH2NH2的乙醇溶液中反应，反应时间2h，反映温度25℃，经甲苯、乙醇依次清洗，氮气吹干后于110℃下固化3h。再浸入浓度为10mg/ml的甲基丙烯酸聚氧乙烯酯(n＝50)的水溶液中，30℃保持反应48h，反应完成后乙醇超声清洗3次，氮气吹干后40℃下抽真空干燥24h。所得材料表面性质通过接触角和XPS表征。体外全血实验显示，无血栓形成，血小板粘附实验表明血小板粘附数量低于1.33×104个/mm2。
实施例13将清洗干净的医用316L不锈钢基材浸入15mMγ-氨丙基三乙氧基硅烷的甲苯溶液中反应，反应时间4h，反映温度25℃，经甲苯、乙醇依次清洗，氮气吹干后于110℃下固化1h。再浸入浓度为10mg/ml的甲基丙烯酸聚氧乙烯酯(n＝200)的水溶液中，25℃保持反应48h，反应完成后乙醇超声清洗3次，氮气吹干后70℃下抽真空干燥48h。所得材料表面性质通过接触角和XPS表征。体外全血实验显示，无血栓形成，血小板粘附实验表明血小板粘附数量低于1.29×104个/mm2。
实施例14将清洗干净的医用316L不锈钢基材浸入20mMγ-氨丙基三乙氧基硅烷的乙醇溶液中反应，反应时间4h，反映温度25℃，经甲苯、乙醇依次清洗，氮气吹干后于130℃下固化1h。再浸入浓度为5mg/ml的丙烯酸聚氧乙烯酯(n＝10)的水溶液中，25℃保持反应2h，反应完成后乙醇超声清洗3次，氮气吹干后40℃下抽真空干燥24h。所得材料表面性质通过接触角和XPS表征。体外全血实验显示，无血栓形成，血小板粘附实验表明血小板粘附数量低于1.35×104个/mm2。
实施例15将清洗干净的医用316L不锈钢基材浸入15mMγ-二乙烯三氨丙基甲基二甲氧基硅烷，分子结构式为(CH3O)2CH3Si(CH2)3NHCH2CH2NHCH2CH2NH2的甲苯溶液中反应，反应时间3h，反映温度25℃，经甲苯、乙醇依次清洗，氮气吹干后于120℃下固化1h。再浸入浓度为7mg/ml的丙烯酸聚氧乙烯酯(n＝70)的水溶液中，25℃保持反应24h，反应完成后乙醇超声清洗3次，氮气吹干后40℃下抽真空干燥48h。所得材料表面性质通过接触角和XPS表征。体外全血实验显示，无血栓形成，血小板粘附实验表明血小板粘附数量低于1.27×104个/mm2。
实施例16将清洗干净的医用316L不锈钢基材浸入10mM N-(β-氨乙基)-γ-氨丙基甲基二甲氧基硅烷，分子结构式为(CH3O)2CH3Si(CH2)3NHCH2CH2NH2的甲苯溶液中反应，反应时间1h，反映温度30℃，经甲苯、乙醇依次清洗，氮气吹干后于130℃下固化1h。再浸入浓度为10mg/ml的丙烯酸聚氧乙烯酯(n＝150)的水溶液中，25℃保持反应48h，反应完成后乙醇超声清洗5次，氮气吹干后80℃下抽真空干燥24h。所得材料表面性质通过接触角和XPS表征。体外全血实验显示，无血栓形成，血小板粘附实验表明血小板粘附数量低于1.21×104个/mm2。
实施例17将清洗干净的激光雕刻316L不锈钢冠脉支架浸入10mMγ-氨丙基三乙氧基硅烷的甲苯溶液反应，反应时间3h，反映温度25℃，经甲苯、乙醇依次清洗，氮气吹干后于110℃下固化1h。再浸入浓度为5mg/ml的甲基丙烯酸磷酸胆碱酯的乙醇溶液中，25℃保持反应24h，反应完成后乙醇超声清洗3次，氮气吹干后40℃下抽真空干燥24h。所得材料表面性质通过接触角和XPS表征。体外全血实验显示，无血栓形成，血小板粘附实验表明血小板粘附数量低于0.85×104个/mm2。
权利要求
1.一种改善生物医用不锈钢装置生物相容性的方法，其特征在于，将清洗干净的医用316L不锈钢基材浸入10-20mM含氨基的偶联剂的有机溶剂溶液中反应，反应时间为1-4小时，反应温度为25-40℃，经有机溶剂溶液清洗，氮气吹干后于100～130℃下固化1-4小时；再浸入浓度为5-10mg/ml的磷酸胆碱双键单体单分子或聚氧乙烯功能双键单体单分子溶液中反应，反应时间为2-48小时，反应温度为20～50℃，反应完成后乙醇超声清洗3-5次，氮气吹干后40-80℃下抽真空干燥24-48h。
2.根据权利要求1所述的一种改善生物医用不锈钢装置生物相容性的方法，其特征在于所说的含氨基的偶联剂为(R1)2R2SiR3NH2，其中R1＝CH3CH2O，或CH3O，R2＝R1，或CH3，R3＝(CH2)3，或(CH2)3NHCH2CH2，或(CH2)3NHCH2CH2NHCH2CH2。
3.根据权利要求1所述的一种改善生物医用不锈钢装置生物相容性的方法，其特征在于所说的磷酸胆碱双键单体单分子为甲基丙烯酸磷酸胆碱酯，分子结构式为CH2＝C(CH3)COO-CH2CH2OOPOOCH2CH2N(CH3)3；或丙烯酸磷酸胆碱酯分子，结构式为CH2＝CHCOO-CH2CH2OOPOOCH2CH2N(CH3)3。
4.根据权利要求1所述的一种改善生物医用不锈钢装置生物相容性的方法，其特征在于所说的聚氧乙烯功能双键单体单分子为甲基丙烯酸聚氧乙烯酯，分子结构式为CH2＝C(CH3)COO-[CH2CH2O]n-OH，其中n＝6-200，或丙烯酸聚氧乙烯酯，分子结构式为CH2＝CHCOO-[CH2CH2O]n-OH，其中n＝6-200。
5.根据权利要求1所述的一种改善生物医用不锈钢装置生物相容性的方法，其特征在于所述磷酸胆碱双键单体单分子溶液的溶剂为乙醇或水。
6.根据权利要求1所述的一种改善生物医用不锈钢装置生物相容性的方法，其特征在于所述聚氧乙烯功能双键单体单分子溶液有机溶剂或水。
7.根据权利要求1或6所述的一种改善生物医用不锈钢装置生物相容性的方法，其特征在于所述有机溶剂为甲苯或乙醇。
全文摘要
本发明公开了一种改善生物医用不锈钢装置生物相容性的方法。它是将清洗干净的医用316L不锈钢基材浸入10－20mM含氨基的偶联剂的有机溶剂溶液中反应，反应时间为1－4小时，反应温度为25－40℃，经有机溶剂溶液清洗，氮气吹干后于100～130℃下固化1－4小时；再浸入浓度为5－10mg/ml的磷酸胆碱双键单体单分子或聚氧乙烯功能双键单体单分子溶液中反应，反应时间为2－48小时，反应温度为20～50℃，反应完成后乙醇超声清洗3－5次，氮气吹干后40－80℃下抽真空干燥24－48h。本发明条件温和、操作简单，可工业实现，对具有复杂体型结构的生物医用装置进行修饰，改善生物医用装置的表面亲水性、润滑性、抗凝血性和生物相容性。
文档编号A61L33/00GK1718251SQ20051005067
公开日2006年1月11日 申请日期2005年7月12日 优先权日2005年7月12日
发明者计剑, 王晓丽, 徐建平, 沈家骢 申请人:浙江大学